CN103087030A - 新颖exo-亚甲基内酯型四环二萜类化合物制备方法、生物活性及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由廉价易得的甜菊苷合成exo-亚甲基内酯型四环二萜类化合物的合成方法、生物活性和以此类化合物为活性成分的药物组合用作抗肿瘤药物。化合物用结构通式(I、II)表示，其中R1、R2的定义见说明书。本发明公开了这类化合物的制备方法、初步生物活性，以及以该类化合物作为主要成分与各种辅料或载体结合形成的制剂用作抗肿瘤药物，以及1H-NMR、MS、IR等结构鉴定的物理数据。
Description
技术领域：
本发明涉及由廉价易得、经济适用的甜菊苷合成exo-亚甲基内酯型四环二萜类化合物的合成方法和以此类化合物为活性成分的药物组合在抗肿瘤方面的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是目前危害人民生命和健康的严重疾病之一，是新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。因此，开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域的重大课题和长期任务。从天然产物出发寻找高效低毒的抗癌化合物一直抗癌药物开发的一个重要方面。其中，二萜类化合物因其独特药理作用受到了广泛的关注，有些已成为药物上市，如紫杉醇，丹参，冬凌草甲素等。甜菊苷是从甜叶菊叶片中提取出来的一种天然甜味剂，具有高甜度、低热能、易溶解、高稳定性等特点，其甜度是蔗糖的250～300倍，热值只有蔗糖的1/300。研究表明，除了作为甜味剂之外，甜菊苷和它的代谢产物甜菊醇以及异甜菊醇还具有抗高血压、抗炎、抗肿瘤等作用。甜菊苷能够抑制哺乳细胞中由12-O-十四烷佛波酯-13-醋酸酯(TPA)诱导的肿瘤的形成，异甜菊醇能够抑制DNA聚合酶以及人的DNA拓扑异构酶II(Pharmacol.Therapeut.2009，121，41)。
exo-亚甲基内酯是天然产物结构中一个很重要的部分，含有exo-亚甲基内酯结构的化合物一般具有多种生物活性，例如抗肿瘤：斑鸠菊苦素(vernolepin)，(Science，1968，161，789)、芳香椎心菊素(aromaticin)，(J.Med.Chem.1971，14，1147)、苦地胆苦素(elephantopin)，(J.Org.Chem.1969，34，3867)；抗菌：薇甘菊内酯(mikanolide)，(Rev.Latinoumer.Quim.1975，6，201)、堆心菊内酯(helenalin)，(Dissert.Pharm.1963，15，17)；抑制植物生长：向日葵精(heliangine)，(Plant Cell Physiol.1967，8，297)、斑鸠菊苦素(Phytochemistry1976，15，1573)等。研究其构效关系表明，exo-亚甲基内酯可能是作为一种生物烷化剂通过与L-半胱氨酸发生Michael加成而起作用(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1985，24，94)。因此，将exo-亚甲基内酯这一结构引入到廉价易得的甜菊醇或异甜菊醇结构中，以获得具有生物活性的exo-亚甲基内酯型四环二萜类化合物，用于治疗恶性肿瘤。
发明内容：
本发明的目的是公开系列新颖的exo-亚甲基内酯型四环二萜类化合物的合成方法。
本发明的另一目的是提供上述四环二萜类化合物的抗肿瘤的生物活性。
本发明的目的还提供上述四环二萜类化合物作为药物的主要成分与其它辅料或载体结合，制成各种剂型，用于癌症的治疗。
本发明提供的化合物结构类型通式(I、II)如下：
其中：
通式(I、II)结构中，
R1表示H、CH3、OH、OR3、NR3R4、OCOR3、NHCOR3、COOH、COOR3、CONR3R4、COOX、CH2OH、CH2OR3；R2表示OH、OR3、OCOR3、OCOR3R4、NR3R4、F、Cl、Br、I；R3、R4表示H、取代或非取代的直链或带支链的烃基、苯基、苄基、萘基，
其中m＝1～8；X表示Li、Na、K、NH4 +。
上述直链或带支链的烃基可表述为：(1)C1～C10烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等；(2)C3～C10环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；(3)C3～C10烯基：烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基等；(4)C3～C10炔基：丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基等；
其中，典型化合物(Ia，Ib，IIa)的结构式为：
典型化合物合成路线列举如下：
Ia的合成途径：
a：(1)NalO4，H2O，(2)KOH，H2O(37.6％)；b：MOMCl，DIPEA，DMF(95％)；c：SeO2，t-BuOOH，THF(80.4％)；d：PDC，DMF(75％)；e：p-thiocresol，Et3N，THF(65.6％)；f：85％mCPBA，NaHCO3，CH2Cl2(53.8％)；g：DBU，THF(69.9％)；h：10％HCl，THF，H2O(84％).
Ia的合成方法：
(i)将甜菊苷(stevioside)溶于水，再加入高碘酸钠。室温搅拌8-100h，然后加入90％的KOH或NaOH，加热回流3h后，待反应液温度降至室温。加入冰乙酸或稀盐酸调PH值至7，有白色絮状物析出。乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤两次。无水硫酸钠干燥，蒸干得甜菊醇(steviol)。
(ii)将甜菊醇溶于DMF或CH2Cl2或氯仿中，加入氯甲基甲醚(MOMCl)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)反应得甜菊醇的甲氧基甲酯(4)。
(iii)将甜菊醇的甲氧基甲酯(4)溶于丙酮或THF或DMF或醇类溶剂中，加入二氧化硒，过氧叔丁醇。0～100℃下搅拌24小时，蒸干溶剂，得到15-羟基甜菊醇的甲氧基甲酯(5)。
(iv)15-羟基甜菊醇的甲氧基甲酯(5)溶于丙酮或THF或DMF中，加入PDC，在0～100℃下搅拌5～100小时，得到15-羰基甜菊醇的甲氧基甲酯(6)。
(v)15-羰基甜菊醇的甲氧基甲酯(6)溶于CH2Cl2或THF中，加入对甲苯硫酚或苯硫酚或苯硫酚的各种取代物或苄硫醇，三乙胺或氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液，0～100℃搅拌1～50h，得15-羰基-17-(4-甲基)苯硫基甜菊醇的甲氧基甲酯(7)。
(vi)15-羰基-17-(4-甲基)苯硫基甜菊醇的甲氧基甲酯(7)溶于二氯甲烷或氯仿中，加入间氯过氧苯甲酸，碳酸氢钠，反应在0～40℃搅拌5～100h，得8，15-内酯-17-(4-甲基)苯砜基甜菊醇的甲氧基甲酯(8)。
(vii)8，15-内酯-17-(4-甲基)苯砜基甜菊醇的甲氧基甲酯(8)溶于THF中，加入DBU。0～60℃搅拌5～100h，得8，15-内酯甜菊醇的甲氧基甲酯(9)。
(viii)8，15-内酯甜菊醇的甲氧基甲酯(9)溶于THF中，加入10％HCl，0～80℃搅拌1～100h，得8，15-内酯甜菊醇(Ia)。
Ib的合成途径：
a：(1)NalO4，H2O，(2)KOH，H2O(37.6％)；b：MOMCl，DIPEA，DMF(85.3％)；c：LiAlH4，THF，reflux(86％)；d：Ac2O，Et3N，THF，DMAP(77.6％)；e：SeO2，t-BuOOH，THF(75.6％)；f：PDC，DMF(72％)；g：10％HCl，THF，H2O(82.3％)；h：p-thiocresol，Et3N，THF(87.6％)；i：85％mCPBA，NaHCO3CH2Cl2(55.2％)；j：DBU，THF(70.6％)；k：10％KHCO3，CH3OH，reflux(71％).
Ib的合成方法：
(i)以甜菊苷为原料，参照Ia合成方法中的步骤(i)、(ii)得到13-甲氧基亚甲基氧甜菊醇的甲氧基甲酯(10)。
(ii)将13-甲氧基亚甲基氧甜菊醇的甲氧基甲酯(10)溶于无水THF中，加入LiAlH4，加热回流反应1～20h，13-甲氧基亚甲基氧-19-羟甲基甜菊醇(11)。
(iii)将13-甲氧基亚甲基氧-19-羟甲基甜菊醇(11)溶于DMF或THF中，依次加入三乙胺，乙酸酐，再加入DMAP，室温下反应3～40h。蒸干溶剂得13-甲氧基亚甲基氧-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇(12)。
(iv)参照Ia合成方法中的步骤(iii)、(iv)，将13-甲氧基亚甲基氧-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇(12)转化为13-甲氧基亚甲基氧-15-羰基-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇(14)。
(v)参照Ia合成方法中的步骤(viii)将13-甲氧基亚甲基氧-15-羰基-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇(14)转化为15-羰基-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇(15)。
(vi)参照Ia合成方法中的步骤(v)、(vi)、(vii)，将15-羰基-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇(15)转化为8，15-内酯-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇(18)。
(vii)将8，15-内酯-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇(18)溶于甲醇中，加入10％碳酸氢钾溶液，加热回流1～10h，得8，15-内酯-19-羟甲基甜菊醇(Ib)。
IIa的合成途径：
a：10％H2SO4(68.9％)；b：HCHO(aq)，NaOH，C2H5OH-H2O(56.1％)；c：BnBr，K2CO3，DMF，KI(70.4％)；d：Ac2O，Et3N，DMAP，THF(85.2％)；e：PDC，DMF(83.1％)；f：10％KOH，CH3OH(89.4％)；g：85％mCPBA，NaHCO3，CH2Cl2(56.1％)；h：TsCl，pyridine，DMAP(53.7％)；i：pyridine，DMAP，reflux(66.2％).
IIa的合成方法：
(i)在三颈瓶中加入甜菊苷，10％硫酸，95℃下反应5h。反应液中产生大量沉淀，放冷后减压过滤，大量水洗涤，得粗品15.1g，乙醇重结晶，得异甜菊醇(isosteviol)。
(ii)将异甜菊醇溶于乙醇，搅拌下向其中滴加氢氧化钠水溶液，再加入甲醛水溶液，升温至75℃反应3.5h，冷却后将反应液倾入水中，稀盐酸酸化后析出大量沉淀，过滤，沉淀用大量水洗涤，干燥后15-羟甲基-16-羟基异甜菊醇(19)。
(iii)将15-羟甲基-16-羟基异甜菊醇(19)溶于DMF，加入碳酸钾，溴化苄以及少量碘化钾，室温搅拌反应6～20h，得15-羟甲基-16-羟基异甜菊醇苄酯(20)。
(iv)参照Ib合成方法中的步骤(iii)将15-羟甲基-16-羟基异甜菊醇苄酯(20)转化为15-乙酰氧基亚甲基-16-羟基异甜菊醇苄酯(21)。
(v)参照Ia合成方法中的步骤(iv)将15-乙酰氧基亚甲基-16-羟基异甜菊醇苄酯(21)转化为15-乙酰氧基亚甲基异甜菊醇苄酯(22)。
(vi)将15-乙酰氧基亚甲基异甜菊醇苄酯(22)溶于甲醇中，加入10％氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，室温反应1h，蒸干溶剂得15-羟甲基异甜菊醇苄酯(23)。
(vii)参照Ia合成方法中的步骤(vi)将15-羟甲基异甜菊醇苄酯(23)转化为13，16-内酯-15-羟甲基异甜菊醇苄酯(24)。
(viii)将13，16-内酯-15-羟甲基异甜菊醇苄酯(24)溶于无水吡啶中，加入对甲苯磺酰氯，DMAP，室温反应24h，得13，16-内酯-15-(4-甲基)苯磺亚甲基异甜菊醇苄酯(25)。
(ix)将13，16-内酯-15-(4-甲基)苯磺亚甲基异甜菊醇苄酯(25)溶于无水吡啶中，加入DMAP，加热回流反应6h，得13，16-内酯-15-亚甲基异甜菊醇苄酯(IIa)。
已合成的部分化合物列表：
| 化合物编号 | R1 | R2 |
| I1 | CH2OH | OH |
| I2 | CH2OAc | OH |
| I3 | COOH | OH |
| I4 | COOCH3 | OH |
| I5 | COOCH2Ph | OH |
| I6 | COOCH2Ph | OAc |
| I7 | COOCH2CH＝CH2 | OH |
| I8 | COOCH2OCH3 | OH |
| I9 | COOCH2CH2CH3 | OH |
| II1 | COOH | - |
| II2 | COOCH3 | - |
| II3 | COOCH2CH2CH3 | - |
| II4 | COOCH2Ph | - |
化合物的药理测试数据：
化合物I1～II4按照MTT法对PC-3，HCT-116，MDA-MB-231，K562，HepG2以及MGC803细胞系进行了细胞毒活性测试，阳性对照药为盐酸多柔比星。操作如下：
(1)取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2～4×104个/mL，制成细胞悬液；
(2)取细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时；
(3)换液，加入受试药物，20μL/孔，培养48小时；
(4)将MTT加入96孔板中，20μL/孔，培养箱中反应4小时；
(5)吸去上清液，加入DMSO，150μL/孔，平板摇床上振摇10分钟；
(6)用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算IC50。
MTT法测试结果如下：
细胞系代号表示为：PC-3表示前列腺癌细胞系，HCT-116表示结肠癌细胞系，MDA-MB-231表示乳腺癌细胞系，K562表示人红白血细胞系，HepG2表示人肝癌细胞系，MGC803表示人胃癌细胞系。实验数据表明化合物I1，I4，I8对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，化合物I1对HepG2的半数抑制浓度为0.09μM，表现出最好的活性，而且对MDA-MB-231，K562以及MGC803细胞系的抑制作用都强于阳性对照药盐酸多柔比星；化合物I4对HCT-116，MDA-MB-231，K562，HepG2以及MGC803细胞系的抑制作用都好于阳性对照药盐酸多柔比星，对PC-3的作用稍逊于多柔比星；化合物I8对PC-3，HCT-116，MDA-MB-231，HepG2以及MGC803细胞系的抑制作用都强于阳性对照药盐酸多柔比星，而对K562的抑制作用比多柔比星要差；异甜菊醇母体结构的化合物活性较差。
具体实施方式：
以下结合具体事例说明本发明的典型化合物：
实例1：Ia的合成：
(i)将108g甜菊苷原料投入到10L的三颈瓶中，加入6750ml水，再加入162g的高碘酸钠。室温搅拌48-100h，然后加入750g 90％的KOH，加热回流3h后，待反应液温度降至室温。加入冰乙酸调PH值至7，有白色絮状物析出。乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤两次。无水硫酸钠干燥，蒸干得约16g白色固体化合物甜菊醇(steviol)，收率为37.6％，m.p.：141-142℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：11.99(s，1H，-COOH)，5.82(s，1H，17-H)，5.35(s，1H，17-H)，2.32(d，14-Hα)，1.14(s，3H，18-CH 3)，0.95(s，3H，20-CH 3)；ESI-MS m/z：317[M-H]-.
(ii)将2g甜菊醇溶于20mL DMF中，加入0.5ml氯甲基甲醚(MOMCl)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，室温下反应0.5～2h。加入10％HCl调解PH至中性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1∶6)得白色泡沫状固体(4)2.2g，产率：95％。m.p.：234～236℃。
IR(KBr，cm-1)：3406，2979，2949，2837，1732，1715，1655，1461，1445，1375，1337，1251，1167，1141，1130，1102，1078，1009，938，927，906，886，771；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.22(d，J＝5.98Hz，1H，17-H)，5.14(d，J＝5.98Hz，1H，17-H)，4.93(s，1H，-OCH 2O-)，4.77(s，1H，-OCH 2O-)，3.45(s，3H，-OCH 3)，1.14(s，3H，18-CH 3)，0.95(s，3H，20-CH 3)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：176.6，155.6，102.7，90.2，79.7，57.6，56.6，53.5，47.2，46.5，43.8，41.3，41.1，40.4，39.1，39.02，37.6，28.5，21.6，20.1，18.8，15.3.ESI-MS m/z：385[M+Na]+.
(iii)将2.5g化合物4溶于丙酮或THF或DMF或醇类溶剂中，加入0.54g二氧化硒，2ml过氧叔丁醇。0～100℃下搅拌24小时，蒸干溶剂，析出白色固体，加水过滤得2.1g化合物5，粗产率为80.4％。
(iv)1.5g化合物5溶于丙酮或THF或DMF中，加入PDC 1.64g，在0～100下搅拌5～100小时。反应体系中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1∶3)得1.05g白色泡沫状固体6。产率：75％。m.p.：187～189℃。
IR(KBr，cm-1)：3451，2953，2923，2868，1733，1717，1651，1464，1378，1325，1283，1172，1133，1072，1043，961，946，935，765；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.02(s，1H，17-H)，5.44(s，1H，17-H)，5.27(d，J＝5.98Hz，1H，-OCH 2O-)，5.18(d，J＝5.98Hz，1H，-OCH 2O-)，3.49(s，3H，-OCH 3)，1.24(s，3H，18-CH 3)，0.96(s，3H，20-CH 3)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：208.5，176.7，151.4，114.9，90.4，76.7，57.8，55.9，55.0，50.1，44.5，44.0，40.0，39.7，39.0，37.6，32.8，28.7，20.6，20.0，18.7，15.5；ESI-MS m/z：399[M+Na]+.
(v)0.7g化合物6溶于CH2Cl2或THF中，加入0.26g对甲苯硫酚或苯硫酚或苯硫酚的各种取代物或苄硫醇，0.13ml三乙胺或氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液，0～100℃搅拌1～50h。反应体系中加入水，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1∶2)，得0.61g油状物7。产率：65.6％。
IR(KBr，cm-1)3500，2991，2936，2870，1733，1493，1462，1447，1369，1275，1259，1213，1172，1132，1078，1050，1020，984，932，907，805，764，749；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.31(d，J＝8.16Hz，2H，-PhCH3)，7.12(d，J＝7.98Hz，2H，-PhCH3)，5.26(d，J＝6Hz，1H，-OCH 2O-)，5.18(d，J＝5.97Hz，1H，-OCH 2O-)，3.48(s，3H，-OCH 3)，2.32(s，3H，-PhCH 3)，1.22(s，3H，18-CH 3)，0.93(s，3H，20-CH 3)；ESI-MS m/z：501[M+H]+.
(vi)0.61g化合物7溶于50ml二氯甲烷中，加入85％间氯过氧苯甲酸1.4g，碳酸氢钠0.62g，反应在0～40℃搅拌5～100h。反应体系中加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1∶1)，得0.36g化合物8。产率：53.8％。
IR(KBr，cm-1)3459，2961，2935，2874，1722，1597，1463，1384，1314，1301，1275，1266，1141，1084，1041，1019，924，803，764，749，666；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.85(d，J＝8.25Hz，2H，-PhCH3)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H，-PhCH3)，5.29(d，J＝5.19Hz，1H，-OCH 2O-)，5.15(d，J＝5.97Hz，1H，-OCH 2O-)，4.13(dd，1H，17-H)，3.48(s，3H，-OCH 3)，3.31(m，1H，17-H)，3.08(dd，1H，16-H)，2.45(s，3H，-PhCH 3)，1.23(s，3H，18-CH 3)，0.91(s，3H，20-CH 3)；ESI-MS m/z：571[M+Na]+.
(vii)0.3g化合物8溶于5ml THF中，加入0.16ml DBU。0～60℃搅拌5～100h，反应体系中加入水，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1∶1)，得0.15g白色固体8。产率：69.9％。m.p.：172～174℃。
IR(KBr，cm-1)3415，2952，2928，2879，1731，1717，1696，1629，1466，1384，1370，1311，1170，1136，1073，1035，999，942；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.56(s，1H，17-H)，6.07(s，1H，17-H)，5.29(d，J＝6Hz，1H，-OCH 2O-)，5.16(d，J＝6Hz，1H，-OCH 2O-)，3.49(s，3H，-OCH 3)，1.26(s，3H，18-CH 3)，0.88(s，3H，20-CH 3)；ESI-MS m/z：393[M+H]+.
(viii)0.13g化合物9溶于5ml THF中，加入10％HCl 2ml，0～80℃搅拌1～100h。反应体系中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝2∶1)，得97mg白色固体Ia。产率：84％。m.p.：218～220℃。
IR(KBr，cm-1)3539，3423，3221，2957，2868，1704，1630，1467，1385，1370，1353，1292，1264，1234，1202，1164，1095，999，970，956，812，499；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.1(s，1H，19-COOH)，6.26(d，J＝1.77Hz，1H，17-H)，5.94(d，J＝1.1Hz，1H，17-H)，1.14(s，3H，18-CH 3)，0.88(s，3H，20-CH 3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)178.5，164.7，144.1，124.6，84.4，68.6，54.9，50.1，42.6，41.6，41.2，40.4，39.2，38.3，37.1，28.4，20.4，18.9，18.5，15.9；ESI-MS m/z：331[M+1-H2O]+.
实例2：Ib的合成：
(i)参照实例1的方法得到甜菊醇。化合物10的合成参照实例1中步骤(ii)，不同的是MOMCl和DIPEA的量增加一倍，且反应时间延长为10～15h。
(ii)将0.6g化合物10溶于15ml无水THF中，加入LiAlH4，加热回流反应1～20h。冷却到室温后，加入饱和的氯化铵溶液，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1∶1)，得0.44g白色固体11。产率：86％。m.p.：153～155℃。
IR(KBr，cm-1)3527，3439，2997，2923，2868，2842，1664，1631，1448，1384，1204，1085，1075，1019，971，880；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.89(s，1H，17-H)，4.84(s，1H，17-H)，4.80(d，J＝7.07Hz，1H，-OCH 2O-)，4.58(d，J＝7.07Hz，1H，-OCH 2O-)，3.71(d，J＝10.9Hz，1H，-CH 2OH)，3.40(d，J＝10.9Hz，1H，-CH 2OH)，3.36(s，3H，-OCH 3)，0.99(s，3H，18-CH 3)，0.94(s，3H，20-CH 3)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ：152.4，103.6，91.5，85.4，65.1，56.7，55.1，54.8，47.7，43.1，41.8，41.5，40.3，38.9，38.7，38.6，35.5，27.0，20.3，19.8，18.1，17.9；ESI-MS m/z：371[M+Na]+.
(iii)将4.6g化合物11溶于DMF或THF中，依次加入11ml三乙胺，5ml乙酸酐，再加入0.5gDMAP，室温下反应3～40h。蒸干溶剂得4g粗品12，粗产率77.6％。
(iv)参照实例1中步骤(iii)得到油状物13。产率：75.6％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.32(s，1H，17-H)，5.17(s，1H，17-H)，4.83(d，J＝7.06Hz，1H，-OCH 2O-)，4.81(d，J＝7.06Hz，1H，-OCH 2O-)，4.21(d，J＝11.04Hz，1H，-CH 2O-)，3.90(d，J＝11.04Hz，1H，-CH 2O-)，3.74(s，1H，15-H)，3.38(s，3H，-OCH 3)，2.04(s，3H，-OCOCH 3)，1.05(s，3H，18-CH 3)，0.96(s，3H，20-CH 3)；ESI-MS m/z：429[M+Na]+.
(v)参照实例1中步骤(iv)得到油状物14。产率：72％。
(vi)参照实例1中步骤(viii)得到白色固体15。产率：82.3％。m.p.：191～193℃。
IR(KBr，cm-1)3488，2947，2932，2865，1723，1643，1482，1443，1392，1372，1285，1250，1160，1109，1096，1037，980，964，951，930；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.03(s，1H，17-H)，5.43(s，1H，17-H)，4.20(d，J＝11Hz，1H，-CH 2O-)，3.88(d，J＝11Hz，1H，-CH 2O-)，2.05(s，3H，-OCOCH 3)，1.09(s，3H，18-CH 3)，0.97(s，3H，20-CH 3)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：208.5，171.4，151.3，114.9，66.8，55.6，54.9，51.2，44.4，39.6，39.3，39.1，36.8，35.9，32.9，27.3，20.8，20.4，18.5，17.7；ESI-MSm/z：383[M+Na]+.
(vii)参照实例1中步骤(v)得到化合物16。产率：87.6％。
IR(KBr，cm-1)3444，2927，2868，1737，1494，1386，1372，1275，1260，1089，1033，986，804，764，750；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.25(d，J＝8.13Hz，2H，-PhCH3)，7.06(d，J＝7.98Hz，2H，-PhCH3)，4.11(d，J＝11.04Hz，1H，-CH 2O-)，3.80(d，J＝11.04Hz，1H，-CH 2O-)，2.25(s，3H，-PhCH 3)，1.97(s，3H，-OCOCH 3)，1.00(s，3H，18-CH 3)，0.88(s，3H，20-CH 3)；ESI/MS m/z：485[M+H]+.
(viii)参照实例1中步骤(vi)得到油状物17。产率：55.2％。
IR(KBr，cm-1)3444，2929，2872，1731，1682，1663，1455，1384，1373，1283，1242，1140，1085，1033，800，735，567；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.78(d，J＝8.22Hz，2H，-PhCH3)，7.31(d，J＝8.25Hz，2H，-PhCH3)，2.39(s，3H，-PhCH 3)，1.98(s，3H，-OCOCH 3)，0.99(s，3H，18-CH 3)，0.93(s，3H，20-CH 3)；ESI/MS：m/z：555[M+Na]+.
(ix)参照实例1中步骤(vii)得到白色固体18。产率：70.6％。m.p.：152～154℃。
IR(KBr，cm-1)3433，2935，2866，1717，1654，1629，1458，1384，1374，1307，1275，1260，1241，1159，1090，1036，1000；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.48(s，1H，17-H)，6.00(s，1H，17-H)，4.11(d，J＝11.1Hz，1H，-CH 2O-)，3.83(d，J＝11Hz，1H，-CH 2O-)，1.98(s，3H，-OCOCH 3)，0.99(s，3H，18-CH 3)，0.93(s，3H，20-CH 3)；ESI/MS m/z：375[M-H]-.
(x)将80mg化合物18溶于5ml甲醇中，加入10％碳酸氢钾溶液2ml，加热回流1～10h。冷却到室温后，反应体系中加入水，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1.5∶1)，得60mg白色固体Ib。产率：71％。m.p.：92～94℃。
IR(KBr，cm-1)3424，2961，2930，2870，1701，1626，1475，1446，1384，1369，1348，1307，1267，1174，1164，1029，1000；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：6.26(s，1H，17-H)，5.94(s，1H，17-H)，3.48(d，J＝11.1Hz，1H，-CH 2OH)，3.19(d，J＝11Hz，1H，-CH 2OH)，0.99(s，3H，18-CH 3)，0.89(s，3H，20-CH 3)；ESI/MS m/z：333[M-H]-.
实例3：IIa的合成：
(i)在500ml三颈瓶中加入40g甜菊苷，300ml10％硫酸，95℃下反应5h。反应液中产生大量沉淀，放冷后减压过滤，大量水洗涤，得粗品15.1g，乙醇重结晶，得异甜菊醇(isosteviol)纯品10.9g。产率68.9％。
(ii)在100ml三颈瓶中加入7g异甜菊醇，加入15.4ml乙醇溶解。搅拌下向其中滴加含2.5g氢氧化钠的15.4ml氢氧化钠水溶液，再加入5.78ml甲醛水溶液，升温至75℃反应3.5h，冷却后将反应液倾入水中，稀盐酸酸化后析出大量沉淀，过滤，沉淀用大量水洗涤，干燥后得粗品6.3g，粗品用乙醇重结晶，得4.1g纯品19，产率56.1％。
(iii)将1.8g化合物19溶于25mlDMF，加入1.87g碳酸钾，1.03ml溴化苄以及少量碘化钾，室温搅拌反应6～20h。往溶液中加入水，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝2.5∶1)，得1.68g化合物20。产率：70.4％。
(iv)参照实例2中步骤(iii)得到化合物21。产率：85.2％。
(v)参照实例1中步骤(iv)得到化合物22。产率：83.1％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.31(m，5H，-CH2 Ph)，5.10(d，J＝12.21Hz，1H，-CH 2Ph)，5.03(d，J＝12.21Hz，1H，-CH 2Ph)，4.25-4.30(m，1H，-CH 2OCOCH3)，4.10-4.15(m，1H，-CH 2OCOCH3)，1.97(s，3H，-CH2OCOCH 3)，1.21(s，3H，18-H)，0.95(s，3H，13-H)，0.57(s，3H，20-H)；ESI/MS m/z：498[M+NH4]+.
(vi)将0.8g化合物22溶于8ml甲醇中，加入10％氢氧化钾水溶液1ml，室温反应1h。反应体系中加入10％HCl，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂得0.65g化合物23。粗产率：89.4％。
(vii)参照实例1中步骤(vi)得到化合物24。产率：56.1％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.38(m，5H，-CH2 Ph)，5.12(d，J＝11.49Hz，1H，-CH 2Ph)，5.04(d，J＝12.18Hz，1H，-CH 2Ph)，4.05(m，1H，-CH 2OH)，3.72-3.81(m，1H，-CH 2OH)，1.2(s，3H，18-H)，1.15(s，3H，13-H)，0.65(s，3H，20-H)；ESI/MS m/z：498[M+NH4]+.
(viii)将0.15g化合物24溶于5ml无水吡啶中，加入对甲苯磺酰氯0.126g，DMAP15mg，室温反应24h。反应体系中加入10％HCl，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1∶4)，得0.108g化合物25。产率：53.7％。
(ix)将0.2g化合物25溶于5ml无水吡啶中，加入20mgDMAP，加热回流反应6h。冷却到室温后，加入10％HCl，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。浓缩提取液后粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚(V/V)＝1∶5)，得95mg化合物IIa。产率：66.2％。
IR(KBr，cm-1)2930，2850，1720，1608，1455，1378，1253，1178，1147，1083，959，751，698；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.34(m，5H，-CH2 Ph)，6.28(s，1H，17-H)，5.61(s，1H，17-H)，5.13(d，J＝10.35Hz，1H，-CH 2Ph)，4.97(d，J＝12.21Hz，1H，-CH 2Ph)，1.32(s，3H，18-H)，1.22(s，3H，13-H)，0.56(s，3H，20-H)；ESI/MS：437[M+H]+.
剂型的制备实例：
a：制成胶囊剂(以化合物I1为例)。
处方列举：
| I1 | 4.7g |
| 淀粉 | 30g |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
制备方法：将化合物I1研磨成粉末状，过80目筛，与淀粉混匀，以10％淀粉浆制软材，将软材过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于80～90℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，填入空胶囊中，即得。共制成胶囊剂65粒。
b：制成冻干注射剂(以化合物I1为例)。
处方列举：
| I1 | 10g |
| 注射用水 | 200ml |
| 甘露醇 | 适量 |
| NaHCO3 | 适量 |
制备方法：取注射用水加热至50℃左右，加入甘露醇及I1，搅拌至溶解，加入活性炭，混匀后静置10min，滤过，NaHCO3调节pH至7.0～7.5，0.22μm微孔滤膜滤过，分装至小瓶内，移入冷冻干燥仪进行冻干，即得。
c：制成乳剂(以化合物I4为例)。
处方列举：
| I4 | 10g |
| 大豆油 | 50g |
| 司盘-80 | 2g |
| 单硬脂酸甘油酯 | 2.5g |
| 吐温-80 | 5g |
| 蒸馏水 | 125g |
制备方法：将大豆油50g、司盘-802g、化合物I410g搅拌均匀，加单硬脂酸甘油酯2.5g，80℃水浴加热，制成油相备用。将蒸馏水125g、吐温-805g置烧杯中，80℃水浴加热，制成水相备用。水相在高速分散匀质机的搅拌下，加入油相，搅拌冷却至室温，即得。
d：制成片剂(以化合物I4为例)。
处方列举：
| I4 | 20g |
| 淀粉 | 8g |
| 10％淀粉浆 | 4.5g |
| 干淀粉 | 1.2g |
| 硬脂酸镁 | 0.2g |
制备方法：将化合物I4磨成细粉，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置80～90℃干燥后用12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后压片，即得。制成50片。
Claims (3)
1.具有下列结构通式为(I、II)的新颖四环二萜类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
通式(I、II)结构中，
R1表示H、CH3、OH、OR3、NR3R4、OCOR3、NHCOR3、COOH、COOR3、CONR3R4、COOX、CH2OH、CH2OR3；R2表示H、OH、OR3、OCOR3、OCOR3R4、NR3R4、F、Cl、Br、I；
R3、R4表示H、取代或非取代的直链或带支链的烃基、苯基、苄基、萘基，
其中m＝1～8；X表示Li、Na、K、NH4 +；
上述直链或带支链的烃基可表述为：(1)C1～C10烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等；(2)C3～C10环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；(3)C3～C10烯基：烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基等；(4)C3～C10炔基：丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基等；
2.具有通式(I、II)结构的化合物的制备方法：
A、通式(I)中，当R1为COOH，R2为OH时，其制备方法如下：
(i)将甜菊苷溶于水，再加入高碘酸钠。室温搅拌8-100h，然后加入KOH或NaOH，加热回流1-12h后，待反应液温度降至室温。加入冰乙酸、或稀盐酸调PH值至6-7，有白色絮状物析出。乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤两次。无水硫酸钠干燥，蒸干得甜菊醇(Steviol)。
(ii)甜菊醇与氯甲基甲醚(MOMCl)反应，使用N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三乙烯二胺碱性物质，得甜菊醇的甲氧基甲酯。
(iii)将甜菊醇的甲氧基甲酯溶于丙酮或THF或DMF或醇类溶剂中，加入二氧化硒，过氧叔丁醇。0～100℃下搅拌24小时，蒸干溶剂，得到15-羟基甜菊醇的甲氧基甲酯。
(iv)15-羟基甜菊醇的甲氧基甲酯溶于丙酮或THF或DMF中，加入PDC或PCC，在0～100℃下搅拌5～100小时，得到15-羰基甜菊醇的甲氧基甲酯。
(v)15-羰基甜菊醇的甲氧基甲酯溶于CH2Cl2或THF中，加入对甲苯硫酚或苯硫酚或苯硫酚的各种取代物或苄硫醇，三乙胺或氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液，0～100℃搅拌1～50h，得15-羰基-17-(4-甲基)苯硫基甜菊醇的甲氧基甲酯。
(vi)15-羰基-17-(4-甲基)苯硫基甜菊醇的甲氧基甲酯溶于二氯甲烷或氯仿中，加入间氯过氧苯甲酸，碳酸氢钠，反应在0～40℃搅拌5～100h，得8，15-内酯-17-(4-甲基)苯砜基甜菊醇的甲氧基甲酯。
(vii)8，15-内酯-17-(4-甲基)苯砜基甜菊醇的甲氧基甲酯溶于THF中，加入DBU，0～60℃搅拌5～100h，得8，15-内酯甜菊醇的甲氧基甲酯。
(viii)8，15-内酯甜菊醇的甲氧基甲酯溶于THF中，加入10％HCl，0～80℃搅拌1～100h，得8，15-内酯甜菊醇。
B、通式(I)中，当R1为CH2OH，R2为OH时，其制备方法如下：
(i)以甜菊苷为原料，参照A中的条件(i)、(ii)得到13-甲氧基亚甲基氧甜菊醇的甲氧基甲酯。
(ii)将13-甲氧基亚甲基氧甜菊醇的甲氧基甲酯溶于无水THF中，加入LiAlH4，加热回流反应1～20h，13-甲氧基亚甲基氧-19-羟甲基甜菊醇。
(iii)将13-甲氧基亚甲基氧-19-羟甲基甜菊醇溶于DMF或THF中，依次加入三乙胺，乙酸酐，再加入DMAP，室温下反应3～40h。蒸干溶剂得13-甲氧基亚甲基氧-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇。
(iv)参照A中的条件(iii)、(iv)，将13-甲氧基亚甲基氧-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇转化为13-甲氧基亚甲基氧-15-羰基-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇。
(v)参照A中的条件(viii)将13-甲氧基亚甲基氧-15-羰基-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇转化为15-羰基-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇。
(vi)参照A中的条件(v)、(vi)、(vii)，将15-羰基-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇转化为8，15-内酯-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇。
(vii)将8，15-内酯-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇溶于甲醇中，加入10％碳酸氢钾溶液，加热回流1～10h，得8，15-内酯-19-羟甲基甜菊醇。
C、通式(II)中，当R1为COOCH2Ph时，其制备方法如下：
(i)在三颈瓶中加入甜菊苷，10％硫酸，95℃下反应5h。反应液中产生大量沉淀，放冷后减压过滤，大量水洗涤，得粗品15.1g，乙醇重结晶，得异甜菊醇(isosteviol)。
(ii)将异甜菊醇溶于乙醇，搅拌下向其中滴加氢氧化钠水溶液，再加入甲醛水溶液，升温至75℃反应3.5h，冷却后将反应液倾入水中，稀盐酸酸化后析出大量沉淀，过滤，沉淀用大量水洗涤，干燥后15-羟甲基-16-羟基异甜菊醇。
(iii)将15-羟甲基-16-羟基异甜菊醇溶于DMF，加入碳酸钾，溴化苄以及少量碘化钾，室温搅拌反应6～20h，得15-羟甲基-16-羟基异甜菊醇苄酯。
(iv)参照B中条件(iii)将15-羟甲基-16-羟基异甜菊醇苄酯转化为15-乙酰氧基亚甲基-16-羟基异甜菊醇苄酯。
(v)参照A中条件(iv)将15-乙酰氧基亚甲基-16-羟基异甜菊醇苄酯转化为15-乙酰氧基亚甲基异甜菊醇苄酯。
(vi)将15-乙酰氧基亚甲基异甜菊醇苄酯溶于甲醇中，加入10％氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，室温反应1h，蒸干溶剂得15-羟甲基异甜菊醇苄酯。
(vii)参照A中条件(vi)将15-羟甲基异甜菊醇苄酯转化为13，16-内酯-15-羟甲基异甜菊醇苄酯。
(viii)将13，16-内酯-15-羟甲基异甜菊醇苄酯溶于无水吡啶中，加入对甲苯磺酰氯，DMAP，室温反应24h，得13，16-内酯-15-(4-甲基)苯磺亚甲基异甜菊醇苄酯。
(ix)将13，16-内酯-15-(4-甲基)苯磺亚甲基异甜菊醇苄酯溶于无水吡啶中，加入DMAP，加热回流反应6h，得13，16-内酯-15-亚甲基异甜菊醇苄酯。
3.具有通式(I、II)结构的化合物作为药物的主要成分与其他辅料或载体结合，制备成各种剂型，用于癌症的治疗。
A、制成胶囊剂。通式(I)中，当R1＝CH2OH，R2＝OH时，命名为8，15-内酯-19-羟甲基甜菊醇。
处方列举：
制备列举：将8，15-内酯-19-羟甲基甜菊醇研磨成粉末状，过80目筛，与淀粉混匀，以10％淀粉浆制软材，将软材过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于80～90℃烘干，干颗粒用20目筛整粒，填入空胶囊中，即得。共制成胶囊剂65粒。
B、制成冻干注射剂。通式(I)中，当R1＝CH2OH，R2＝OH时，命名为8，15-内酯-19-羟甲基甜菊醇。
处方列举：
制备列举：取注射用水加热至50℃左右，加入甘露醇及8，15-内酯-19-羟甲基甜菊醇，搅拌至溶解，加入活性炭，混匀后静置10min，滤过，NaHCO3调节pH至7.0～7.5，0.22μm微孔滤膜滤过，分装至小瓶内，移入冷冻干燥仪进行冻干，即得。
C、制成乳剂。通式(I)中，当R1＝COOCH3，R2＝OH时，命名为8，15-内酯甜菊醇甲酯。
处方列举：
制备方法：将大豆油50g、司盘-802g、8，15-内酯甜菊醇甲酯10g搅拌均匀，加单硬脂酸甘油酯2.5g，80℃水浴加热，制成油相备用。将蒸馏水125g、吐温-805g置烧杯中，80℃水浴加热，制成水相备用。水相在高速分散匀质机的搅拌下，加入油相，搅拌冷却至室温，即得。
D、制成片剂。通式(I)中，当R1＝COOCH3，R2＝OH时，命名为8，15-内酯甜菊醇甲酯。
处方列举：
制备列举：将8，15-内酯甜菊醇甲酯磨成细粉，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置80～90℃干燥后用12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后压片，即得。制成50片。
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