CN103087001A - 香草酸的1，3，4-噁二唑衍生物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类香草酸1，3，4-噁二唑类衍生物，具有如下通式：：式中R1为：
式中R1为：
Description
技术领域
本发明涉及一类新型香草酸1，3，4-噁二唑衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的用途。
背景技术。
香草酸(4-羟基-3-甲氧基苯甲酸)，广泛存在于胡黄连、高丽参、蜂胶、白蒿等众多中药材中。香草酸具有抗氧化、抗菌、调节神经等多种生物活性和药理活性，是胡黄连、白蒿的主要抗菌成分。
1，3，4-噁二唑杂环化合物具有抗炎、抗菌、抗惊厥、抗肿瘤等生物活性。据文献报道，在具有杂环化合物的分子中引入硫原子供电子可以显著增加受体和配体形成复合物的亲和力，有利于提高生物活性，噁二唑硫醇环外有-SH，它可以作为活泼的亲核试剂和各种亲电试剂发生反应生成硫醚，硫醚还可进一步转化为非常有用的另一种噁二唑硫酮衍生物。因此对香草酸的结构进行修饰，合成1，3，4-噁二唑类衍生物，增强其抗菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的香草酸1，3，4-噁二唑类衍生物及其制备方法和用途。本发明的技术方案如下：
一类新型的香草酸1，3，4-噁二唑类衍生物，它具有如下通式：
式中R1为：
式中R2为：
一种制备上述的香草酸1，3，4-噁二唑衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1：于50ml乙醇中加入20g香草酸溶解，缓慢滴入3ml浓硫酸，80℃回流，反应10小时。反应结束后，蒸干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析，得无色透明油状液体香草酸乙酯。
步骤2：用20ml乙醇溶解香草酸乙酯，然后加入水合肼(85％)30ml，80℃回流，反应24小时。反应结束后，冷却至室温后大量白色固体析出，饱和氯化钠溶液洗涤3次，乙醇洗涤3次除去水合肼，在乙醇中重结晶得白色针状固体，过滤，干燥，得香草酸酰肼16g。
步骤3：用100ml乙醇溶解步骤2中得到的香草酸酰肼，然后加入29ml水和11.9gKOH，再缓慢滴加45mlCS2。80℃回流，反应24小时。反应结束后，将反应液旋干，加水析出固体，过滤的滤液，用稀盐酸将PH调至6，析出白色固体，过滤得固体，干燥得香草酸噁二唑12g。
步骤4：将步骤3中得到的香草酸噁二唑0.7mmol溶于10ml乙腈中，然后加入40mgNaOH固体，常温搅拌10min，再加入等物质的量的一种取代苄基溴，80℃回流反应7-8小时。反应结束后，旋干反应液内溶剂，用水洗掉NaOH，再用乙酸乙酯萃取，旋干，用丙酮重结晶，得到白色或浅黄色固体，即香草酸1，3，4-噁二唑衍生物A。若加入2倍物质的量的一种取代苄基溴，同样的反应条件则得到香草酸1，3，4-噁二唑衍生物B。
实验结果表明，实验结果表明，本发明的新型香草酸1，3，4-噁二唑衍生物对细菌具有明显的抑制作用。因此本发明的香草酸1，3，4-噁二唑类衍生物可以应用于制备抗菌药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
将香草酸1，3，4-噁二唑0.7mmol溶于10ml乙腈中，然后加入40mgNaOH固体，常温搅拌l0min，再加入等物质的量的一种取代苄基溴，80℃回流反应7-8小时。反应结束后，旋干反应液内溶剂，用水洗掉NaOH，再用乙酸乙酯萃取，旋干，用丙酮重结晶，得到目标化合物。得到白色或浅黄色粉末，产率75％，Mp：114-116℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：3.97(s，3H)；4.47(s，2H)；6.05(s，1H)；7.02(d，J＝4.14Hz，1H)；7.47(d，J＝5.4Hz，2H)；7.55-7.6l(m，3H)；8.02(d，J＝4.22Hz，2H).MS(ESI)：314.30(C16H14N2O35，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H14N2O3S：C，61.13；H，4.49；N，8.91；O，15.27；S，10.20％.Found：C，59.07；H，4.50；N，8.89％.
实施例2：4-氯-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例1。以4-氯苄基溴代替苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率83％，Mp：164-166℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.97(s，3H)，4.49(s，2H)，6.12(s，1H)，7.05(d，J＝4.21Hz，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.55(d，J＝5.03Hz，2H)，7.66(s，1H).MS(ESI)：347.75(C16H13ClN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcdfor C16H13ClN2O3S：C，55.09；H，3.76；Cl，10.16；N，8.03；O，13.76；S，9.19％.Found：C，57.02；H，3.78；Cl，9.08；N，8.07；O，12.97；S，8.96％.
实施例3：4-氟-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例1。以4-氟苄基溴代替苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率79％，，Mp169-171℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.95(s，3H)，4.46(s，2H)，7.05(d，J＝4.51Hz，1H)，7.12-7.24(m，1H)，7.46(d，J＝4.68Hz，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.66(s，1H).MS(ESI)：331.75(C16H13FN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC16H13FN2O3S：C，57.82；H，3.94；F，5.72；N，8.43；O，14.44；S，9.65％.Found：C，58.31；H，3.95；F，5.79；N，8.38；O，13.88；S，9.57％.
实施例4：2-氟-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例1。以4-氟苄基溴代替苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率79％，Mp143-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.83(s，3H)，4.58(s，2H)，7.07(d，J＝4.21Hz，1H)，7.14-7.26(m，1H)，7.48(d，J＝4.89Hz，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.47(s，1H).MS(ESI)：332.13(C16H13FN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC16H13FN2O3S：C，57.82；H，3.94；F，5.72；N，8.43；O，14.44；S，9.65％.Found：C，56.88；H，3.92；F，5.75；N，8.39；O，15.68；S，9.49％.
实施例5：4-硝基-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]苯基的制备
制备方法同实施例1。以4-硝基苄基溴代替苄基溴，得到目标化合物。淡黄色粉末，产率68％，Mp：162-164℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.98(s，3H)，4.57(s，2H)，5.99(s，1H)，7.01(d，J＝4.13Hz，1H)，7.49(d，J＝5.4Hz，2H)，7.68(d，J＝4.3Hz，2H)，8.21(d，J＝4.22Hz，2H).MS(ESI)：358.26(C16H13N3O5S，[M+H]+).Anal.Calcd forC16H13N3O5S：C，53.48；H，3.65；N，11.69；O，22.26；S，8.92％.Found：C，53.34；H，3.54；F，5.75；N，11.74；O，23.06；S，8.89％.
实施例6：3-溴-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例1。以4-硝基苄基溴代替苄基溴，得到目标化合物。淡黄色粉末，产率89％，Mp：129-131℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.99(s，3H)，4.47(s，2H)，7.01(d，J＝4.11Hz，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.51(d，J＝5.03Hz，2H)，7.63(s，1H).MS(ESI)：392.93(C16H13BrN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC16H13BrN2O3S：C，48.87；H，3.33；Br，20.32；N，7.12；O，12.21；S，8.15％.Found：C，49.12；H，3.34；Br，20.17；N，7.31；O，11.67；S，8.64％.
实施例7：4-甲基-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例1。以4-甲基苄基溴代替苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率71％，Mp：164-166℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.35(s，3H)，3.99(s，3H)，4.49(s，2H)，7.01(d，J＝4.11Hz，1H)，7.16(d，J＝3.93Hz，2H)，7.35(d，J＝4.02Hz，2H)，7.51(dd，J＝4.11Hz，J＝1.01Hz，1H)，7.54(d，J＝0.92Hz，1H).MS(ESI)：329.13(C17H16N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H16N2O3S：C，48.87；H，3.33；Br，20.32；N，7.12；O，12.21；S，8.15％.Found：C，49.12；H，3.34；Br，20.17；N，7.31；O，11.67；S，8.64％.
实施例8：2-硝基-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例1。以2-硝基苄基溴代替苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率84％，Mp：144-146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.96(s，3H)，4.84(s，2H)，5.99(s，1H)，6.99(d，J＝4.38Hz，1H)，7.46-7.50(m，3H)，7.57-7.62(m，1H)，7.86(d，J＝3.39Hz，1H)，8.14(d，J＝4.02Hz，1H).MS(ESI)：358.64(C16H13N3O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H13N3O5S：C，53.48；H，3.65；N，11.69；O，22.26；S，8.92％.Found：C，53.82；H，3.67；N，10.94；O，23.02；S，8.98％.
实施例9：3-硝基-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例1。以2-硝基苄基溴代替苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率90％，3.97(s，3H)，4.57(s，2H)，6.99(d，J＝4.02Hz，1H)，7.47-7.61(m，3H)，7.85(d，J＝3.84Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，8.35(s，1H).MS(ESI)：358.93(C16H13N3O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H13N3O5S：C，53.48；H，3.65；N，11.69；O，22.26；S，8.92％.Found：C，54.13；H，3.64；N，11.95；O，22.02；S，8.91％.
实施例10：3，5-二氟-[2-(4-(3，5-二氟苯基-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
将香草酸1，3，4-噁二唑0.7mmol溶于10ml乙腈中，然后加入40mgNaOH固体，常温搅拌10min，再加入2倍物质的量的-种取代苄基溴，80℃回流反应7-8小时。反应结束后，旋干反应液内溶剂，用水洗掉NaOH，再用乙酸乙酯萃取，旋干，用丙酮重结晶，得到目标化合物。得到白色或浅黄色粉末，产率79％，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，5.20(s，2H)，6.81-6.93(m，4H)，6.99(d，J＝4.11Hz，1H)，7.46-7.60(m，4H).MS(ESI)：476.52(C23H16F4N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H16F4N2O3S：C，57.98；H，3.38；F，15.95；N，5.88；O，10.07；S，6.73％.Found：C，56.45；H，3.36；F，14.33；N，5.84；O，10.36；S，6.79％.
实施例11：2-甲基-[2-(4-(2-甲基-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以2-甲基苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率75％，3.94(s，3H)，4.55(s，2H)，5.17(s，2H)，6.98(d，J＝4.11Hz，1H)，7.17-7.26(m，6H)，7.32(s，1H)，7.41(d，J＝3.48Hz，2H)，7.49-7.61(m，2H).MS(ESI)：431.92(C25H24N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H24N2O3S：C，69.42；H，5.59；N，6.48；O，11.10；S，7.41％.Found：C，68.89；H，5.61；N，6.65；O，12.16；S，7.38％.
实施例12：4-溴-[2-(4-(4-溴-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以4-溴苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率83％，3.97(s，3H)，4.46(s，2H)，5.17(s，2H)，6.93(d，J＝2.84Hz，1H)，7.32-7.37(m，4H)，7.46-7.54(m，6H).MS(ESI)：563.12(C23H18Br2N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H18Br2N2O3S：C，49.13；H，3.23；Br，28.42；N，4.98；O，8.54；S，5.70％.Found：C，49.94；H，3.25；Br，27.82；N，4.73；O，8.84；S，5.91％.
实施例13：2-氯-[2(4-(2-氯-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以2-氯苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率79％，3.97(s，3H)，4.61(s，2H)，5.31(s，2H)，6.93(d，J＝4.22Hz，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.27-7.28(m，2H)，7.40(d，J＝4.67Hz，2H)，7.48(dd，J＝4.2Hz，J＝1.00Hz，1H)，7.54-7.55(m，2H)，7.62(dd，J＝3.29Hz，J＝1.28Hz，1H).MS(ESI)：472.74(C23H18C12N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H18C12N2O3S：C，58.36；H，3.83；Cl，14.98；N，5.92；O，10.14；S，6.77％.Found：C，58.67；H，3.85；Cl，13.69；N，5.99；O，10.44；S，6.64％.
实施例14：4氯-[2-(4-(4-氯-甲氧基)3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以4-氯苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率65％，3.95(s，3H)，4.46(s，2H)，5.16(s，2H)，6.92(d，J＝4.2Hz，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.36-7.41(m，6H)，7.47(dd，J＝4.13Hz，J＝4.13Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.51(d，J＝1.02Hz，1H).MS(ESI)：474.12(C23H18C12N2O35，[M+H]+).Anal.Calcd forC23H18C12N2O35：C，58.36；H，3.83；Cl，14.98；N，5.92；O，10.14；S，6.77％.Found：C，59.03；H，3.81；Cl，14.99；N，5.89；O，10.25；S，6.79％.
实施例15：2-氟-[2-(4-(2-氟-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以2-氟苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率81％，3.95(s，3H)，4.53(s，2H)，5.27(s，2H)，6.98-7.18(m，5H)，7.26-7.32(m，2H)，7.49-7.54(m，4H).MS(ESI)：441.12(C23H18F2N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H18F2N2O3S：C，62.72；H，4.12；F，8.63；N，6.36；O，10.90；S，7.28％.Found：C，62.54；H，4.17；F，8.93；N，6.19；O，10.98；S，7.51％.
实施例16：2，6-二氟-[2-(4-(2，6-二氟-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以2，6-二氟苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率73％.3.91(s，3H)，4.54(s，2H)，5.24(s，2H)，6.89-6.96(m，4H)，7.11(d，J＝4.22Hz，1H)，7.26-7.38(m，2H)，7.54-7.57(m，2H).MS(ESI)：475.82(C23H16F4N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H16F4N2O3S：C，57.98；H，3.38；F，15.95；N，5.88；O，10.07；S，6.73％.Found：C，56.71；H，3.38；F，14.29；N，5.83；O，10.29；S，6.69％.
实施例17：4-氟-[2-(4-(4-氟-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以4-氟苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率85％，3.95(s，3H)，4.47(s，2H)，5.16(s，2H)，6.93-7.10(m，5H)，7.39-7.52(m，6H).MS(ESI)：442.07(C23H18F2N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC23H18F2N2O3S：C，62.72；H，4.12；F，8.63；N，6.36；O，10.90；S，7.28％.Found：C，63.11；H，4.15；F，8.89；N，6.29；O，10.88；S，7.34％.
实施例18：2-溴-[2-(4-(2-溴-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以2-溴苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率83％，3.96(s，3H)，4.45(s，2H)，5.17(s，2H)，6.93(d，J＝4.29Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.36-7.53(m，6H)，7.61(s，2H).MS(ESI)：565.03(C23H18Br2N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H18Br2N2O3S：C，49.13；H，3.23；Br，28.42；N，4.98；O，8.54；S，5.70％.Found：C，49.94；H，3.25；Br，27.82；N，4.73；O，8.84；S，5.91％.
实施例19：3-甲氧基-[2-(4-(3-甲氧基-甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-硫代甲基]-苯基的制备
制备方法同实施例10。以3-甲氧基苄基溴代替3，5-二氟苄基溴，得到目标化合物。白色粉末，产率79％，3.81(s，6H)，3.96(s，3H)，4.48(s，2H)，5.20(s，2H)，6.83-6.87(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，6.99-7.04(m，4H)，7.22-7.32(m，2H)，7.45-7.52(m，2H).MS(ESI)：433.04(C25H24N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC25H24N2O3S：C，69.42；H，5.59；N，6.48；O，11.10；S，7.41；O，8.54；S，5.70％.Found：C，68.94；H，5.63；N，6.50；O，11.21；S，7.52％.
Claims (3)
1.一类香草酸1，3，4-噁二唑类衍生物，其特征在于具有下列通式的结构：
式中R1为：
式中R2为：
2.一类制备权利要求1所述香草酸1，3，4-噁二唑衍生物的方法，其特征在于它包括以下步骤：
步骤1：于50ml乙醇中加入20g香草酸溶解，缓慢滴入3ml浓硫酸，80℃回流，反应10小时。反应结束后，蒸干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥，快速柱层析，得无色透明油状液体香草酸乙酯。
步骤2：用20ml乙醇溶解香草酸乙酯，然后加入水合肼(85％)30ml，80℃回流，反应24小时。反应结束后，冷却至室温后大量白色固体析出，饱和氯化钠溶液洗涤3次，乙醇洗涤3次除去水合肼，在乙醇中重结晶得白色针状固体，过滤，干燥，得香草酸酰肼16g。
步骤3：用100ml乙醇溶解步骤2中得到的香草酸酰肼，然后加入29ml水和11.9gKOH，再缓慢滴加45mlCS2。80℃回流，反应24小时。反应结束后，将反应液旋干，加水析出固体，过滤的滤液，用稀盐酸将PH调至6，析出白色固体，过滤得固体，干燥得1，3，4-噁二唑类12g。
步骤4：将步骤3中得到的香草酸噁二唑0.7mmol溶于10ml乙腈中，然后加入40mgNaOH固体，常温搅拌10min，再加入等物质的量的一种取代苄基溴，80℃回流反应7-8小时。反应结束后，旋干反应液内溶剂，用水洗掉NaOH，再用乙酸乙酯萃取，旋干，用丙酮重结晶，得到白色或浅黄色固体，即香草酸1，3，4-噁二唑衍生物A。若加入2倍物质的量的一种取代苄基溴，同样的反应条件则得到香草酸1，3，4-噁二唑衍生物B。
3.根据权利要求1所述的一类制备香草酸1，3，4-噁二唑类衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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