CN103060396A - 一种生产高手性纯度的阿托伐他汀钙的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生产如式9所示的高纯度的阿托伐他汀钙的侧链A9的新方法,具体包括以下步骤:(a)将如式5所示的化合物与丙酮缩合并用C1-C3烷基保护羧基后,得到如式6所示的化合物;(b)将如式6所示的化合物去掉羧基保护基,得到如式7所示的化合物;(c)将式7所示的异构体混合物上叔丁基保护羧基得到如式8所示的化合物;和(d)将如式8所示的化合物脱保护,得到如式9所示的化合物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种生产高手性纯度的如式9所示的阿托伐他汀钙的侧链A9的方法,该侧链A9用于制备阿托伐他汀钙。
背景技术
阿托伐他汀钙是由柏克-戴维斯公司(华纳-兰伯特分公司)研制,并与辉瑞公司联合销售的他汀类血脂调节药。阿托伐他汀钙属于一种竞争性、选择性HMG-CoA还原酶抑制剂,能阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸,从而大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量。
阿托伐他汀钙分子结构上存在两个手性中心,存在四种立体构型,其中如式10所示的立体构型,即(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐是活性成分,其它三种构型,即(3R,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐、(3S,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐和(3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐是杂质,由于它们的结构非常接近,给活性成分的测定分析带来了很大的困难,也影响了产物阿托伐他汀钙的手性纯度。
在现有技术中合成阿托伐他汀钙过程中的手性主要是由如式9所示的化合物,即2-((4R,6R)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)-乙酸叔丁酯,带来的。因此,如果能找到一种生产高纯度的化合物9的方法,对于生产高手性纯度的阿托伐他汀钙钙,具有重要的意义。
生物催化的特殊性使得其受到企业界和科研工作者的重视,特别是其高选择性和反应条件温和,特别适合于很多化学药物的手性中间体制备。可以降低化学反应中很多步骤如保护去保护等等。但是,在生物催化中很多转化需要纯酶来进行催化,否则就会产生催化效果不佳,杂质多等弊端。
在WO 2006/134482中,2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA)催化的醛醇(Aldol)加成步骤包括在一种生成阿托伐他汀钙的方法中。但催化剂是纯酶,存在成本很高和底物对酶有活性毒性的问题,限制了其工业应用。
由2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA)催化的三种醛底物的立体特异性醛醇缩合反应并非平等地接受所有的取代乙醛作为DERA的底物(Am.Chem.Soc;117,29,(1995)第7585页),并且某些底物对DERA活性显示出抑制作用。所述酶催化的反应时间为6天。
在WO2007/039287A1中,描述了一种经由碘代内酯合成的内酯化他汀侧链中间体的合成,其需要6个有机合成步骤。在该多步骤合成中,第4步为确定所述碘代内酯中间产物的立体化学的内酯形成步骤。该内酯形成步骤仅提供了相对低的立体选择性。以化学计算量使用的一些试剂如I-化合物、Ag-化合物、格氏(Grignard)试剂以及对映体纯起始化合物是相当昂贵的。所述6个步骤的有机合成(如下所示)得到19%总收率。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明开发了一种新的高手性纯度的阿托伐他汀钙化合物的侧链A9的制备工艺,通过全细胞转化底物获得高手性纯度的中间体4,由中间体化合物4经过数步反应制备得到侧链化合物9。从而制备得到高手性纯度的阿托伐他汀钙。本发明的阿托伐他汀钙化合物的侧链A9的制备方法,克服了现有技术存在的不足,生产成本低,得到的A9具有极高的光学纯度(大于99.5%),从而可制备得到极高光学纯度的阿托伐他汀钙。
使用醛缩酶过表达的生物体作为全细胞催化剂的可能性使得与Proc.Nat.Acad.Sci.USA 2004,101(16)5788-5793中所描述的方法相比降低了生产成本,因为省去了酶制备以及产物纯化中的数个步骤。此外,与其他酶制品相比,细胞环境的稳定作用允许使用更高底物浓度,因为对酶活性具有更低影响。这就使得能够以更低的酶载量实现更高的体积产率,其显著降低了生产成本。令人惊讶地,使用醛缩酶过表达的生物体作为全细胞催化剂,保持了式4的化合物的高对映体和非对映体过量。
所述的全细胞转化的反应体系为:DMSO,底物N-苄氧羰基-3-氨基丙醛,40%乙醛,全细胞(DERA基因重组大肠杆菌),缓冲液为0.05M,PH为7.5的磷酸盐,冰水浴下反应时间24h,过程中不断补入乙醛。结束时采用HPLC检测转化结果,通过此方法可以方便制备出具有高光学纯的如式I所示的阿托伐他汀侧链A-9((4R,6R)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-乙酸叔丁酯)的中间体4,其中所述的式3的底物可以通过式1所示的化合物经过中间体化合物2制备得到。
所述的制备如式9所示的高手性纯度的阿托伐他汀钙的侧链A9的具体线路如下:
所述的制备如式9所示的高纯度侧链化合物A9的制备方法,具体包括以下步骤:
(a)将如式5所示的化合物与丙酮缩合并用C1-C3烷基保护羧基后,得到如式6所示的化合物;
(b)将如式6所示的化合物去掉羧基保护基,得到如式7所示的化合物;
(c)将式7所示的异构体混合物上叔丁基保护羧基得到如式8所示的化合物;和
(d)将如式8所示的化合物脱保护,得到如式9所示的化合物。
进一步地,本发明提供的如式5所示的化合物的制备方法还包括以下步骤:
(1)将如式3所示化合物和含有醛缩酶的全细胞催化剂接触,得到如式4所示的化合物;和
(2)将如式4所示的化合物在氧化剂的存在下反应,得到如式5所示的化合物;
其中步骤(1)中所述的醛缩酶为2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶,所述的全细胞催化剂是过表达生物学活性形式的醛缩酶的微生物。
进一步地,所述的C1-C3烷基为甲基。
所述的微生物可以是细菌,其优选选自下列属:埃希式杆菌属(Escherichia)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链霉菌数(Streptomyces)、红球菌属(Rhodococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)以及乳酸杆菌属(Lactobacillus),更优选使用大肠杆菌(Escherichiacoli)。
进一步地,其中所述的微生物可以是酵母,其优选自以下属:酵母菌属(Saccharomyces)、毕赤氏酵母菌属(Pichia)、裂殖酵母菌属(Shizosaccharomyces)以及念珠菌属(Candida)。
进一步地,步骤(1)中所述的全细胞催化的反应体系还包括pH值为6~8的磷酸缓冲液。
进一步地,步骤(1)中所述的反应底物与微生物的重量比为4~2∶1,全细胞催化反应的转化温度为0~50℃。
进一步地,步骤(2)中所述的氧化剂为具有氧化性的碱金属盐,碱金属可包括但不限于钾、钠。
进一步地,步骤(2)中所述的氧化剂为亚氯酸钠。
进一步地,本发明提供的如式3所示的化合物的制备包括以下步骤:
(i)将如式1所示化合物与3-羟基丙胺反应,得到如式2所示的化合物;和
(ii)将如式2所示的化合物在氧化剂的存在下反应,得到如式3所示的化合物。
本发明中提及的化合物的结构式如下表所示:
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
1、通过全细胞转化底物化合物3获得了高手性纯度的阿托伐他汀钙侧链的中间体化合物4,这就使得能够以更低的酶载量实现更高的体积产率,其显著降低了生产成本,得到了更高手性纯度的产物;
2、通过化合物1经过中间体化合物2得到了化合物3,提供了低成本、可工业化生产全细胞转化底物化合物3的方法;
3、由中间体化合物4经过两次上羧基保护基制备侧链化合物9,从而制备得到高手性纯度的阿托伐他汀钙。本发明的阿托伐他汀钙化合物的制备方法,克服了现有技术存在的不足,反应步骤简单,生产成本低,得到的阿托伐他汀钙具有极高的光学纯度。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
实施例1:
3-羟基丙胺(26.5g,0.353mol)溶于二氯甲烷(600mL)中,加入三乙胺(49mL),冰浴下滴加Cbz-Cl(50g,0.294mol),室温下搅拌过夜。加入稀盐酸(300mL),震荡分液,有机相用碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤一次,再用稀盐酸洗两次,水洗一次,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,真空干燥,得化合物2,为白色固体(51.5g,84%)。
MS(ESI):m/z 210(M+H)+
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,5H),5.27(brs,1H),5.09(s,2H),3.71(t,J=5.6Hz,2H),3.32(q,J=6Hz,2H),1.74-1.69(m,2H).
实施例2:
将化合物2(10.0g,48mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,分批加入Dess-Martin固体(24.6g,58mmol),室温下搅拌10min,TLC显示反应完。向反应液加入100mL碳酸氢钠/硫代硫酸钠水溶液,补加100mL二氯甲烷,搅拌20min后分液,有机相再用碳酸氢钠/硫代硫酸钠水溶液洗涤三次,饱和氯化钠洗涤一次,无水硫酸镁干燥,浓缩,真空干燥后得8.75g白色固体(收率87%)。向该固体加入88mL体积比为4∶1石油醚∶乙酸乙酯,加热搅拌10min,然后自然冷却,置于0℃冰箱过夜,第二天过滤收集固体,干燥后得化合物3,为白色固体7.26g(结晶收率83%,这一步总收率72%)。
MS(ESI):m/z 208(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.81(s,1H),7.36-7.31(m,5H),5.14(br s,1H),5.08(s,2H),3.49(q,J=6.0,2H),2.75(t,J=5.7,2H).
实施例3.基因工程菌培养
斜面培养基:LB
胰化蛋白胨(10g),酵母提取物(5g),NaCl(10g),琼脂粉(15g)。搅拌直至溶质溶解.用5mol/LNaOH调pH至7.0.用去离子水定容至1L。在15psi高压下蒸汽灭菌20min。取出斜放,待其冷却后置于37度恒温培养箱晾干。将低温保存的甘油管种子活化后,用接种环挑取一环接入斜面培养基,37℃恒温培养12h。
种子培养基:LB
用接种环挑取一环新鲜的大肠杆菌菌种(来源:上海医药工业研究院)接入种子培养基中37℃培养12h,750ml摇瓶装料量200ml,转速180rpm。
发酵培养基:LB
种子长好后取600ml接种于装有20L LB培养液的50L发酵罐(含有卡那霉素50ug/ml)中,37℃培养4-5h后加入异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导表达18-20小时,放罐终止培养。放罐后,离心(4000rmp,15min,4),弃上清液,收集沉淀,得到湿菌体。
实施例4:2-((2R,4R)-4,6-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基氨基甲酸苄酯的制备
取87克苄氧羰基氨基丙醛,溶于40ml DMSO中,取上述制备的含DERA的基因重组大肠杆菌湿菌体250克悬浮于200ml 0.05M,pH为7.5的磷酸盐缓冲液中,两者混合后加入100ml乙醛,再以10ml/10min不断补入乙醛,冰水浴搅拌24小时,过滤,乙酸乙酯萃取3次,真空浓缩及的目标产物的出品157g粗品,经过柱层析得到70g目标产物。所述的HPLC方法是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂;柱温:30-40℃;以体积配比94∶6∶0.1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相;检测波长为224nm;检测限5.7383ng;理论塔板数按2-((2R,4R)-4,6-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基氨基甲酸苄酯计算不低于1000;外标法测定。非对映异构体纯度HPLC分析显示手性纯度大于99%。
MS(m/z):318(M+Na)+.
实施例5:
将化合物4(8.8g,24mmol)溶于DMSO(50mL)中,亚氯酸钠(80%,8.1g,72mmol)溶于水(50mL)后冰浴下滴加到反应液中,调节pH值至2左右,室温搅拌3小时,TLC监控反应完成。加入250mL水和250mL乙酸乙酯,振荡分液,水相再用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3),合并的有机相用水洗3次(100mL×3),浓缩,油泵干燥后得浅黄色残余物(开始是油状,后有固体析出)。向残余物加入20mL乙酸乙酯和10mL石油醚,加热至回流,溶液基本澄清,移除加热并继续搅拌,逐渐有白色固体析出,冷却2小时后再在冰浴下冷却1小时,过滤收集固体,真空干燥,得化合物5,为3.55g白色絮状固体(收率50%)。
实施例6:
向化合物5(2.5g,8.5mmol)(白色固体)依次加入甲苯25mL、甲醇2.5mL和丙酮2.5mL,溶解后再加入对一水合甲苯磺酸(0.25g,1.3mmol)和无水硫酸镁2.5g,室温搅拌过夜。向反应液加入碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL),搅拌10分钟后分液,水相再用乙酸乙酯萃取1次(100mL),有机相用饱和氯化钠水洗3次(100mL×3),无水硫酸钠干燥,浓缩,得化合物6,为3.3g无色油状物(大于理论收率3.1g,算作100%)。无需纯化直接投入下步反应。
MS(ESI):m/z 388(M+Na)+
实施例7:
化合物6(3.1g,8.5mmol)溶于10mL甲醇中,氢氧化钠(0.68g,17.0mmol)溶于水20mL后滴加到反应液中,常温搅拌3小时,TLC显示反应完。向反应液中加入60mL水和30mL乙酸乙酯,振荡后分液,水相用HCl调pH至5左右,然后用乙酸乙酯萃取(60mL×2),有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,真空干燥,得化合物7,为2.98g浅黄至无水油状物(羧酸,收率99%)。无需纯化直接投入下步反应。
MS(ESI):m/z 374(M+Na)+
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.36-7.31(m,5H),5.08(s,2H),4.23-4.19(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.31-3.34(m,2H),2.74(t,J=7.1Hz,2H),2.40-2.36(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.58-1.41(m,2H),1.31(s,6H).
实施例8:
化合物7(2.98g,8.5mmol)溶于叔丁醇中,加入Boc酸酐(3.70g,17.0mmol)和DMAP(0.31g,2.5mmol),室温下搅拌过夜。向反应液中加入100mL乙酸乙酯和50mL水,分液,水相用乙酸乙酯萃取一次(50mL),有机相水洗一次,稀HCl洗2次,碳酸氢钠水溶液洗涤2次,氯化钠洗涤2次,浓缩,油泵干燥,得棕色油状物,过柱纯化后得化合物8,为2.36g无色油状物(68%纯化收率)。
MS(ESI):m/z 430(M+Na)+
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.36-7.31(m,5H),5.08(s,2H),4.23-4.19(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.31-3.34(m,2H),2.74(t,J=7.1Hz,2H),2.40-2.36(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.58-1.41(m,2H),1.40(s,9H),1.31(s,6H).
实施例9:2-((4R,6R)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)-乙酸叔丁酯的制备
化合物8(2.7g,6.6mmol)溶于200mL甲醇中,加入到钯碳(1.2g,5%)的氢化瓶中,50Psi氢气压力下室温搅拌反应4小时。过滤除去钯碳,滤液浓缩,真空干燥,得化合物9,为油状物(1.5g,83%),经HPLC检测,手性纯度为99.8%。
MS(ESI):m/z 272.4(M+H)+
1HNMR(400MHz,CDCl3):4.23-4.19(m,1H),3.99-3.95(m,1H),2.74(t,J=7.1Hz,2H),2.40-2.36(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.58-1.41(m,2H),1.40(s,9H),1.31(s,6H).
Claims (10)
1.一种制备如式9所示的高手性纯度的阿托伐他汀钙的侧链A9的方法,所述的方法包括以下步骤:
(a)将如式5所示的化合物与丙酮缩合并用C1-C3烷基保护羧基后,得到如式6所示的化合物;
(b)将如式6所示的化合物去掉羧基保护基,得到如式7所示的化合物;
(c)将式7所示的化合物上叔丁基保护羧基得到如式8所示的化合物;和
(d)将如式8所示的化合物脱保护,得到如式9所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的如式5所示的化合物的制备方法包括以下步骤:
(1)将如式3所示化合物和含有醛缩酶的全细胞催化剂接触,得到如式4所示的化合物;和
(2)将如式4所示的化合物在氧化剂的存在下反应,得到如式5所示的化合物;
其中所述的醛缩酶为2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶,所述的全细胞催化剂是过表达生物学活性形式的醛缩酶的微生物。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的C1-C3烷基为甲基。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的如式3所示的化合物的制备包括以下步骤:
(i)将如式1所示化合物与3-羟基丙胺反应,得到如式2所示的化合物;和
(ii)将如式2所示的化合物在氧化剂的存在下反应,得到如式3所示的化合物。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的微生物是细菌,其选自下列属:埃希式杆菌属(Escherichia)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链霉菌数(Streptomyces)、红球菌属(Rhodococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)以及乳酸杆菌属(Lactobacillus),更优选使用大肠杆菌(Escherichiacoli)。
6.根据权利要求2所述的方法,其中所述的微生物是酵母,其选自以下属:酵母菌属(Saccharomyces)、毕赤氏酵母菌属(Pichia)、裂殖酵母菌属(Shizosaccharomyces)以及念珠菌属(Candida)。
7.根据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的全细胞催化的反应体系还包括pH值为6~8的磷酸缓冲液。
8.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,反应底物与微生物的重量比为4~2∶1,全细胞催化反应的转化温度为0~50℃。
9.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的氧化剂为具有氧化性的碱金属盐。
10.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的氧化剂为亚氯酸钠。
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- 2011-10-21 CN CN201110321629.2A patent/CN103060396B/zh active Active
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