RU2793921C1 - Способ получения лиофилизованного препарата bpa - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ получения лиофилизированного препарата 4-дигидроксиборилфенилаланин (BPA):

где B в формуле представляет собой ¹⁰B. Для осуществления способа сначала растворяют BPA и полиол в водном растворе с использованием основания для получения прозрачного раствора. Затем доведят pH прозрачного раствора до значения 7,5 < pH ≤ 8,5 с использованием кислоты для получения раствора BPA. После чего осуществляют процесс сублимационной сушки, который включает розлив раствора BPA и сублимационную сушку в условиях вакуума 10-20 Па для получения лиофилизированного препарата. Причем процесс сублимационной сушки дополнительно включает процесс предварительного замораживания при температуре от -20°C до -60°C в течение 5-15 часов и/или процесс сублимации при температуре от -15°C до -35°C в течение 30-55 часов и/или процесс десорбционной сушки при температуре от 0 C до 40°C в течение 4-10 часов. Настоящее изобретение позволяет получить лиофилизированный препарат ВРА с повышенной стабильностью и низким содержанием примесей. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к лиофилизированному препарату ВРА и способу получения. Уровень техники

Бор-нейтрон-захватная терапия (BNCT) использует бор(¹⁰В)-содержащие препараты с высокими характеристиками сечения захвата для тепловых нейтронов для образования двух тяжелых заряженных частиц, ⁴Не и ⁷Li, посредством нейтронного захвата ¹⁰B(n, α)⁷Li и ядерной реакции деления. Эти две заряженные частицы имеют среднюю энергию около 2,33 МэВ и характеризуются высокой линейной передачей энергии (LET) и малым пробегом. LET и пробег α-частиц составляют 150 кэВ/мкм и 8 мкм, соответственно, в то время как LET и пробег тяжелых заряженных частиц ⁷Li составляют 175 кэВ/мкм и 5 мкм, соответственно. Общий пробег этих двух частиц приблизительно эквивалентен размеру клетки, и поэтому радиационное повреждение организмов может быть ограничено клеточным уровнем. Когда борсодержащие лекарственные средства избирательно агрегируются в опухолевых клетках, опухолевые клетки могут быть локально уничтожены путем выбора подходящего источника нейтронов, не вызывая слишком большого повреждения нормальных тканей.

4-Борфенилаланин (ВРА) - это ¹⁰В-содержащее лекарственное средство, которое в настоящее время интенсивно изучается. Поскольку ВРА трудно растворить в воде, обычно требуется добавление солюбилизатора. Кроме того, ВРА растворяют под действием сильной кислоты или основания, а затем рН полученного раствора доводят до приблизительно физиологического значения и, после приготовления в виде стерильного препарата для инъекции путем стерилизации, его вводят пациентам или животным. Раствор необходимо приготовить перед использованием. Трудоемкий процесс приготовления обусловливает крайне неудобное клиническое применение лекарственного средства, а стерильность не может быть гарантирована, что ограничивает его применение. Патент CN 103100094 В раскрывает способ сублимационной сушки, применимый к L-BPA, при котором после смешивания L-BPA и солюбилизатора, фруктозы, L-BPA растворяют и подвергают сублимационной сушке в вакууме в течение 22-26 часов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить способ получения лиофилизированного препарата ВРА и препарат ВРА, полученный с использованием этого способа, причем препарат, полученный с использованием этого способа, имеет хорошую стабильность и низкое содержание примесей.

Согласно первому аспекту, предоставляется способ получения лиофилизированного препарата ВРА, включающий процесс приготовления раствора и процесс сублимационной сушки, причем

процесс приготовления раствора включает: (1) растворение ВРА и полиола в водном растворе с использованием основания для получения прозрачного раствора; (2) доведение рН прозрачного раствора обратно до значения 7,5<рН≤8,5 с использованием кислоты для получения раствора ВРА; и

процесс сублимационной сушки включает: (3) розлив раствора ВРА и сублимационную сушку в условиях вакуума 10-20 Па для получения лиофилизированного препарата.

В другом предпочтительном примере температура раствора в процессе приготовления раствора поддерживается на уровне 60°С или ниже, предпочтительно от 18 до 50°С и более предпочтительно от 18 до 40°С.

В другом предпочтительном примере соотношение частей по массе ВРА к полиолу составляет 1:1-1,3, предпочтительно 1:1,1-1,25.

В другом предпочтительном примере вакуум при сублимационной сушке составляет 10-20 Па, предпочтительно 10-11 Па.

В другом предпочтительном примере рН прозрачного раствора доводят обратно до значения 7,6-8,1, чтобы получить раствор ВРА.

В другом предпочтительном примере основание включает: гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид магния.

В другом предпочтительном примере в процессе приготовления раствора ВРА и полиол растворяют в водном растворе с использованием основания, чтобы получить прозрачный раствор, и значение рН прозрачного раствора составляет 8,5-9,5.

В другом предпочтительном примере полиол включает: фруктозу, лактозу, сорбит, мальтозу, маннит, ксилит, рибозу, глюкозу и сахарозу.

В другом предпочтительном примере после процесса приготовления раствора и перед процессом сублимационной сушки способ дополнительно включает стадию фильтрации.

В другом предпочтительном примере продолжительность процесса сублимационной сушки составляет 39-80 часов.

В другом предпочтительном примере вакуум в процессе сублимационной сушки составляет 10-11 Па.

В другом предпочтительном примере процесс сублимационной сушки дополнительно включает процесс предварительного замораживания. Температура процесса предварительного замораживания предпочтительно составляет от -20°С до -50°С. Продолжительность процесса предварительного замораживания предпочтительно составляет 5-15 часов.

В другом предпочтительном примере процесс сублимационной сушки дополнительно включает процесс сублимации. Температура процесса сублимации предпочтительно составляет от -20°С до -35°С. Вакуум процесса сублимации предпочтительно составляет 10-20 Па. Продолжительность процесса сублимации предпочтительно составляет 30-55 часов.

В другом предпочтительном примере процесс сублимационной сушки дополнительно включает процесс десорбционной сушки. Температура процесса десорбционной сушки предпочтительно составляет от 20°С до 40°С. Вакуум процесса десорбционной сушки предпочтительно составляет 10-20 Па. Продолжительность процесса десорбционной сушки предпочтительно составляет 4-10 часов.

Согласно второму аспекту, предоставляется лиофилизированный препарат ВРА, полученный с использованием способа согласно первому аспекту настоящего изобретения.

Согласно третьему аспекту, предоставляется композиция, включающая лиофилизированный препарат ВРА согласно второму аспекту.

Согласно четвертому аспекту, предоставляется набор, включающий лиофилизированный препарат ВРА согласно второму аспекту.

Следует понимать, что в пределах объема настоящего изобретения вышеупомянутые технические признаки настоящего изобретения и те, которые подробно описаны ниже (например, варианты осуществления), могут быть объединены друг с другом, образуя новые или предпочтительные технические решения. Для краткости подробности здесь повторно не описываются.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 демонстрирует предпочтительный способ получения лиофилизированного препарата ВРА согласно настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, все технические и научные термины в этом описании имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области, к которой принадлежит заявленное изобретение. Если не указано иное, все патенты, заявки на патенты и публикации, цитируемые в данном описании, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.

Следует понимать, что приведенное выше краткое описание и последующее подробное описание являются примерными и используются только для объяснения и не предназначены для ограничения предмета настоящего изобретения. В этой заявке использование формы единственного числа также подразумевает формы множественного числа, если не указано иное. Следует отметить, что, если иное явно не указано в данном описании, форма единственного числа, используемая в этом описании и формуле изобретения, включает множественное число. Также следует отметить, что, если не указано иное, использование «или», «альтернативно» означает «и/или». Кроме того, термины «содержать», «включать» и другие грамматические формы, такие как «содержащий» и «включающий», не являются ограничивающими. Заголовки разделов в этом описании используются только с целью упорядочивания текста и не должны рассматриваться как ограничения предмета изобретения. Все документы или части документа, цитируемые в этой заявке, включая, помимо прочего, патенты, заявки на патенты, публикации, книги, руководства по эксплуатации и статьи, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.

«Основание», описанное в настоящем изобретении, в основном представляет собой неорганическое основание, включая, не ограничиваясь указанным, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид магния. «Кислота», описанная в настоящем изобретении, включает неорганическую кислоту и органическую кислоту. Неорганическая кислота, например, включает, не ограничиваясь указанным, хлорную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту, йодную кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), сернистую кислоту, фосфорную кислоту, пировиноградную кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, фтористоводородную кислоту, яблочную кислоту, глюконовую кислоту, муравьиную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, акриловую кислоту, этиловую кислоту (уксусную кислоту), пропионовую кислоту, стеариновую кислоту, сероводородную кислоту, хлорноватистую кислоту, борную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является соляная кислота.

«ВРА», описанный в настоящем изобретении, представляет собой 4-дигидроксиборилфенилаланин, химическая формула которого имеет следующий вид:

где В включает ¹⁰В и ¹¹В. Когда В представляет собой ¹⁰В, соединение может быть использовано в качестве лекарственного средства для BNCT и включает два изомера, соответственно,

и

Обе конфигурации включены в объем защиты настоящего изобретения, и ВРА в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой L-BPA.

Способ получения лиофилизированного препарата ВРА

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения лиофилизированного препарата ВРА, включающий процесс приготовления раствора и процесс сублимационной сушки, где процесс приготовления раствора включает: (1) растворение ВРА и полиола в водном растворе с использованием основания для получения прозрачного раствора; (2) доведение рН прозрачного раствора обратно до значения 7,5<рН≤8,5 с использованием кислоты для получения раствора ВРА; и процесс сублимационной сушки включает: (3) розлив раствора ВРА и сублимационную сушку в условиях вакуума 10-20 Па для получения лиофилизированного препарата. Чтобы гарантировать, что химические свойства компонентов в растворе не изменятся, в процессе приготовления раствора температура раствора должна поддерживаться на уровне 60°С или ниже. Упомянутый здесь «раствор» относится к любому из «растворов» в процессе приготовления раствора.

Температура предпочтительно составляет от 18 до 50°С, а более предпочтительно от 18 до 40°С.

Соотношение частей по массе ВРА к полиолу влияет на растворение ВРА, но соотношение частей по массе специально не ограничивается. Соотношение частей по массе ВРА к полиолу предпочтительно составляет 1:1-1,3, предпочтительно 1:1,1-1,25. Полиол включает: фруктозу, лактозу, сорбит, мальтозу, маннит, ксилит, рибозу, глюкозу и сахарозу.

В процессе приготовления раствора ВРА и полиол растворяют в водном растворе с использованием основания, чтобы получить прозрачный раствор, и значение рН прозрачного раствора составляет 8,5-9,5. Кроме того, для получения раствора ВРА необходимо довести рН прозрачного раствора обратно до значения 7,6-8,1.

В процессе сублимационной сушки вакуум сублимационной сушки составляет 10-20 Па, предпочтительно 10-11 Па. Продолжительность процесса сублимационной сушки составляет 39-80 часов. Во время реальной эксплуатации вышеуказанное может быть определено в соответствии с фактическими параметрами в процессе приготовления раствора и специально не ограничивается. Процесс сублимационной сушки включает: процесс предварительного замораживания, процесс сублимации и процесс десорбционной сушки. Параметры, такие как температура, продолжительность и вакуум в трех процессах, могут быть независимо выбраны в соответствии с фактическими потребностями. В предпочтительном воплощении раствор ВРА подвергают сублимационной сушке в соответствии со следующими условиями для получения лиофилизированного препарата ВРА: в процессе предварительного замораживания: снижение температуры образца до значения от -20°С до -60°С и выдержка в течение 5-15 часов для полного замораживания образца; в процессе сублимации: повышение температуры до значения от -15°С до -35°С, поддержание вакуума 10-11 Па и выдержка в течение 30-55 часов; и в процессе десорбционной сушки: нагревание разделительной перегородки для повышения температуры до значения от 0°С до 40°С, выдержка в течение 4-10 часов и поддержание вакуума 10-11 Па в течение всего процесса десорбционной сушки. В предпочтительном воплощении в процессе предварительного замораживания температуру иногда можно регулировать несколько раз в соответствии с фактическими потребностями, например сначала снизить до 60°С и поддерживать в течение определенного периода времени, а затем повысить до значения от -20°С до -50°С. В предпочтительном воплощении в процессе десорбционной сушки температуру можно сначала повысить до относительно низкой температуры, а затем постепенно повысить до относительно высокой температуры, например температуру сначала повышают до 0°С и поддерживают в течение периода времени, а затем повышают до 30±10°С.

Основные преимущества настоящего изобретения включают:

1. В процессе сублимационной сушки используются оптимизированные параметры процесса, чтобы в значительной степени предотвратить неполное удаление влаги в процессе сублимационной сушки и негативное влияние плохого контроля температуры на форму продукта, а также удерживать влажность продукта на самом низком уровне. Кроме того, передача температуры равномерна, продукт вспученный и полный, имеет однородные частицы, и такие явления, как разрушение, пузыри, рыхлость и усадка, отсутствуют.

2. Продукт обладает хорошей растворимостью, быстрым растворением в воде, высокой чистотой и хорошей стабильностью.

3. Продукт не имеет видимых посторонних веществ, имеет низкое содержание сопутствующих веществ и имеет хороший эффект контроля примесей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Путем обширных и тщательных исследований авторы изобретения разработали лиофилизированный препарат ВРА и способ получения, включающий процесс приготовления раствора и процесс сублимационной сушки. В процессе сублимационной сушки используются оптимизированные параметры процесса, чтобы в значительной степени предотвратить неполное удаление влаги в процессе сублимационной сушки и негативное влияние плохого контроля температуры на форму продукта, так что препарат имеет хорошую стабильность и низкое содержание примесей. Настоящее изобретение создано на такой основе.

Нижеследующее дополнительно описывает настоящее изобретение со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Следует понимать, что следующее описание относится только к оптимальным воплощениям настоящего изобретения и не должно рассматриваться как ограничение объема защиты настоящего изобретения. На основе полного понимания настоящего изобретения экспериментальные методы без конкретных условий в следующих вариантах осуществления обычно соответствуют типичным условиям или условиям, рекомендованным производителем. Специалист в данной области техники может внести несущественные изменения в технические решения настоящего изобретения, и такие изменения должны быть включены в объем защиты настоящего изобретения. Если не указано иное, процентное содержание и части представляют собой проценты по массе и части по массе, соответственно.

Вариант осуществления 1

1. Приготовление раствора ВРА:

(1) Добавляют 1,0 кг ВРА, 1,1-1,3 кг фруктозы и соответствующее количество воды для инъекций в резервуар для приготовления раствора, промывают контейнеры, содержащие ВРА и фруктозу, водой 3 раза и переливают воду, использованную для промывки, в емкость для приготовления раствора и перемешивают в течение 10 мин.

(2) Добавляют раствор гидроксида натрия в резервуар для приготовления раствора, чтобы растворить ВРА, и перемешивают, пока раствор не станет прозрачным.

(3) Добавляют раствор соляной кислоты, чтобы довести значение рН раствора до 7,6.

После доведения рН раствора исследовали, является ли раствор стабильным, с помощью соляной кислоты. В раствор добавляют соляную кислоту, чтобы довести рН раствора до другого значения рН, близкого к физиологическому значению рН. Наблюдавшиеся результаты эксперимента, показывающие, образуется ли осадок в растворе при рН=7,3-8,5 в течение 48 часов, приведены в Таблице 1. Кроме того, значение рН растворов, имевших рН=7,6, 8,0 и 8,5, соответственно, существенно не изменялось в течение 24 часов, как показано в Таблице 2.

Вариант осуществления 2

Раствор ВРА подвергают сублимационной сушке в соответствии со следующими условиями, чтобы получить лиофилизированный препарат ВРА:

(1) В процессе предварительного замораживания: снижают температуру образца до значения от 20°С до 60°С и поддерживают в течение 5-15 часов, чтобы полностью заморозить образец.

(2) В процессе сублимации: повышают температуру до значения от -15°С до -35°С, поддерживают вакуум 10-11 Па в течение 30-55 часов.

(3) В процессе десорбционной сушки: нагревают разделительную пластину, чтобы поднять температуру до значения от 0°С до 40°С, выдерживают в течение 4-10 часов и поддерживают вакуум 10-11 Па в течение всего процесса десорбционной сушки.

Как показано в Таблице 3, лиофилизированный образец повторно растворяют в воде для приготовления раствора, раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов, при этом ни один из результатов измерения значения рН, прозрачности, коэффициента пропускания и содержания существенно не изменяется. После приготовления настоящего продукта и его выдерживания при комнатной температуре в течение 24 часов, раствор имеет хорошую стабильность.

Вариант осуществления 3

Как показано на Фиг. 1, способ получения лиофилизированного препарата ВРА включает: (1) процедуру приготовления; (2) процедуру заполнения; (3) процедуру сублимационной сушки; (4) процедуру распаковки и укупорки; и (5) процедуру упаковки. Способ подробно описывается следующим образом:

(1) Процедура приготовления:

добавляют воду для инъекций в резервуар для приготовления раствора, добавляют необходимую дозу ВРА и вспомогательного вещества, добавляют раствор гидроксида натрия, промывают контейнеры, содержащие вспомогательное вещество и раствор гидроксида натрия, соответственно, водой для инъекций и переносят воду, используемую для промывания, в резервуар для приготовления раствора; перемешивают, пока раствор не станет прозрачным; и регулируют значение рН, добавляют оставшуюся воду для инъекций, равномерно перемешивают, детектируют промежуточный продукт и фильтруют, при этом вспомогательное вещество представляет собой полиол, описанный в настоящем изобретении.

(2) Процедура заполнения:

регулируют объем заполнения в соответствии с содержанием промежуточного продукта, заполняют, частично укупоривают и помещают в камеру сублимационной сушки.

(3) Процедура сублимационной сушки:

включает: стадию предварительного замораживания, стадию сублимации и стадию десорбционной сушки.

(4) Процедура распаковки и укупорки:

распаковка: полуготовые продукты защищают в условиях ламинарного потока 100-го класса, и удаляют и утилизируют не отвечающий требованиям продукт, который, например, не имеет пробки, имеет смещенную пробку или разбитый флакон; и укупоривают: отбирают образцы до, во время и после производства для проверки внешнего вида образцов.

(5) Процедура упаковки:

маркировка, упаковывание, укладывание в ящик и хранение.

Все источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в данный документ посредством ссылки, так же, как если бы каждый из источников по отдельности был включен посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что после прочтения изложенного выше описания настоящего изобретения специалисты в данной области могут внести различные изменения или модификации в настоящее изобретение, и эти эквивалентные воплощения также попадают в объем, определенный формулой изобретения, прилагаемой к этой заявке.

Claims (17)

1. Способ получения лиофилизированного препарата BPA (4-дигидроксиборилфенилаланин):

где B в формуле представляет собой ¹⁰B,

включающий процесс приготовления раствора и процесс сублимационной сушки, причем

процесс приготовления раствора включает: (1) растворение BPA и полиола в водном растворе с использованием основания для получения прозрачного раствора; (2) доведение pH прозрачного раствора до значения 7,5 < pH ≤ 8,5 с использованием кислоты для получения раствора BPA; и

процесс сублимационной сушки включает: (3) розлив раствора BPA и сублимационную сушку в условиях вакуума 10-20 Па для получения лиофилизированного препарата;

причем процесс сублимационной сушки дополнительно включает:

процесс предварительного замораживания, причем температура процесса предварительного замораживания составляет от -20°C до -60°C, продолжительность процесса предварительного замораживания составляет 5-15 часов; и/или

процесс сублимации, причем температура процесса сублимации составляет от -15°C до -35°C, продолжительность процесса сублимации составляет 30-55 часов; и/или

процесс десорбционной сушки, причем температура процесса десорбционной сушки составляет от 0°C до 40°C, продолжительность процесса десорбционной сушки составляет 4-10 часов.

2. Способ по п. 1, в котором температуру любого из растворов в процессе приготовления раствора поддерживают на уровне 60°C или ниже.

3. Способ по п. 1, в котором соотношение частей по массе ВРА к полиолу составляет 1:1-1,3.

4. Способ по п. 1, в котором основание включает гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид магния.

5. Способ по п. 1, в котором в процессе приготовления раствора BPA и полиол растворяют в водном растворе с использованием основания для получения прозрачного раствора, и значение pH прозрачного раствора составляет 8,5-9,5.

6. Способ по любому из пп. 1, 3 и 5, в котором полиол включает фруктозу, лактозу, сорбит, мальтозу, маннит, ксилит, рибозу, глюкозу и сахарозу.

7. Способ по п. 1, в котором после процесса приготовления раствора и перед процессом сублимационной сушки способ дополнительно включает стадию фильтрации.

8. Способ по п. 1, в котором продолжительность процесса сублимационной сушки составляет 39-80 часов.

9. Способ по п. 1, в котором вакуум при сублимационной сушке составляет 10-11 Па.

Images