CN103070897A - 一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法,所述中药组合物的活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3-9份,三七3-9份,毛冬青10-30份。制备所述中药组合物包括以下步骤:提取;浓缩;干燥。本发明以药理活性明显的人参、三七与岭南特色药材毛冬青的中药组合物,可用于治疗气虚血瘀型的冠心病心绞痛、心脑血管疾病和血栓疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法。
背景技术
冠心病心绞痛、心脑血管疾病和血栓疾病严重威胁着人类的生命和健康。我国人口心脑血管疾病患者已超过4000万。而冠心病已成为我国三大病死原因之一。所以进行防治这类疾病的研究非常必要,也是国内外研究的重点。祖国医学认为气虚血瘀是心脑血管疾病发生的一个主要原因,本发明中人参、三七和毛冬青三味药材均为常用的治疗心脑血管疾病的中药材,且药理活性较强,经适宜比例组方后具有补气活血,行气化瘀的功效。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种治疗冠心病的中药组合物。
实现该目的的技术方案如下:
一种治疗冠心病的中药组合物,所述中药组合物的活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3-9份,三七3-9份,毛冬青10-30份。
上述组合物的原料人参为从五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.得到的干燥根和根茎,三七为从五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen得到的干燥根和根茎,毛冬青为从冬青科植物毛冬青Ilexpubescens Hook.et Arn.得到的干燥根。
优选地,所述中药组合物的活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3份,三七3份,毛冬青15份。
优选地,所述的中药组合物通过加入药用辅料可以制备成合剂、滴丸、颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂或注射剂。
本发明的另一目的是提供一种上述治疗冠心病的中药组合物的制备方法。
实现该目的的技术方案如下:
一种治疗冠心病的中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)提取:按比例称取人参、三七、毛冬青三味药材,分别加入4-12倍的溶剂,提取2-3次,每次0.5-2小时,滤过,合并滤液;
(2)浓缩:将步骤(1)所得滤液通过80℃以下(优选为60-80℃)减压浓缩至相对密度为1.05-1.15;
(3)干燥:将步骤(2)所得浓缩药液干燥得到干燥粉,即得到所述的中药组合物。
优选地,还包括步骤(4)添加药用辅料:在中药组合物中加入药用辅料制备成合剂、滴丸、颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂或注射剂,其中的药用辅料是β-CD、淀粉、糊精、糖粉、MCC的一种或一种以上的混合物,药用辅料的重量份为0.15-1.5份(相对于中药组合物的份数)。
优选地,所述步骤(1)中的溶剂为50%-70%的乙醇。
其中人参、三七分别按《中国药典》2010版第一部第8页、11页项下进行质量控制,自行建立毛冬青的质量标准进行监控。
本发明的优点与积极效果
1、本发明以药理活性明显的人参、三七与岭南特色药材毛冬青组方,用于治疗气虚血瘀型的冠心病心绞痛、心脑血管疾病和血栓疾病,效果非常好。
2、本发明所述中药复方可制成口服中成药,便于携带、起效快、安全有效。
3、生产投资少,可操作性强,制备工艺简单、成熟、设备投资少,易操作。
具体实施方式
以下结合实施例,对本发明做进一步的阐述。
实施例1
本实施例所述的治疗冠心病的中药组合物,其活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3份,三七3份,毛冬青30份。
实施例2
本实施例所述的治疗冠心病的中药组合物,其活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参9份,三七9份,毛冬青10份。
实施例3
本实施例所述的治疗冠心病的中药组合物,其活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3份,三七3份,毛冬青15份。
实施例4
本实施例所述的治疗冠心病的中药组合物,其活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3份,三七9份,毛冬青15份。
实施例5
本实施例所述的治疗冠心病的中药组合物,其活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参9份,三七3份,毛冬青15份。
实施例6
本实施例所述的治疗冠心病的中药组合物,其活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参6份,三七3份,毛冬青15份。
实施例7
本实施例所述的治疗冠心病的中药组合物,其活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3份,三七6份,毛冬青15份。
上述实施例1-7中人参、三七、毛冬青的比例根据中医临床传统经验用药份量范围设计并使用,均为有效。三药的临床传统用药份量分别为:人参3-9份,三七3-9份,毛冬青10-30份。处于此传统用量范围的其它比例亦也产生类似的功效。
实施例8
不同溶媒对治疗冠心病的中药组合物指标性化学成分保留率的影响
不同溶媒条件下治疗冠心病的中药组合物的处方和制法为:处方为人参∶三七∶毛冬青=3∶3∶15(实施例3所示);制法为:处方药材分别以水、50%乙醇、70%乙醇回流提取三次,第一次用10倍量提取1.5h,第二次用8倍量提取1.5h,第三次用8倍量提取1.5h,滤过,合并滤液,即得。
以三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、毛冬青皂苷B3、毛冬青皂苷E、毛冬青苷A、毛冬青苷B、Tortoside A相对于药材的保留率为指标,分别考察水、50%乙醇、70%乙醇对治疗冠心病的中药组合物复方提取效果的影响,结果如表1。
表1不同溶媒对治疗冠心病的中药组合物
指标性化学成分保留率(%)的影响
结果显示:就复方中皂苷类成分而言,如三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、毛冬青皂苷B3、毛冬青皂苷E的保留率,醇提工艺明显高于水提工艺;就复方中毛冬青苯丙素类成分而言,如毛冬青苷A、毛冬青苷B、Tortoside A的保留率,醇提工艺略高于水提工艺。以上研究表明水或不同浓度的乙醇都可提取复方中指标性化学成分,乙醇回流提取保留率更高,故选择乙醇回流提取作为该复方的提取工艺路线,后续以正交实验优化乙醇浓度、溶媒用量、提取时间、提取次数等工艺参数。
实施例9
治疗冠心病的中药组合物提取工艺正交实验研究
治疗冠心病的中药组合物的处方和制法为:处方为人参∶三七∶毛冬青=3∶3∶15(实施例3所示);按表2、表4所示的正交因素水平表进行正交试验提取,即得到表3和表4中9个实验的样品。
以三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、毛冬青皂苷B3、毛冬青皂苷E、毛冬青苷A、毛冬青苷B、Tortoside A的综合保留率为指标,采用四因素三水平正交实验,分别考察乙醇浓度、溶媒用量、提取次数、提取时间对治疗冠心病的中药组合物复方提取效果的影响。
结果如表2、3、4。
表2四因素三水平正交设计的因素水平表
表3正交实验中各试验条件对各指标性化学成分保留率及综合保留率的影响
注:综合保留率=(A+B+C+D)/4×2/3+(E+F+G+H+I)/5×1/3
表4治疗冠心病的中药组合物正交实验结果分析
结果显示溶媒种类(A)和提取次数(C)对提取效果影响最大,溶媒用量(B)和提取时间(D)影响较小。综合考虑指标性化学成分保留率及生产成本,优化工艺参数为以50%乙醇回流提取3次,3次的溶媒用量分别为8倍、6倍、6倍,3次的提取时间分别为1.5h、1h、1h,该条件亦基本涵盖了复方中各指标性化学成分的分别评价结果。
以优化工艺参数进行验证试验,结果如表5。结果显示优化工艺条件下各成分的综合保留率、得膏率较高,提示了所优选工艺条件是适宜的。
表5治疗冠心病的中药组合物提取优化工艺对指标性化学成分保留率的影响
注:综合保留率=(A+B+C+D)/4×2/3+(E+F+G+H+I)/5×1/3
实施例10
治疗冠心病的中药组合物受热稳定性考察的实验研究
治疗冠心病的中药组合物的处方和制法为:处方为人参∶三七∶毛冬青=3∶3∶15(实施例3所示);制法如下:加50%乙醇加热回流提取三次,第一次用8倍量提取1.5h,第二次用6倍量提取1h,第三次用6倍量提取1h,滤过,合并滤液,将复方提取液保持稠膏状态在60℃、80℃、100℃下受热6小时,即得不同受热温度的样品。
以三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、毛冬青皂苷B3、毛冬青皂苷E、毛冬青苷A、毛冬青苷B、Tortoside A受热前后的保留率为指标,考察了治疗冠心病的中药组合物复方药液保持稠膏状态在60℃、80℃、100℃下受热6小时的各指标性化学成分相对于受热原液的保留率,藉此探讨不同受热温度对治疗冠心病的中药组合物浓缩过程稳定性的影响,结果如表6。
表6治疗冠心病的中药组合物复方药液受热
对指标性化学成分保留率的影响
结果显示,就三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1而言,治疗冠心病的中药组合物在60℃、80℃受热6小时,三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1的保留率分别约为90%、94%、96%、99%,与受热前差异不大;而在100℃下直火浓缩6小时,其保留率分别为23%、21%、39%、36%,损失较多。
就毛冬青皂苷B3、毛冬青皂苷E而言,治疗冠心病的中药组合物在60℃、80℃受热6小时,毛冬青皂苷B3的保留率为98%、毛冬青皂苷E的保留率为94%;而在100℃下直火浓缩6小时,毛冬青皂苷B3的保留率为65.36%,损失较多;毛冬青皂苷E的保留率为86%,相对而言保留率较高。
就毛冬青苷A、毛冬青苷B、Tortoside A而言,治疗冠心病的中药组合物在60℃、80℃受热6小时,毛冬青苷A的保留率分别为96%、88%、毛冬青苷B的保留率分别为90%、89%;Tortoside A的保留率分别为98%、97%;而在100℃下直火浓缩6小时,毛冬青苷A、毛冬青苷B、Tortoside A的保留率分别为83%、71%、90%,有所损失。
综上所述,本实验结果表明,治疗冠心病的中药组合物复方药液在80℃以下受热6小时,指标性化学成分基本稳定,保留率约在90%以上;100℃受热6小时后指标性化学成分均有不同程度的减低,特别是药液中皂苷类成分损失较多,这可能由于复方药液呈酸性,在高温下皂苷类成分加速水解所致,提示了复方药液适宜在80℃以下减压浓缩。
以上研究结果提示,复方药液浓缩过程受热温度宜保持在80℃以下,不宜进行常压浓缩。
实施例11
治疗冠心病的中药组合物干燥工艺考察的实验研究
治疗冠心病的中药组合物处方和制法:处方为人参∶三七∶毛冬青=3∶3∶15(实施例3所示);制法如下:加50%乙醇加热回流提取三次,第一次用8倍量提取1.5h,第二次用6倍量提取1h,第三次用6倍量提取1h,滤过,合并滤液,于80℃下减压浓缩至相对密度1.05,浓缩液按不同的干燥方式进行干燥,即得不同干燥方式的样品。
以三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、毛冬青皂苷B3、毛冬青皂苷E、毛冬青苷A、毛冬青苷B、Tortoside A相对于干燥原液的保留率为指标,考察不同干燥工艺对治疗冠心病的中药组合物中指标性化学成分保留率的影响,结果如表7。
表7治疗冠心病的中药组合物复方药液干燥工艺
对指标性化学成分保留率的影响
注:综合保留率=(A+B+C+D)/4×2/3+(E+F+G+H+I)/5×1/3
结果显示,治疗冠心病的中药组合物在微波干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥等不同干燥方式下,三七皂苷R1的保留率为97%、98%、88%、99%;人参皂苷Rg1的保留率为91%、99%、89%、98%;人参皂苷Re的保留率为89%、99%、84%、99%;人参皂苷Rb1的保留率为92%、97%、89%、96%;毛冬青皂苷B3的保留率为80%、92%、88%、88%;毛冬青皂苷E的保留率为87%、99.8%、95%、98%;毛冬青苷A的保留率为87%、99%、90%、97%;毛冬青苷B的保留率为85%、92%、85%、98%;Tortoside A的保留率为78%、85%、84%、96%。综上所述,本实验结果表明,采用减压干燥或喷雾干燥的方式,指标成分的保留率均在90%以上,适用于治疗冠心病的中药组合物复方药液的干燥。
实施例12
治疗冠心病的中药组合物对小鼠负重冷水游泳时间的影响
受试药物与试剂
治疗冠心病的中药组合物水提物:处方为人参∶三七∶毛冬青=3∶3∶15(实施例3所示);制法如下:加蒸馏水煎煮三次,第一次用10倍量煎煮1.5h,第二次用8倍量煎煮1h,第三次用8倍量煎煮1h,滤过,合并滤液,浓缩。治疗冠心病的中药组合物醇提物:处方为人参∶三七∶毛冬青=3∶3∶15(实施例3所示);制法如下:加70%乙醇回流提取三次,第一次用10倍量提取1.5h,第二次用8倍量提取1h,第三次用8倍量提取1h,滤过,合并滤液,浓缩。参维灵片:广东永康药业有限公司,批号:100301。
试验剂量
治疗冠心病的中药组合物(水提、醇提)每组采用高、中、低三个剂量,即分别为7.0g生药/kg/d、3.5g生药/kg/d、1.75g生药/kg/d,为成人临床拟用日剂量的30、15和7.5倍(成人剂量按14g生药/kg体重,成人体重按60kg计算)。参维灵片:50mg/kg/d,为成人临床拟用日剂量的10倍(按体重计算)。
动物KM小鼠,由广州中医药大学实验动物中心提供,SPF级。合格证号:0074551
仪器玻璃游泳缸,秒表,两端带塞的玻璃管(体积大约为105ml),铅块,冰块,温度计。
实验方法
将小鼠随机分为8个组:空白对照组,阳性组(参维灵),治疗冠心病的中药组合物水提高、中、低剂量组,治疗冠心病的中药组合物醇提高、中、低剂量组,每组13只。各组按0.1ml/10g剂量灌胃相应药物溶液,空白对照组灌胃等量的蒸馏水。每天一次,连续给药一周。给药第6天禁食不禁水过夜。第七天早上灌胃给药后1h,在小鼠尾部同一位置(距尾尖部1/3处)绑其体重的10%的铅块,投入冰水中(水温17±1℃),用秒表计算从入水到其鼻孔沉下水面10s所需时间,为小鼠游泳时间。
统计方法
采用SPSS 13.0进行结果统计。结果用均数±标准差表示,n为样本量。统计方法用One-way方差分析,有统计学差异后再采用Tukey’s HSD检验。P<0.05表示差异有统计学意义。除非另有说明,以下各例均采用相同的统计方法。
实验结果
从表8中结果可见,治疗冠心病的中药组合物各组均能明显延长小鼠冷水游泳时间,水提高剂量和醇提低剂量两个剂量组小鼠游泳时间与空白对照组相比,差异具有统计学意义。说明治疗冠心病的中药组合物两种提取物均能明显延长小鼠的冷水游泳时间,其中又以水提高剂量(7.0g/kg)效果较好。
表8治疗冠心病的中药组合物对小鼠冷水游泳时间的影响(n=13)
注:与空白对照组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与参维灵组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
实施例13
治疗冠心病的中药组合物对小鼠常压耐缺氧时间的影响
受试药物与试剂
治疗冠心病的中药组合物水提物和醇提物,其组成和制备方法同实施例12,盐酸普萘洛尔片:汕头金石制药总厂,生产批号:100102。钠石灰:天津市福晨化学试剂厂,批号:20100420。
试验剂量
治疗冠心病的中药组合物(水提、醇提)每组采用高、中、低三个剂量,即分别为7.0g生药/kg/d、3.5g生药/kg/d、1.75g生药/kg/d,为成人临床拟用日剂量的30、15和7.5倍(成人剂量按14g生药/kg体重,成人体重按60kg计算)。盐酸普萘洛尔片:20mg/kg/d,为成人临床拟用日剂量的10倍(按体重计算)。动物KM小鼠,由广州中医药大学实验动物中心提供,SPF级。合格证号:0074551
实验方法
分组及灌胃方法同实施例12,末次灌胃后1h,将小鼠放入装有10g钠石灰的圆柱形玻璃管,塞上塞子。以秒表观察小鼠呼吸停止时间,为小鼠的耐缺氧时间。
实验结果
从表9中结果可见,治疗冠心病的中药组合物各提取物能有效延长小鼠常压耐缺氧时间。除水提低剂量组外,其余各组与正常组相比,差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。醇提组效果比水提组明显,说明醇提组的效果较佳。
注:与空白对照组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与参维灵组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
外界环境的不良刺激如过度疲劳、过冷或过热、缺氧等,均可构成应激原,使机体处于应激状态,过量或长期的有害刺激可引起机体的代谢紊乱,免疫力下降,进而引起一系列的疾病,如原发性消化性溃疡、甲亢、高血压、冠心病、支气管哮喘等,所以增强抗应激能力也是防治冠心病的一个重要方面,采用小鼠冷水负重游泳及常压耐缺氧两个实验来考察治疗冠心病的中药组合物对小鼠抗应激能力的作用,实验证明治疗冠心病的中药组合物各组药物能够明显增强小鼠的抗应激能力,尤其是醇提组药物,其作用明显优于阳性药参维灵(P<0.05)。
实施例14
治疗冠心病的中药组合物对氯仿致小鼠心律失常的影响
受试药物及试剂
治疗冠心病的中药组合物水提物和醇提物,其组成和制备方法同实施例12,盐酸普萘洛尔片:汕头金石制药总厂,生产批号:100102。氯仿(分析纯),批号:090716。
试验剂量
治疗冠心病的中药组合物(水提、醇提)每组采用高、中、低三个剂量,即分别为7.0g生药/kg/d、3.5g生药/kg/d、1.75g生药/kg/d,为成人临床拟用日剂量的30、15和7.5倍(成人剂量按14g生药/kg体重,成人体重按60kg计算)。盐酸普萘洛尔片:20mg/kg/d,为成人临床拟用日剂量的10倍(按体重计算)。
动物KM小鼠,由广州中医药大学实验动物中心提供,SPF级。合格证号:0074676
仪器500ml的烧杯,秒表,手术器材。
实验方法
将小鼠随机分为8个组:空白对照组,阳性组(盐酸普萘洛尔),治疗冠心病的中药组合物水提高、中、低剂量组,治疗冠心病的中药组合物醇提高、中、低剂量组,每组13只。灌胃方法同实施例12。末次灌胃后1h,逐一将小鼠放入含有4ml氯仿棉球(每换一鼠加1ml氯仿)的倒置的500ml烧杯内,记录小鼠从放入烧杯至呼吸停止的时间,小鼠呼吸停止立即取出剖开胸腔,肉眼观察心室是否颤动,记录并计算室颤率。
实验结果
从表10中结果可见,阳性药盐酸普纳洛尔虽然能有效降低小鼠室颤率,但是并不能延长小鼠在氯仿中的存活时间,治疗冠心病的中药组合物各提取物除能明显降低小鼠室颤率外,醇提组还能显著延长小鼠在氯仿中的存活时间(P<0.05),其中低剂量组(1.75g/kg)作用最强。
表10治疗冠心病的中药组合物对小鼠氯仿存活时间
注:与空白对照组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与盐酸普纳洛尔组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
心律失常是冠心病重要并发症,可以加重冠脉血流灌注不足,导致心肌进一步缺血,往往是诱发猝死的重要原因之一,如何控制心律失常是预防及减少冠心病死亡的重要环节。氯仿诱发的小鼠室颤可能与氯仿促进植物性神经及其递质释放或肾上腺髓质释放大量儿茶酚胺有关;也有报道认为其机制是通过激动β受体所致;亦或是与氯仿增加了心脏对内源性儿茶酚胺的敏感性所致。肾上腺素β受体激动后可通过促进受体依赖性的胞内Ca2+释放,继而导致胞内Ca2+耗竭而触发Ca2+内流,最终使心肌细胞内钙超载而诱发心律失常。采用此模型进行治疗冠心病的中药组合物抗心律失常作用的初步筛选,实验结果表明治疗冠心病的中药组合物各提取物均能明显降低小鼠室颤率,其中醇提物还能有效延长小鼠在氯仿中的存活时间,说明治疗冠心病的中药组合物具有明显地抗心律失常的作用,其作用机制可能与抑制受体操纵性的cAMP介导的细胞膜上的Ca2+通道有关。
治疗冠心病的中药组合物的小鼠药效学实验的目的主要是为了通过简单的小实验初步确定此复方不同提取物治疗冠心病的药效强度、最佳给药剂量范围,故选用抗应激、抗心律失常实验,同时,这两个药效学指标也常常列为治疗冠心病药物的辅助药效学指标。三个小鼠实验结果初步表明:治疗冠心病的中药组合物具有明显的抗应激和抗心律失常的作用,其中醇提物作用相对较强,水提物作用相对较弱。
实施例15
治疗冠心病的中药组合物对大鼠动静脉旁路血栓形成的影响
受试药物与试剂
治疗冠心病的中药组合物水提物与醇提物,其组成和制备方法同实施例12,阿司匹林肠溶片:江苏恩华药业股份有限公司,生产批号:20090901。肝素钠注射液:江苏万邦生化医药股份有限公司,产品批号:0903117
试验剂量
治疗冠心病的中药组合物(水提、醇提)每组采用高、低两个剂量,分别为10.5g生药/kg/d、7.0g生药/kg/d,为成人临床拟用日剂量的45和30倍(成人剂量按14g生药/kg体重,成人体重按60kg计算)。肝素钠注射液:生理盐水配成50u/ml浓度。
动物
SD雄性大鼠,由广州中医药大学实验动物中心提供,SPF级,合格证号:0074484。
仪器
一次性静脉采血针:湖南省浏阳市医用仪具厂,规格型号:7#,
生产批号:100302。医用真丝编织线(线团):上海浦东金环医疗用品有限公司,规格:2-0/T(传统代号4),LOT:11L0208。分析天平;手术器械。
实验方法
将大鼠随机分为两批,每批6个组:空白对照组,阳性组(阿司匹林),治疗冠心病的中药组合物水提高、低剂量组,治疗冠心病的中药组合物醇提高、低剂量组,每组8只。按0.1ml/10g剂量灌胃相应药液,空白对照组给予等量蒸馏水。第一批大鼠灌胃一周,每天1次;第二批大鼠只给药一次。末次灌胃后1h,水合氯醛60mg/kg麻醉大鼠,剪毛,分离右颈总动脉和左颈外静脉。在一次性采血针的管中放入一根长6cm的丝线。以肝素生理盐水溶液(50U/ml)充满聚乙烯管。采血针的一端插入左颈外静脉后,另一端与颈总动脉相连。开放血流20min后中断血流,迅速取出丝线,除掉浮血后,精密电子天平称重,减去丝线重量即为血栓湿重。
血栓湿重(mg)=手术后丝线重量(mg)-手术前丝线重量(mg)
实验结果
表11结果表明:连续给药1周,治疗冠心病的中药组合物水提、醇提提取物均有明显的抗血栓作用,与模型组相比,治疗冠心病的中药组合物各组血栓湿重显著减小(P<0.01),与阳性药阿司匹林相比无统计学差异(P>0.05),说明治疗冠心病的中药组合物各提取物抗血栓作用非常明显,从数值上来看,醇提给药组抗血栓的作用强于阿司匹林。
表11治疗冠心病的中药组合物给药一周
注:与模型组比较,*:P<0.05,**:P<0.0与阿司匹林组比较,#:P<0.05,##:P<0.01
表12结果表明:治疗冠心病的中药组合物各提取物给药一次与模型组相比也有明显地抗血栓作用(P<0.01)。但是给药一次的实验数据表明醇提组效果较好,与阳性药阿司匹林效果相当(P>0.05)。
表12治疗冠心病的中药组合物给药一次
注:与模型组比较,*:P<0.05,**:P<0.0与阿司匹林组比较,#:P<0.05,##:P<0.01
实施例16
治疗冠心病的中药组合物对角叉菜胶所致小鼠尾静脉血栓的影响受试药物及试剂
治疗冠心病的中药组合物水提物与醇提物,其组成和制备方法同实施例12,阿司匹林肠溶片:江苏恩华药业股份有限公司,生产批号:20090901。角叉菜胶:SIGMA公司,(Carrageenan,Commercial Grade,Type I)c1013。
试验剂量
治疗冠心病的中药组合物(水提、醇提)每组采用高、低两个剂量,分别为10.5g生药/kg/d、7.0g生药/kg/d,为成人临床拟用日剂量的45和30倍(成人剂量按14g生药/kg体重,成人体重按60kg计算)。阿司匹林肠溶片:20mg/kg/d,为成人临床拟用日剂量的10倍(按体重计算)。角叉菜胶:生理盐水配成20mg/ml的浓度。
试验动物
KM小鼠,由广州中医药大学实验动物中心提供,SPF级合格证号:0074471。
仪器
激光多普勒微循环仪:(Perimed激光多普勒血流仪),编号:00015833;直尺。
实验方法
将小鼠随即机分为7个组:正常组、模型组、阿司匹林组,治疗冠心病的中药组合物水提组高、低剂量组,治疗冠心病的中药组合物醇提高、低剂量组,其中正常组11只外其余各组均21只。灌胃方法同实施例12。第四天给药后1h颈背部皮下注射角叉菜胶(20mg/kg),注射后第24h、48h、72h观察小鼠尾部是否出现血栓,用直尺量其长度并记录,期间正常给药。第8天早上给药后1h,麻醉小鼠,用多普勒微循环仪测其耳廓静脉血流速度并记录。
实验结果
表13统计了皮下注射角叉菜胶后连续三天内不同时间点小鼠尾静脉血栓长度。从表中可以看出,除醇提高剂量组外,其他各给药组血栓长度在注射后24h与模型组相比有明显地缩短(P<0.05),第48h及第72h与模型组相比长度缩短增大(P<0.01),与阿司匹林相比无显著性差异。从数据上来看,随着时间的延长及给药次数的增加,治疗冠心病的中药组合物给药组抗血栓能力有明显的增强。但是醇提高剂量组一直未表现出抗血栓的效果,提示治疗冠心病的中药组合物抗血栓作用除与提取工艺有关外,与剂量也有关系。
表13治疗冠心病的中药组合物对注射角叉菜胶后
不同时间小鼠尾静脉血栓长度的作用(n=21)
注:与模型组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与阿司匹林组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
表14为小鼠注射角叉菜胶后尾部出现血栓动物的比例,实验结果表明治疗冠心病的中药组合物水提低剂量(7.0g/kg)药物能够明显降低血栓的发生率,醇提低剂量动物的血栓发生率也比模型组小,与表13中结果相符。
表14治疗冠心病的中药组合物对角叉菜胶致
表15为小鼠耳廓血流速度,结果表明阳性药阿司匹林与模型组比较,在改善血流速度方面并无显著效果,但是治疗冠心病的中药组合物各给药组均能明显改善小鼠血流速度。其中水提低剂量组(7.0g/kg)的效果最佳。
表15治疗冠心病的中药组合物对角叉菜胶注射后
注:与模型组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与阿司匹林组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
采用大鼠动静脉旁路血栓模型及小鼠皮下注射角叉菜胶致尾静脉血栓模型来考察治疗冠心病的中药组合物提取物抗血栓作用,并评价哪一种提取工艺为优。实验结果表明治疗冠心病的中药组合物有明显的抗血栓作用,且以醇提物的抗血栓效果最好,其中低剂量(7.0g/kg)比高剂量(10.5g/kg)抗血栓作用强。此外,醇提低剂量组还能明显改善血栓小鼠血流速度,能够有效地改善小鼠血液微循环。治疗冠心病的中药组合物水提物能够明显降低小鼠血栓形成率。
实施例17
治疗冠心病的中药组合物对大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用
试验药物和试剂:
治疗冠心病的中药组合物水提物与醇提物,其组成和制备方法同实施例12,TTC(SIGMA公司)PBS溶液配制成1%的浓度。CK试剂盒:中生北控生物科技股份有限公司LDH-L(乳酸脱氢酶)试剂盒:中生北控生物科技股份有限公司,通用型干粉:10ml x 10,LOT:100341。MDA测试盒:南京建成生物工程研究所,产品批号:20101027。SOD测试盒:南京建成生物工程研究所,产品批号20101027。NO化学法试剂盒:南京建成生物工程研究所,产品批号20101025。ET-1酶联免疫分析试剂盒:武汉华美生物工程有限公司,产品编号:CSB-E06979r。
试验剂量
治疗冠心病的中药组合物(水提、醇提)每组采用高、低两个剂量,分别为10.5g生药/kg/d、7.0g生药/kg/d,为成人临床拟用日剂量的45和30倍(成人剂量按14g生药/kg体重,成人体重按60kg计算)。
动物
Wistar大鼠,雄性,300g左右,由广州中医药大学实验动物中心提供,SPF级,合格证号:0074534。
实验方法
将大鼠按体重随机分为5个组:模型组,治疗冠心病的中药组合物水提高、低剂量组,治疗冠心病的中药组合物醇提高、低剂量组。按0.1ml/10g的剂量分别灌胃给相应的药物,正常组灌胃等量的蒸馏水,1次/天,给药一周。第7天给药后一个小时,以戊巴比妥钠60mg/kg麻醉大鼠,剪毛,分离颈总动脉和气管,插血管,连接压力换能器,气管插呼吸机,测心电图和血压,待心电图稳定后,开胸腔,稍等待几分钟,心电图稳定后结扎冠脉,垂吊重物(其体重5%的重量),缺血30min,再灌注90min,腹主动脉血,3000r/min离心10min后保存血清;取心脏,NS冲洗干净,将左心室切成厚度为1mm的心肌片,放入1%TTC(PBS溶液配制)中,于37℃水浴10min,避光染色,计算相应的心肌梗死比重,最后测相应的血清酶。心脏染色后,在体视镜下拍照,称量心脏的重量并记录,计算心脏的梗死比重。
心肌梗死比重(%)=(心肌梗死区重量/心脏重量)×100%
(注:心脏应除去右心房和右心室)
心肌梗死区重量(g)=∑[(每片心脏的梗死面积/此片心脏面积)×此片心脏重量]
实验结果
治疗冠心病的中药组合物对心肌梗死比重的作用
从表16中可以看出,治疗冠心病的中药组合物各组药物能够显著降低大鼠心肌缺血再灌注导致的心肌梗死比重,与模型组相比,差异有显著性(P<0.01),尤其是醇提组,无论高剂量和低剂量,效果都比水提组好(但差异无统计学意义,P>0.05),其中醇提低剂量组(7.0g/kg)效果最好。从手术成功率分析,水提组保护大鼠手术存活的作用最好。
表16治疗冠心病的中药组合物对心肌梗死
注:与模型组比较*:P<0.05 **:P<0.01
治疗冠心病的中药组合物对缺血再灌注大鼠血清酶的作用
将手术中采集的大鼠血清保存在-80℃冰箱中,实验结束后按照相关试剂盒说明书来测定不同血清酶,包括乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、MDA、SOD、NO、内皮素-1(ET-1),测定的血清酶结果如下列表格。
表17结果表明,除醇提低剂量组外,治疗冠心病的中药组合物其余各给药组对于缺血再灌注大鼠血清肌酸激酶有明显的降低作用,除水提高剂量组与模型组相比P<0.05外,其余各给药组肌酸激酶(CK)水平与模型组均有显著差别(P<0.01)。可见,醇提高剂量组(10.5g/kg)降肌酸激酶(CK)作用最好。
表17治疗冠心病的中药组合物对缺血再灌注
注:与正常组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与模型组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
表18结果表明,除治疗冠心病的中药组合物水提组外,醇提组的血清LDH与模型组相比,有显著性降低(P<0.01),与正常组相比无统计学差异(P>0.05)。说明治疗冠心病的中药组合物醇提组能明显降低大鼠缺血心脏中LDH水平。其中醇提高剂量组(10.5g/kg)效果最好。水提组与模型组相比虽没有表现出统计学差异,但是从数据上可见,治疗冠心病的中药组合物水提组也有一定的降LDH水平的作用。
表18治疗冠心病的中药组合物对缺血再灌注
注:与正常组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与模型组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
在心脏的缺血再灌注过程中,由于再灌注损伤和胞膜通透性增高,使心肌富含有的酶如肌酸激酶(CK),乳酸脱氢酶(LDH)等大量漏出入血,致使血清中浓度升高。从血清中这些酶活性升高的程度,即可反映心肌损害的程度。治疗冠心病的中药组合物各给药组中血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶的浓度显著降低,说明治疗冠心病的中药组合物对心肌损伤有着明显的保护作用。
表19结果说明,治疗冠心病的中药组合物各给药组均能明显升高心肌梗死大鼠血清中SOD水平(与模型组相比,P<0.01)。其中醇提高剂量组与正常组相比,无统计学差异(P>0.05),改善SOD效果最好。
表19治疗冠心病的中药组合物对缺血再灌注
注:与正常组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与模型组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
表20结果说明,治疗冠心病的中药组合物各给药组均能明显降低心肌梗死大鼠血清中MDA水平,与模型组相比,均有显著性差异(P<0.01)。从数据上来看,其中醇提低剂量组效果最好。
表20治疗冠心病的中药组合物对缺血再灌注
注:与正常组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与模型组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
心肌缺血损伤时,氧自由基大量生成,自由基的清除能力也大大降低,从而造成大量自由基蓄积,引起心肌组织的严重损伤。治疗冠心病的中药组合物能够降低心肌缺血损伤大鼠血清MDA含量,升高SOD活性,说明治疗冠心病的中药组合物可能是通过抑制脂质过氧化酶,抑制脂质过氧化过程,并同时提高内源性抗氧化酶活性而减轻氧自由基对心肌的损伤。
表21为各组大鼠血清NO水平,从表中可以看到,治疗冠心病的中药组合物各给药组能够显著升高心肌梗死大鼠血清中NO浓度(除水提低剂量外,其余各组与模型组相比,P<0.01)。从数值上来看,醇提低剂量组效果最佳。
表21治疗冠心病的中药组合物对缺血再灌注
注:与正常组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与模型组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
表22为各组大鼠血清内皮素-1(ET-1)的浓度,由表中可以看出,模型组大鼠ET-1的浓度明显高于正常组和给药组(P<0.01),而给药组ET-1浓度与模型组相比,明显的降低(P<0.01),说明治疗冠心病的中药组合物能够有效地降低心肌梗死大鼠血清ET-1的水平。其中醇提高剂量效果最好。
表22治疗冠心病的中药组合物对缺血再灌注
注:与正常组相比:*:P<0.05,**:P<0.01;与模型组相比:#:P<0.05,##:P<0.01
NO是血管内皮细胞释放的内源性物质,具有强力扩张血管作用,血管张力的变化可以有效地调节组织的血流。NO还能清除细胞内的氧自由基,发挥细胞保护作用,并具有防止血小板粘附、聚集。当内皮细胞受损时,NO合成减少,导致血管的舒张功能障碍,加速血小板的黏附和聚集,脂质更易沉积和氧化,单核巨噬细胞对脂质的吞噬作用增强,泡沫细胞形成增加,加速了动脉粥样硬化的形成,因此,现在已经把内皮细胞释放NO的能力作为判定内皮功能的指标。内皮素(endothelin,ET)是一种内源性长效血管收缩调节因子,广泛存在于各种组织和细胞中,是调节心血管功能的重要因子,对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。目前大量研究表明:严重心绞痛、AMI、心肌1/R损伤、经皮腔内成形术的机体ET合成和释放明显增加,或血管对ET反应性亢进,都可能促进上述病理过程的发生发展。而应用ET抗体或ET阻断剂则可防治缺血性心脏病。ET中对于心血管起主要作用的是ET-1。治疗冠心病的中药组合物给药后,血清NO升高,ET-1降低,说明治疗冠心病的中药组合物可通过改善心肌梗死大鼠血管舒张能力,从而起到保护心脏的作用。
本实验通过心肌缺血再灌注模型来考察治疗冠心病的中药组合物各提取物是否具有对抗心肌缺血所导致的心肌梗死的作用,实验结果表明治疗冠心病的中药组合物能够有效地降低心脏梗死比重,提高大鼠手术存活率。通过CK和LDH的测定结果进一步验证治疗冠心病的中药组合物能够有效降低缺血再灌注心脏的损伤程度,而SOD和MDA测定结果则表明治疗冠心病的中药组合物保护缺血心肌的机制之一可能是通过抑制脂质过氧化酶,抑制脂质过氧化过程,并同时提高内源性抗氧化酶活性而减轻氧自由基对心肌的损伤,NO和ET的测定结果说明治疗冠心病的中药组合物能够明显改善梗死心肌血管舒张能力,从而保护心脏,防止动脉栓塞。以上实验结果均证明治疗冠心病的中药组合物醇提物作用要优于水提物,高剂量(10.5g/kg)和低剂量(7.0g/kg)抗心肌梗死损伤的效果相差不大,说明治疗冠心病的中药组合物最高给药剂量大概为10.5g/kg。
实施例18
治疗冠心病的中药组合物对大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用。
试验药物和试剂:
治疗冠心病的中药组合物干膏粉:处方为人参∶三七∶毛冬青=3∶3∶15(实施例3所示);制法采用实施例8-11所优选的工艺进行,具体流程及主要参数如下:加50%乙醇回流提取三次,第一次用8倍量提取1.5h,第二次用6倍量提取1h,第三次用6倍量提取1h,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.05-1.10,加入辅料适量,喷雾干燥,即得。复方丹参滴丸,天津天士力制药股份有限公司生产,批号:20110213。
试验剂量
治疗冠心病的中药组合物组采用高、中、低三个剂量,即分别为0.93g生药/kg/d、1.87g生药/kg/d、3.73g生药/kg/d约为成人临床拟用日剂量的4、8、16倍(成人剂量按14g生药/kg体重,成人体重按60kg计算)。复方丹参滴丸:125mg/kg/d,为成人临床拟用日剂量的10倍(按体重计算)。
动物
SD大鼠,雄性,280±20g,由广州中医药大学实验动物中心提供,SPF级,合格证号:0074435。
实验方法
将大鼠按体重随机分为6个组:假手术组、模型组、复方丹参滴丸组及治疗冠心病的中药组合物高、中、低剂量组。按0.1ml/10g的剂量分别灌胃给相应的药物;假手术组、模型组灌胃等量的蒸馏水。给药后1h,以戊巴比妥钠60mg/kg麻醉大鼠,剪毛,分离颈总动脉和气管,插血管,连接压力换能器,气管插呼吸机,测心电图和血压,待心电图稳定后,开胸腔,稍等待几分钟,心电图稳定后结扎冠脉,垂吊重物(其体重5%的重量)致动物冠脉缺血;假手术组仅冠脉底下埋丝线但不结扎。缺血30min后松开结节,使冠脉血流复灌。再灌注120min后,立即腹主动脉取血4ml。除假手术组外,其余各组重新结扎冠脉,再于右颈总动脉逆灌2%的伊文思蓝溶液2ml,立即取心脏,NS冲洗干净,将左心室切成厚度为1mm的心肌片,放入1%TTC(PBS溶液配制)于37℃水浴避光染色10min。取出染色后的心肌切片,拍照,称重,计算心肌危险区比重、梗死区比重、梗死区占危险区比重。(注:心脏应除去右心房和右心室;染色后梗死区心肌显白色或灰白色;危险区心肌显红色;未缺血心肌即安全区显蓝黑色)
心肌梗死区重量(g)=∑[(每片心脏的梗死面积/此片心脏面积)×此片心脏重量]
心肌危险区重量(g)=∑[(每片心脏的危险面积/此片心脏面积)×此片心脏重量]
心肌危险区比重=(心肌危险区重量/心脏重量)×100%
心肌梗死区比重=(心肌梗死区重量/心脏重量)×100%
梗死区占危险区比重=(心肌梗死区重量/危险区重量)×100%
实验结果
治疗冠心病的中药组合物对心肌梗死的影响:
从表23中可以看出,治疗冠心病的中药组合物低、中、高剂量三个剂量组以及阳性药复方丹参滴丸组均可显著降低大鼠心肌缺血再灌注导致的心肌梗死区比重、梗死区占危险区比重,与模型组相比,差异均有显著性(P<0.05或P<0.01)。
表23治疗冠心病的中药组合物对心肌梗死的影响
注:与模型组比较*:P<0.05,**:P<0.01。
实施例19
治疗冠心病的中药组合物的口服急性毒性研究。
受试药物与试剂
治疗冠心病的中药组合物水提物与醇提物,其组成和制备方法同实施例12。
试验剂量
治疗冠心病的中药组合物为复方新药,药典和临床上都无相关剂量规定。因此本实验采用最大给药量方法,即在灌胃给药时,一般以药液的粘滞度能顺利通过灌胃针头为准。本复方最大给药浓度为4.2g/ml(生药浓度)。按照最大给药体积0.4ml/10g来给药,即给药剂量为168g/kg。此复方来自于医生临床,临床用量为14g/人/d,成人体重按60kg计算,因此,最大给药剂量为临床的720倍。
动物
KM小鼠,由广州中医药大学实验动物中心提供,SPF级。合格证号:0074671方法和结果
选择体重相差小于10%的小鼠24只,雌雄各半,随机分为正常组、治疗冠心病的中药组合物水提组和治疗冠心病的中药组合物醇提组,实验室环境下饲养四天,第四天禁食不禁水过夜。第五天按照0.4ml/10g的体积分别灌胃蒸馏水和药物,给药后的4个小时内密切观察,观察小鼠有无异常反应或死亡。
每日记录每笼小鼠的进食量、饮水量、体重及相关症状。观察一个星期。第八天处死小鼠,解剖,观察并取胸腺、心、肝、脾、肺、肾、胃等脏器,称重,计算相关脏器指数。结果见表24-26。
表25一次大剂量给药对小鼠进食量(g)
观察期间各组小鼠生活状态良好,除个别小鼠耳根部有少量脱毛现象,无毒性反应出现。处死小鼠后,观察主要脏器,发现各组状况均正常,但是正常组5号小鼠两边的肾大小差异较大,水提组4号小鼠肺下半部分呈红色肌肉状。拍照。用SPSS13.0分析各组小鼠进食量、饮水量及脏器指数,发现各组并无显著性差别。
此急性毒性试验的最大给药剂量为临床人体剂量的730倍,但结果依然无明显的急性毒性症状出现,说明所述中药组合物安全性较高。
本发明表明,所述中药组合物具有明显的抗心肌梗死、抗血栓、抗心律失常及增强机体抗应激的作用,可用于治疗气虚血瘀型的冠心病心绞痛、心脑血管疾病和血栓疾病。动物口服168g生药/kg未出现动物死亡及明显的毒性反应,提示其安全。其制备工艺条件下各成分的综合保留率均较高,提示了该工艺条件是适宜的,且稳定可行。
此外,本发明中的实施例皆非限制性实施例,所涉及的数值,除非特别指明,也可以是大约值。实施例的公开的点和概括的范围的端点之间任何组合也是本发明公开的范围;一个组分的任何含量范围和其他组分的任何含量范围之间的任何匹配也是本发明公开的一部分。依据本发明的变化也属于本发明的一部分。
Claims (9)
1.一种治疗冠心病的中药组合物,其特征是,所述中药组合物的活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3-9份,三七3-9份,毛冬青10-30份。
2.根据权利要求1所述的治疗冠心病的中药组合物,其特征是,所述中药组合物的活性成分主要由如下重量份的原料药制成:人参3份,三七3份,毛冬青15份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗冠心病的中药组合物,其特征是,所述治疗冠心病的中药组合物制成为合剂、滴丸、颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂或注射剂。
4.一种制备如权利要求1或2所述的治疗冠心病的中药组合物的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)提取:按比例称取人参、三七、毛冬青三味药材,分别加入4-12倍的溶剂,提取2-3次,每次0.5-2小时,滤过,合并滤液;
(2)浓缩:将步骤(1)所得滤液通过80℃以下减压浓缩至相对密度为1.05-1.15;
(3)干燥:将步骤(2)所得浓缩药液干燥得到干燥粉,即得到所述的中药组合物。
5.根据权利要求4所述的治疗冠心病的中药组合物的制备方法,其特征是,还包括步骤(4)添加药用辅料:在中药组合物中加入药用辅料制备成合剂、滴丸、颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂或注射剂。
6.根据权利要求4所述的治疗冠心病的中药组合物的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中的溶剂为水或30%-95%乙醇,当以水为溶剂时采用加热煎煮方式提取,当以乙醇为溶剂时采用回流方式提取。
7.根据权利要求6所述的治疗冠心病的中药组合物的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中的溶剂为50%-70%的乙醇。
8.根据权利要求4所述的治疗冠心病的中药组合物的制备方法,其特征是,所述步骤(3)中的干燥方式是减压干燥或喷雾干燥。
9.权利要求1-3任一项所述的中药组合物在制备治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛、心脑血管疾病和血栓疾病的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130501 |