CN103055323A - 一种卡佩他滨药物载体及其制备方法 - Google Patents
一种卡佩他滨药物载体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种卡佩他滨药物载体及其制备方法。本发明将卡佩他滨与生物相容性好的高分子相连接，卡佩他滨分子中的胞苷结构中存在两个羟基官能团，其中一个羟基官能团因为位阻较小而显示一定活性，在碱性条件下，通过催化剂催化其与活化了的羧基化合物发生酯化反应，在与双亲性化合物化学键接后，形成一端疏水和一端亲水的双亲性化合物；该化合物可用于制备载药微球或者载药纳米粒。当连接有药物的高分子化合物另一端连接有肿瘤靶向功能的单抗、叶酸、转铁蛋白等，可引导药物向肿瘤部位集中，减少药物的突释，也能在药物释放后期补充释药，使得药物释放能长时间保持在适中的水平。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种卡佩他滨药物载体及其制备方法。
背景技术
卡佩他滨（商品名：希罗达）是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物。作为前体药物，卡佩他滨本身无活性，对肿瘤组织有靶向性，且代谢生成活性物质较其他组织及血浆浓度高，可口服给药，是一种安全、有效、经济、适应性强的抗肿瘤药。由于卡佩他滨的药物用途广以及较好的疗效，其临床用途及研究近年来成为热点。其中研究最广泛的是以卡佩他滨作为单一药物或者协同其他药物如紫杉醇、阿霉素等用于治疗原发性或转移性乳腺癌或者转移性结肠直肠癌。
单一的抗肿瘤药物是通过从患者血液浓度分布于全身而产生治疗作用。这种体内药物行为缺乏选择性，而且因为抗肿瘤药物多数为疏水性小分子化合物，药物在体内的溶解度较低、分散性高，因此临床中抗肿瘤化学药物的有效利用率低于30%，不仅造成药物浪费，而且大剂量的化疗药物对患者正常体细胞的伤害较大。5-FU作为卡佩他滨三步代谢的产物之一，其对肿瘤细胞的作用更为直接，是抗肿瘤药物的重要选择。但是由于激活5-FU的酶不具选择性，故对正常细胞有较大损害。卢宁宁等人对卡佩他滨单独或联合其他药物对肿瘤患者进行了治疗，癌症治疗效果虽然得到稳定和客观缓解，但用药频繁，过程持续时间长，而且不可避免的出现一些腹泻、中性粒细胞减少及恶心呕吐等不良反应。因此，要发挥卡佩他滨在肿瘤治疗上的作用，需要对卡佩他滨进行一些靶向功能的改性。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种卡佩他滨药物载体的制备方法。
本发明的再一目的在于提供由上述制备方法得到的卡佩他滨药物载体。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种卡佩他滨药物载体的制备方法，包括如下步骤：
（1）将聚乙二醇（PEG）与丁二酸酐（Succinic anhydride）按摩尔量1：2～3于室温下反应8～12小时，得到混合反应液，将混合反应液进行纯化处理，得到端羧基聚乙二醇（HO-PEG-COOH）；
（2）将步骤（1）得到的端羧基聚乙二醇活化后加入等物质的量的带有羟基末端的聚合物进行酯化反应，反应在室温下进行12～24小时，将得到的混合液纯化处理，得到两嵌段化合物；
（3）将步骤（2）得到的两嵌段化合物活化后，按摩尔比1：1.2～1.5加入卡佩他滨，于室温反应48～72小时，得到反应液，将反应液纯化处理，得到卡佩他滨药物载体。
步骤（1）中：
所述的聚乙二醇的分子量优选为2000～10000Da；
所述的反应优选采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）作为缩合剂剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂以及三乙胺（TEA）作为pH调节剂；
所述的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与聚乙二醇的物质的量的比为1.2～1.5：1，4-二甲氨基吡啶与聚乙二醇的物质的量的比为1～1.2：1，4-二甲氨基吡啶与三乙胺物质的量的比为1:0.1～0.5；
所述的反应优选在三氯甲烷溶剂中进行；
所述的聚乙二醇在三氯甲烷中的浓度为0.25～0.5g/mL；
所述的纯化处理优选采用以下方法进行：将混合反应液于50～55℃蒸干溶剂，冷却至室温，取残留固体用30～50mL饱和NaHCO3溶解后抽滤，取滤液，用氯仿萃取2～3次，取水相用0.1～0.2mol/L盐酸调节pH至2～4后用氯仿萃取2～3次，合并有机相，加无水Na2SO4干燥后过滤，取滤液于50～55℃浓缩至3～5mL，冷却至室温，加20～30倍浓缩液体积的无水乙醚结晶，放入-4℃冰箱冷藏24h后过滤，取滤渣于25～30℃真空干燥8～12小时，得到端羧基聚乙二醇；
步骤（2）中：
所述的活化优选采用以下方法进行：将端羧基聚乙二醇溶于二氯甲烷，使端羧基聚乙二醇在二氯甲烷的浓度为0.1～0.5g/mL，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐室温活化8～24小时，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的物质的量为端羧基聚乙二醇的1.2～1.5倍；
所述的羟基聚合物优选为聚(乳酸-羟基乙酸)、聚乳酸、壳聚糖或聚己内酯；
所述的酯化反应优选在4-二甲氨基吡啶和三乙胺中进行，4-二甲氨基吡啶与端羧基聚乙二醇的物质的量的比为1～1.2：1，三乙胺与4-二甲氨基吡啶的物质的量的比为0.1～0.5：1；
所述的纯化处理优选采用以下方法进行：将混合液于冰无水乙醚中结晶，冰无水乙醚体积为混合液体积的2～5倍，过滤，再次溶解于二氯乙烷，然后于冰无水乙醚中沉淀，过滤，取结晶固体，于25～30℃真空干燥8～12小时，得到两嵌段化合物；
步骤（3）中：
所述的活化优选采用以下方法进行：将两嵌段化合物溶于二氯甲烷，使端羧基聚乙二醇在二氯甲烷的浓度为0.1～0.5g/mL，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐室温活化8～24小时，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与两嵌段化合物的物质的量的比为1.2～1.5：1；
所述的反应优选在4-二甲氨基吡啶和三乙胺中进行，4-二甲氨基吡啶与端羧基聚乙二醇的物质的量的比为1～1.2：1，三乙胺与4-二甲氨基吡啶的物质的量的比为0.1～0.5：1；
所述的纯化处理优选采用以下方法进行：将反应液用2～5倍体积的冰无水乙醚沉淀，过滤，取滤出物，再次溶解于二氯乙烷，然后于冰无水乙醚中沉淀，过滤，最后所得滤出物于25～30℃真空干燥8～12小时，得到高分子键合卡佩他滨药物载体；
所述的步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）均在氮气氛围中进行；
所述的卡佩他滨药物载体，由上述方法制备得到；
本发明的发明机理：本发明基于酯化反应的基础上，将卡佩他滨与生物相容性好的高分子相连接。卡佩他滨分子中含有两个活性羟基，其中一羧基的位阻较另一个小，为主要反应位点。该羟基在催化作用下能与高分子化合物活化的的羧基进行酯化反应。反应体系中采用的缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，其具有高效脱水缩合、促进酯化反应的效果，催化剂4-二甲氨基吡啶以及三乙胺都能加速酯化反应的进行。其副产物可以用水洗。本发明的第一步端羧基化聚乙二醇的反应是基于聚乙二醇在与酸酐在催化剂作用下，会先生成一端羧基化产物，然后另一端羟基发生酯化反应；而且温度低，倾向于生成一端羧基化产物；而温度高时则会生成两端羧基化产物。本发明正是通过控制反应条件和反应时间，得到最高产率的一端羧基化聚乙二醇的产物。
本发明的机理反应方程式如下：
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
（1）本发明以卡佩他滨和生物安全性优异的高分子化合物为原料制备载药高分子化合物，两者以易水解的化学键结合，形成一端疏水和一端亲水的双亲性化合物。卡佩他滨连接在疏水端，以备后期应用于多种剂型（如微球、胶束、纳米粒等能将疏水药物包裹于球体内部）。
（2）本发明的成本小、收率高，所用的催化剂催化效率高而且价格适中，每一步反应收率都能达70%以上，第二步反应能达81%以上。所合成的这种化合物在制成新型药物制剂后，可以一方面改善药物初期的突释和补充后期的低浓度释放，另一方面也改善了药物的分布，提高药物的利用率。
（3）本发明用简单制备方法得到的卡佩他滨药物载体有较好的生物相容性，可以增加药物在体内循环时间并在到达作用部位时保持药物的活性，减少多次给药的繁琐步骤，能为增加功能靶向基团提供条件。
附图说明
图1是实施例1的卡佩他滨键合高分子化合物形成双亲性载体的制备流程图。
图2是实施例1的原料聚乙二醇的核磁共振谱图。
图3是实施例1的端羧基聚乙二醇的核磁共振谱图。
图4是实施例1的端羧基聚乙二醇与原料聚乙二醇的的红外对比图；a为聚乙二醇，b为端羧基聚乙二醇。
图5是实施例1的二嵌段化合物的核磁共振谱图。
图6是实施例1的药物键合高分子化合物的核磁共振谱图。
图7是实施例1的二嵌段化合物、药物键合高分子化合物和卡佩他滨的红外对比图，a为卡佩他滨、b为聚乙二醇-聚（乳酸-羟基乙酸）、c为聚乙二醇-聚（乳酸-羟基乙酸）-卡佩他滨。
图8是实施实例2的端羧基聚乙二醇的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例均按相同的实验原理进行，见附图1。
实施例1
（1）端羧基聚乙二醇的合成
将10.000g聚乙二醇（相对分子质量为2000Da）、0.502g丁二酸酐溶于30mL干燥氯仿中，再加入1.151g EDC·HCl、0.122g DMAP和51uL三乙胺，将其在通氮气条件下室温搅拌反应12h，然后52℃旋转蒸发，除去氯仿，得到残渣；将残渣溶解于35mL饱和NaHCO3中，减压抽滤除去白色不溶物；取滤液，用20mLCHCl3将滤液萃取3次，取水相，再用0.1mol/L HCl调节pH为2后移至分液漏斗，加入20mLCHCl3萃取3次，合并萃取液，加1.200g无水Na2SO4干燥至澄清，过滤，取滤液，52℃旋转蒸发浓缩至大约3mL，加60mL无水乙醚结晶，放入冰箱-4℃冷藏24h后过滤，25℃真空干燥，得到端羧基聚乙二醇；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到端羧基聚乙二醇的红外数据如下，见附图4b，其与原料聚乙二醇的红外谱图对比见附图4a。
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到端羧基聚乙二醇的核磁数据如下，其核磁结果绘制谱图见附图3。用相同方法测得聚乙二醇的核磁谱图见附图2.
1HNMR（500MHz,DMSO）:δ:2.50(DMSO)，δ:0.92-1.02(t,CH2CH 3)，δ:1.12-1.29（m,-CH 2-），δ:182-1.89(t，OCH 2CH3)，δ:2.05（s，-CH(CH3)-），δ:2.52(s,-CH 2 of maleic anhydride)，δ:3.64(t，-CH 2CH2-O-)，δ:3.21(s，-CH 2-C=O)，δ:3.58(s，-CH 2-O)，δ:4.87(s，-O-CH 2-O-C=O)，δ:4.28(s，-OH),δ:9.65(s，-COOH)
FTIR：3740-3400 cm-1(-COOH,-OH)，2980 cm-1（-CH2-），2705 cm-1（-CH2-O-），1780cm-1（-C=O），1455-1352 cm-1（-CH3），1186 cm-1，1089 cm-1（C-O）。
HO-PEG-COOH的红外谱图中3500 cm-1以上的峰变窄并向低波数移动，且比原料明显在1700 cm-1左右多一个峰，为酯化反应引入的羰基。
其合成路线如下：
（2）两嵌段化合物的合成
称取1.230g端羧基聚乙二醇，溶于10ml二氯甲烷，加入0.136g EDC·HCl，在室温下活化12h，然后在搅拌条件下，加入5.910g聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）（相对分子质量为10000Da），再加入0.072g DMAP和30uL三乙胺，该体系在氮气的作用下室温下反应24h。最后用20mL冰乙醚沉淀聚合物后过滤，滤出物用10mL二氯甲烷溶解后滴加到20mL冰无水乙醚沉淀结晶，过滤，取滤出物于25℃真空干燥12小时，得到两嵌段化合物PEG-PLGA；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到两嵌段化合物的红外数据如下，其红外谱图见附图7b。
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到两嵌段化合物的核磁数据如下，其核磁结果绘制谱图见附图5。
1HNMR（500MHz,DMSO）:δ:2.50(DMSO)，δ:0.88-0.92(t,CH2CH 3)，δ:1.02-1.29（m,-CH 2-），δ:1.12-1.29（m,-CH 2-），δ:1.48-1.52(t，OCH 2CH3)，δ:1.55(t,-CH3of L,A)，δ:2.5（s，-CH(CH3)-），δ:2.61(s，-O-CH 2)，δ:3.21(s，-CH 2-C=O)，δ:3.58(s，-CH 2-OH)，δ:4.87(s，-O-CH 2-C=O)，δ:5.17δ:1.55(m,-CH-of L,A)，δ:8.7(-COOH)
FTIR：3740 cm-1（-COOH），-3480 cm-1(-OH)，2980 cm-1（-CH2-），2905 cm-1（-CH2-O-），1780cm-1（-C=O），1186cm-1，1089cm-1（C-O）。
其合成路线如下：
（3）卡佩他滨药物载体的制备
取1.5g反应产物PEG-PLGA溶于10ml二氯甲烷中，加入0.037g EDC·HCl室温下氮气氛围中反应12h后，向其中加入0.053g卡培他滨（化合物与卡佩他滨的摩尔比为1:1.5），再向其中加入0.15g DMAP和15uL三乙胺，室温于氮气氛围中反应68小时，将反应液用25mL冰乙醚沉淀，过滤，取沉淀物，30℃真空干燥，得到卡佩他滨药物载体；收率为67%；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到药物键合两嵌段化合物的红外数据如下，其红外谱图见附图7c。为方便对比，纯药物卡佩他滨的红外用此方法测得见附图7a。
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到卡佩他滨药物载体的核磁数据如下，其核磁谱图见附图6。
1HNMR（500MHz,DMSO）：δ:2.50(DMSO)，δ:0.88-0.92(t,CH2CH 3)，δ:1.12-1.2（m,-CH 2-），δ:1.36-1.41(d,-CH 3)，δ:1.48-1.52(t,OCH2CH 3)，δ:2.5（s,-CH(CH3)-），δ:2.61(s，-O-CH 2)，δ:3.21(s,-CH 2-C=O)，δ:3.58(s,-CH 2-OH)，δ:4.87(s,-O-CH-C=O)，δ:5.21(s,-COOH),0.78-0.88(t,3H,CH 2CH3)，1.1-1.25(m,4H,CH 2CH2CH3)，1.30-1.42(d,3H,-CH3)，1.49-1.5（t,2H，OCH2CH 3），6.0(s,1H)，δ:6.3-6.4(d,-NH-CH2-)，δ:6.677-6.89(s,-COONH-)，7.8-8(brs,2H,6-H.NH)，δ:8.01-8.25(m,-CH 2F-CH-N-)。
FTIR:3340 cm-1(-OH),2980,2200 cm-1(-CH2 of PLGA)，2870 cm-1(-CH2 of CAP),1680 cm-1(C=O)1078 cm-1,1194 cm-1(-COO-)。
CAP在2800 cm-1、-3000 cm-1、1700 cm-1-1800 cm-1的主峰都在最终产物PEG-PLGA-CAP中出现。PEG-PLGA-CAP在3500 cm-1-3700 cm-1的峰相对于PEG-PLGA发生了叠加，因为PEG-PLGA端基与CAP发生了反应。
其合成路线如下：
实施例2
（1）端羧基聚乙二醇的合成
将10.000g聚乙二醇（相对分子质量为4000Da）、0.625g丁二酸酐溶于30mL干燥氯仿中，再加入0.575g EDC·HCl、0.061g DMAP和26uL三乙胺，将其在通氮气条件下室温搅拌反应12h，然后52℃旋转蒸发，除去氯仿，得到残渣；将残渣溶解于35mL饱和NaHCO3中，减压抽滤除去白色不溶物，取滤液；用20mLCHCl3将滤液萃取3次，取水相，再用0.1mol/LHCl调节pH为2后移至分液漏斗，加入20mLCHCl3萃取3次，合并萃取液，加1.200g无水Na2SO4干燥至澄清，过滤，取滤液，52℃旋转蒸发浓缩至大约3mL，加60mL无水乙醚结晶，放入冰箱-4℃冷藏24h后过滤，25℃真空干燥，得到端羧基聚乙二醇；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到端羧基聚乙二醇的红外数据如下。
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到端羧基聚乙二醇的核磁数据如下，其核磁谱图见附图8。
1HNMR（500MHz,DMSO）:δ:2.50(DMSO)，δ:1.02-1.29（m,-CH 2-），δ:1.78-2.02(m,-CH 2CH3),δ:2.35ppm(t，-CH 2-of maleic anhydride)，δ:3.25（t,-CH 3CH2-O-），δ:4.50(s，-O-CH 2-)，δ:9.635（t,-CH 2-COO-），δ:10.9(s,-COOH),δ:10.1（s，-OH）。
FTIR:3545cm-1,3580cm-1(-OH，-COOH)，2855 cm-1(-CH2-),2740 cm-1、2670 cm-1(-CH2-CH2-O-)，1435 cm-1 and 1362 cm-1(-CH2CH2-O-)，1108 cm-1（-O-C=O），1720 cm-1(C=O)；
其合成路线如下：
（2）两嵌段化合物的合成
称取1.230g端羧基聚乙二醇，溶于10ml二氯甲烷，加入0.0867g EDC·HCl，在室温下活化12h，然后在搅拌条件下，加入1.530g聚乳酸羟基乙酸，再加入0.037g DMAP和15uL三乙胺，该体系在氮气的作用下室温下反应24h。最后用20mL冰乙醚沉淀，过滤沉淀物后，在27℃真空干燥10小时，得到两嵌段化合物；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到端羧基聚乙二醇的红外数据如下；
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到端羧基聚乙二醇的核磁数据如下：
1HNMR（500MHz,DMSO）:δ:2.50(DMSO)，δ:0.80-0.90(t,CH2 CH3),1.01-1.23（m,-CH 2-），δ:1.10-1.27（m,-CH 2-），δ:1.38-1.51(t，OCH 2CH3)，δ:2.50（s,-CH(CH3)-），δ:2.64(s,-O-CH 2)，δ:3.25(s,-CH 2-C=O)，δ:3.55(s,-CH 2-OH)，δ:4.83(s,-O-CH 2-C=O)；
FTIR:3735 cm-1（-COOH），3472 cm-1(-OH),2979 cm-1（-CH2-），2912cm- 1（-CH2-O-），1768cm-1（-C=O），1166 cm-1、1087 cm-1（C-O）；
其合成路线如下：
（3）卡佩他滨药物载体的制备
取1.600g反应产物PEG-PLGA溶于10ml二氯甲烷中，加入0.033g EDC·HCl室温下氮气氛围中反应12h后，向其中加入0.061g卡培他滨（化合物与卡佩他滨的摩尔比为1:1.5），再向其中加入0.014g DMAP和6uL三乙胺，室温于氮气氛围中反应72小时，将反应液用25mL冰乙醚沉淀，过滤，取沉淀物，30℃真空干燥，得到卡佩他滨药物载体；收率为67%；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到端羧基聚乙二醇的红外数据如下；
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到端羧基聚乙二醇的核磁数据如下：
1HNMR（500MHz,DMSO）：δ:2.50(DMSO)，δ:0.82-0.89(t,CH2CH 3)，δ:1.101.23（m,-CH 2-），δ:1.34-1.39(d,-CH 3)，δ:1.40-1.52(t,OCH2CH 3)，δ:2.56（s,-CH(CH3)-），δ:2.60(s，-O-CH 2)，δ:3.11(s,-CH 2-C=O)，δ:3.50(s,-CH 2-OH)，δ:4.85(s,-O-CH-C=O)，δ:5.11(s,-COOH),0.75-0,.88(t,3H,CH 2CH3)，1.19-1.25(m,4H,CH 2CH2CH3)，1.30-1.40(d,3H,-CH3)，1.49-1.57（t,2H，OCH2CH 3），6.05(s,1H),δ:6.31-6.45(d,-NH-CH2-)，δ:6.67-6.89(s,-COONH-)，7.8-8.1(brs,2H,6-H.NH)，δ:8.21-8.25(m,-CH 2F-CH-N-)。
FTIR:3340 cm-1(OH),2980,2200 cm-1(CH2 of PLGA),2870 cm-1(CH2 of CAP)，1680 cm-1(C=O)，1078 cm-1、1194 cm-1(-COO-).
CAP在2800 cm-1-3000 cm-1,1700 cm-1-1800 cm-1的主峰都在最终产物PEG-PLGA-CAP中出现。PEG-PLGA-CAP在3500 cm-1-3700 cm-1的峰相对于PEG-PLGA发生了叠加，因为PEG-PLGA端基与CAP发生了反应。
其合成路线如下：
实施例3
（1）端羧基聚乙二醇的合成
将10.000g聚乙二醇（相对分子质量为10000Da）、0.301g丁二酸酐溶于30mL干燥氯仿中，再加入0.288g EDC·HCl、0.122g DMAP和50uL三乙胺，将其在通氮气条件下室温搅拌反应12h，然后53℃旋转蒸发，除去氯仿，得到残渣；将残渣溶解于25mL饱和NaHCO3中，减压抽滤除去白色不溶物，取滤液；用20mLCHCl3将滤液萃取3次，取水相，再用0.1mol/LHCl调节pH为2后移至分液漏斗，加入20mLCHCl3萃取3次，合并萃取液，加5g无水Na2SO4干燥至澄清，过滤，取滤液，53℃旋转蒸发浓缩至大约3mL，加60mL无水乙醚结晶，放入冰箱-4℃冷藏24h后过滤，27℃真空干燥，得到端羧基聚乙二醇；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到端羧基聚乙二醇的红外数据如下；
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到端羧基聚乙二醇的核磁数据如下：
1HNMR（500MHz,DMSO）:δ:2.50(DMSO)，δ:1.00-1.27（m,-CH 2-CH3）,δ:1.74-2.12(m,-CH 2CH3),δ:2.43(t,-CH2-of maleic anhydride)，δ:3.35（t,-CH 3CH2-O-），δ:4.44(s，-O-CH 2-)，δ:9.63（t,-CH 2-COO-），δ:11.69(s,-COOH),δ:10.23（s,-OH）。
FTIR:3530cm-1(-OH，-COOH)，2845 cm-1(-CH2-),2720 cm-1,2653 cm-1，(-CH2-CH2-O-)，1720.6 cm-1(C=O),1452 cm-1 and 1356 cm-1，(-CH2CH2-O-)，1130 cm-1（-O-C=O）。
HO-PEG-COOH的红外谱图中3500 cm-1以上的峰变窄并向低波数移动，且比原料明显在1720 cm-1左右多一个峰，为酯化反应引入的羰基。
其合成路线如下：
（2）两嵌段化合物的合成
称取1.200g端羧基聚乙二醇，溶于10ml二氯甲烷，加入0.034g EDC·HCl，在室温下活化12h，然后在搅拌条件下，加入1.190g聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）（相对分子质量为10000Da），再加入0.015g DMAP和7uL三乙胺，该体系在氮气的作用下室温下反应24h。最后用30mL冰乙醚沉淀聚合物后过滤，滤出物再用10mL二氯甲烷溶解后滴加到30mL冰无水乙醚沉淀结晶，过滤，取滤出物于25℃真空干燥12小时，得到两嵌段化合物；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到端羧基聚乙二醇的红外数据如下；
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到端羧基聚乙二醇的核磁数据如下：
1HNMR（500MHz，DMSO）:δ:2.50(DMSO)，δ:2.50(DMSO)，δ:0.86-0.92(t,CH2CH 3),1.02-1.27（m，-CH 2-），δ:1.12（m，-CH 2-），δ:1.47(t，OCH 2CH3)，δ:2.54（s，-CH(CH3)-），δ:2.69(s，-O-CH 2)，δ:3.20(s，-CH 2-C=O)，δ:3.58(s，-CH 2-OH)，δ:4.85(s，-O-CH 2-C=O,)；
FTIR：3738 cm-1（-COOH），3469 cm-1(-OH)，2978 cm-1（-CH2-），2905cm-1（-CH2-O-），1779cm-1（-C=O），1186 cm-1、1089 cm-1（C-O）；
其合成路线如下：
（3）卡佩他滨药物载体的制备
取2.001g反应产物PEG-PLGA溶于15ml二氯甲烷中，加入0.286g EDC·HCl室温下避光反应12h后，向其中加入0.043g卡培他滨（化合物与卡佩他滨的摩尔比为1:1.2），再向其中加入0.015g DMAP和7uL三乙胺，室温下反应三天，得到反应液，将反应液用30mL冰无水乙醚沉淀，过滤，取沉淀物，28℃真空干燥，得到卡佩他滨药物载体；收率为77%；
采用美国Nicolet NEXUS--670型FTIR对产物进行红外测试，取适量产物，与KBr固体混合、研磨、压片、扫描，得到端羧基聚乙二醇的红外数据如下；
以氘代二甲亚砜为溶剂，配制一定浓度的产物溶液，用AVANCE300核磁共振仪表征其化学结构，得到端羧基聚乙二醇的核磁数据如下：
1HNMR（500MHz，DMSO）：δ:2.50(DMSO)，δ:0.88-0.92(t,CH2CH 3)，δ:1.12-1.2（m,-CH 2-），δ:1.36-1.41(d,-CH 3)，δ:1.48-1.52(t,OCH2CH 3)，δ:2.5（s,-CH(CH3)-），δ:2.61(s，-O-CH 2)，δ:3.21(s,-CH 2-C=O)，δ:3.58(s,-CH 2-OH)，δ:4.87(s,-O-CH-C=O)，δ:5.21(s,-COOH),δ:0.78-0.88(t,3H,CH 2CH3)，δ:1.1-1.25(m,4H,CH 2CH2CH3)，δ:1.30-1.42(d,3H,-CH3)，δ:1.49-1.5（t,2H，OCH2CH 3），δ:6.0(s,1H)，δ:6.3-6.4(d,-NH-CH2-)，δ:6.677-6.89(s,-COONH-)，δ:7.81-8.02(brs,2H,6-H.NH)，δ:8.01-8.25(m,-CH 2F-CH-N-)；
FTIR:3340 cm-1(-OH),2980,2120 cm-1(-CH2 of PLGA),2860 cm-1(-CH2 of CAP),1682 cm-1(-C=O),1078 cm-1、1192 cm-1(-COO-)；
CAP在2803 cm-1-3010 cm-1,1740 cm-1-1805 cm-1的主峰都在最终产物PEG-PLGA-CAP中出现。因为PEG-PLGA端基与CAP发生了反应，PEG-PLGA-CAP在3490 cm-1-3720 cm-1的峰相对于PEG-PLGA发生了叠加。
其合成路线如下：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将聚乙二醇与丁二酸酐按摩尔比1：2～3于室温下反应8～12小时，得到混合反应液，将混合反应液进行纯化处理，得到端羧基聚乙二醇；
（2）将步骤（1）得到的端羧基聚乙二醇活化后加入等物质的量的带有羟基末端的聚合物于室温反应12～24小时，得到混合液；将混合液纯化处理，得到两嵌段化合物；
（3）将步骤（2）得到的两嵌段化合物活化后，按摩尔比1：1.2～1.5加入卡佩他滨，于室温反应48～72小时，得到反应液，将反应液纯化处理，得到卡佩他滨药物载体。
2.根据权利要求1所述的一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的聚乙二醇的分子量为2000～10000Da。
3.根据权利要求1所述的一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂剂、4-二甲氨基吡啶作为催化剂以及三乙胺作为pH调节剂；
所述的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与聚乙二醇的物质的量的比为1.2～1.5：1，4-二甲氨基吡啶与聚乙二醇的物质的量的比为1～1.2：1，4-二甲氨基吡啶与三乙胺物质的量的比为1：0.1～0.5。
4.根据权利要求1所述的一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应在三氯甲烷溶剂中进行，所述的聚乙二醇在三氯甲烷中的浓度为0.25～0.5g/mL。
5.根据权利要求1所述的一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的纯化处理采用以下方法进行：将混合反应液于50～55℃蒸干溶剂，冷却至室温，取残留固体用30～50mL饱和NaHCO3溶解后抽滤，取滤液，用氯仿萃取2～3次，取水相用0.1～0.2mol/L盐酸调节pH至2～4后用氯仿萃取2～3次，合并有机相，加无水Na2SO4干燥后过滤，取滤液于50～55℃浓缩至3～5mL，冷却至室温，加20～30倍浓缩液体积的无水乙醚结晶，放入-4℃冰箱冷藏24h后过滤，取滤渣于25～30℃真空干燥8～12小时，得到端羧基聚乙二醇。
6.根据权利要求1所述的一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的活化采用以下方法进行：将端羧基聚乙二醇溶于二氯甲烷，使端羧基聚乙二醇在二氯甲烷的浓度为0.1～0.5g/mL，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐室温活化8～24小时，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与端羧基聚乙二醇的物质的量的比为1.2～1.5：1。
7.根据权利要求1所述的一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的羟基聚合物为聚(乳酸-羟基乙酸)、聚乳酸、壳聚糖或聚己内酯；所述的酯化反应在4-二甲氨基吡啶和三乙胺中进行，4-二甲氨基吡啶与端羧基聚乙二醇的物质的量的比为1～1.2：1，三乙胺与4-二甲氨基吡啶的物质的量的比为0.1～0.5：1。
8.根据权利要求1所述的一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的活化采用以下方法进行：将两嵌段化合物溶于二氯甲烷，使端羧基聚乙二醇在二氯甲烷的浓度为0.1～0.5g/mL，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐室温活化8～24小时，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与两嵌段化合物的物质的量的比为1.2～1.5：1。
9.根据权利要求1所述的一种卡佩他滨药物载体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的反应在添加4-二甲氨基吡啶和三乙胺的体系中进行，4-二甲氨基吡啶与端羧基聚乙二醇的物质的量的比为1～1.2：1，三乙胺与4-二甲氨基吡啶的物质的量的比为0.1～0.5：1。
10.一种卡佩他滨药物载体，由权利要求1～9任一项所述的方法制备得到。
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