CN103055028A - 一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物及其制备方法，属于中药技术领域。其由下述重量份的原料药制成：黄芪15～30份、灵芝14～20份、女贞子12～30份、生地12～18份、决明子12～20份、苍术12～20份、丹参9～15份和制大黄6～12份。本发明中药组合物具有益气养阴，补肾滋肝，化瘀通络的功效，其对防治糖尿病早期微血管病变有良好的效果，可明显减轻糖尿病早期微血管病变的程度，具有改善微循环和血流变，调节机体免疫等功能，且安全未见毒副作用。

Description

一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，随着社会经济的发展，人们生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病的发病率在全球范围内呈逐年升高的趋势，已成为继心血管和肿瘤之后，第三位威胁人们健康和生命的疾病。糖尿病早期微血管病变（diabetic microangiopathy）是糖尿病最严重和常见的慢性并发症和致残的主要原因之一。如何利用中医药的优势干预糖尿病的进程、延缓并及时治疗糖尿病早期微血管病变及其他并发症的出现，是迫切需要解决的一个科技问题。

现代医学认为，糖尿病微血管病变最为典型表现就是微血管基底膜的增厚、微血管瘤的形成和微循环的障碍。而微血管就是指在微小动脉和微小静脉之间，管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网。由于长期高血糖，导致血流变学的一系列改变，造成凝血机制失调，血小板功能异常的病理变化。由于对其具体发病原因和病理机制尚未完全阐明，所以目前国内外尚无特效的治疗方法。因此不断努力地探索糖尿病早期微血管病变治疗的新方法、新药物，是社会的迫切需要，具有显著的现实意义。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种更为有效治疗治疗糖尿病早期微血管病变的一种中药组合物，并提供了该中药组合物的制备方法。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：黄芪15～30份、灵芝14～20份、女贞子12～30份、生地12～18份、决明子12～20份、苍术12～20份、丹参9～15份和制大黄6～12份。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：黄芪20～25份、灵芝15～19份、女贞子15～25份、生地13～17份、决明子13～17份、苍术13～17份、丹参10～14份和制大黄7～11份。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：黄芪21～24份、灵芝16～18份、女贞子16～22份、生地14～16份、决明子14～16份、苍术14～16份、丹参11～13份和制大黄8～10份。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：1）称取各原料药黄芪、灵芝、女贞子、生地、决明子、苍术、丹参和制大黄，备用；

2）将所述重量配比的决明子、制大黄和女贞子加水进行回流提取，加水量为决明子、制大黄和女贞子三者重量的8～12倍，回流提取2～4次，每次1～2小时，得到的提取液加90～95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

3）将所述重量配比的黄芪、苍术、灵芝和丹参粉碎，用50～90%乙醇浸泡过夜后，加6～10倍上述浸泡液重量的50～90%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，以离心速度4000～6000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

4）将所述重量配比的生地加水进行回流提取，加水量为生地重量的15～25倍，回流提取2～4次，每次1～2小时，得到的提取液加90～95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥得到生地粉末；

5）将上述得到的清膏1、清膏2和生地粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比1～3：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制得治疗糖尿病早期微血管病变的药物。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中加水量为9～11倍，回流提取2～3次，每次1.5～2小时。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中用60～70%乙醇浸泡过夜后，加7～9倍重量的60～70%乙醇进行渗漉提取。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中干燥温度为35～45℃。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中加水量为18～20倍，回流提取3～4次，每次1～1.5小时。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤5）中混合药液：糊精：乳糖三者的重量比为3：1：1。

所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤5）得到治疗糖尿病早期微血管病变的药物按照中药制剂常规加工方法制得颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明通过中医药治疗糖尿病早期微血管病变，从“肝肾同源”，“异病同治”的整体入手，根据病因病机辨证论治。糖尿病微血管病变的病因病机多与气阴两虚和脉络瘀阻有关。而气阴两虚为糖尿病之“本”。气虚血瘀或阴虚血滞，以致血液瘀滞，脉络失养；而瘀血滞留在络脉之中，日久成毒，不仅阻碍血行，而且会进一步对脉络造成损伤。于是“虚”与“瘀”相互影响，互为因果，恶性循环，致使微血管病变进行性发展加重。

而作为引起糖尿病各种并发症的主要原因，糖尿病微血管病变又与人体的肝肾精血及目肾脉络有着极为密切的内在联系。《济生方》有云：“消渴之疾，皆起于肾。”指出消渴病的病理基础和核心脏器在于肾，而肾为先天之本，肾阴肾阳也是人体五脏六腑阴阳之根本。如果肾的功能失常，固摄无权，则精微物质就会不藏而流泄，这不仅会造成津液亏乏，还会进而引起气血失于濡润，日久发为肾病。而《临证指南医案·三消》亦有云：“心境愁郁，内火自燃，乃消证大病。”说明劳心竭虑，郁怒伤肝，肝气郁结，久而久之导致郁久化火，火热内燔，日久伤阴耗气累及脉络，而肝开窍于目，目络因而受损，发为眼疾。

中药治疗糖尿病早期微血管病变是多靶点的且药性温和，毒副作用小，作用时间长，无低血糖危险。还可以明显改善口渴、乏力倦怠、多汗、便秘、失眠多梦、五心烦热、小便多泡沫等症状。糖尿病早期微血管病变属中医 “消渴”、“血虚”、“血瘀”、“血热”、“血毒”、“血痹”等范畴，其基本病机为本虚标实，以脾虚为本，瘀血痰浊为标，且与肝肾联系密切。肝藏血，开窍于目，消渴日久，气阴两虚，肾水亏损，肝木失去涵养，精亏血少不能上荣脉络，因而目睛失养，视力减退。糖尿病日久不愈，阴津耗伤太过，累及肾水，肝失肾水所养，终成肝肾阴虚。而气又随津耗，精血不生；气阴两伤，气虚不能摄纳精微，导致精微留泄增多；气化不利，水湿留滞体内，泛溢肌肤而发为水肿。到了肾病晚期，阳衰不能温润血脉，血行不利可致脉络瘀阻，瘀血内停。而瘀血又进一步阻碍水液的正常运行，使水肿更加严重，如此形成恶性循环。针对糖尿病早期微血管病变的病机，我们采用肝肾同源、异病同治的方法。

本发明中药组合物具有益气养阴，补肾滋肝，化瘀通络的功效，其对防治糖尿病早期微血管病变有良好的效果，可明显减轻糖尿病早期微血管病变的程度，具有改善微循环和血流变，调节机体免疫等功能，且安全未见毒副作用；本发明的制备方法工艺简单，易于工业化推广；通过本发明的制得的颗粒剂、片剂或胶囊剂既保持了汤剂的一些特色，又具有携带、服用方便，性质稳定，不易变质等优点，既有造福于广大患者的社会效益，又有市场需求的经济效益，加之已有扎实的临床实验基础，其可行性大，具有较大的研究开发意义。

本发明中涉及的百分比均为重量百分比。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步说明本发明药物的制备方法。

实施例1

1）称取决明子20g、制大黄12g和女贞子30g加水进行回流提取，加水量为决明子、制大黄和女贞子三者重量的8倍，回流提取2次，第一次回流提取2小时，第二次回流提取1.5小时，得到的提取液加90%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

2）称取灵芝20g、苍术20g、黄芪30g和丹参15g，进行粉碎，过10目筛，用70%乙醇浸泡过夜后，加8倍上述浸泡液重量的70%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，5000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

3）称取生地18g，加水进行回流提取，加水量为生地重量的20倍，回流提取2次，每次1小时，得到的提取液加90%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥，得到生地粉末；

4）将上述得到的清膏1、清膏2和生地粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比3：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制备成了本发明药物的活性组分，在按常规的中药制剂加工方法制的颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

实施例2

1）称取决明子12g、制大黄6g和女贞子12g加水进行回流提取，加水量为决明子、制大黄和女贞子三者重量的10倍，回流提取4次，每次1小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

2）称取灵芝14g、苍术12g、黄芪15g和丹参9g，进行粉碎，用50%乙醇浸泡过夜后，加6倍上述浸泡液重量的50%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，4000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

3）称取生地12g，加水进行回流提取，加水量为生地重量的15倍，回流提取4次，每次1小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥，得到生地粉末；

4）将上述得到的清膏1、清膏2和生地粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比2：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制备成了本发明药物的活性组分，在按常规的中药制剂加工方法制的颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

实施例3

1）称取决明子15g、制大黄8g和女贞子15g加水进行回流提取，加水量为决明子、制大黄和女贞子三者重量的9倍，回流提取3次，每次2小时，得到的提取液加90%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

2）称取灵芝18g、苍术17g、黄芪20g和丹参12g，进行粉碎，用70%乙醇浸泡过夜后，加10倍上述浸泡液重量的70%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，6000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

3）称取生地17g，加水进行回流提取，加水量为生地重量的25倍，回流提取4次，每次1小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥，得到生地粉末；

4）将上述得到的清膏1、清膏2和生地粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比1：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制备成了本发明药物的活性组分，在按常规的中药制剂加工方法制的颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

实施例4

1）称取决明子14g、制大黄10g和女贞子22g加水进行回流提取，加水量为决明子、制大黄和女贞子三者重量的12倍，回流提取2次，每次1.5小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

2）称取灵芝16g、苍术14g、黄芪24g和丹参11g，进行粉碎，用80%乙醇浸泡过夜后，加8倍上述浸泡液重量的80%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，6000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

3）称取生地14g，加水进行回流提取，加水量为生地重量的20倍，回流提取2次，每次1小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥，得到生地粉末；

4）将上述得到的清膏1、清膏2和生地粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比3：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制备成了本发明药物的活性组分，在按常规的中药制剂加工方法制的颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

以下通过临床干预试验来进一步说明本发明。试验例中本发明的药物为糖微颗粒。

试验例：本发明药物的临床试验

本试验例采用多中心、随机、单盲对照临床研究的的方法，将符合2型DM、早期DR诊断和/或早期DN诊断、符合中医气阴两虚证诊断；年龄≥18岁并≤75岁且已签署知情同意书的受试者列为观察对象，同时这些受试者无其他全身性疾病所致眼底病变及肾病者；无严重心脏疾病、肝功能严重异常；对试验药物已知成分无过敏，或者为非过敏体质者；未行视网膜光凝治疗；无屈光介质严重混浊。临床观察糖肾颗粒对糖尿病早期微血管病变患者的空腹血糖、糖化血红蛋白、24h尿蛋白定量、内生肌酐清除率、视力、眼底检查或/和眼底荧光造影检查、脂类4项、肝功（ALT、AST）、肾功（BUN、Scr）；三大常规、心电图等指标的变化。

具体操作如下：

将符合临床治疗标准的糖尿病微血管病变患者，各中心分别根据随机表进行分组，分为A组、B组：

A)基础治疗（饮食控制、运动、血糖监测、DM自我管理教育和药物治疗等措施。针对病情采用降糖、降压、调脂、改变不良生活习惯）；

B)在基础治疗的基础上加用中药糖微方（实施例1、2、3或4得到的治疗糖尿病早期微血管病变的药物），早晚服用。

 1 基线评估（第一次用药，即试验开始时）

患者纳入后必须进行基线评估，包括：病史，生命体征，体格检查，中医四诊资料，生活质量表，三大常规，心电图，肝功能（ALT、AST），肾功能（Scr、BUN），糖脂指标（FPG、HbA1c；TG、TC、HDL-C、LDL-C），24小时尿蛋白，视力及眼底检查或眼底荧光造影。同时需向患者发放药物并告知药物服用方法，将病人用药日记卡发给病人并教病人如何填写。研究者按要求及时填写CRF相应的内容。

2 用药第12周，即试验结束时

评估内容包括：病史，生命体征，体格检查，中医四诊资料，生活质量表，三大常规，心电图，肝功能（ALT、AST），肾功能（Scr、BUN），糖脂指标（FPG、HbA1c；TG、TC、HDL-C、LDL-C），24小时尿蛋白定量，内生肌酐清除率，视力及眼底检查或眼底荧光造影。研究者须确认有否不良事件发生及新的合并要药，并按要求填写CRF相应内容。

3 用药后第36周，即随访时

评估内容包括：病史，生命体征，体格检查，生活质量表，三大常规，心电图，肝功能（ALT、AST），肾功能（Scr、BUN），糖脂指标（FPG、HbA1c；TG、TC、HDL-C、LDL-C），24小时尿蛋白定量，内生肌酐清除率，视力及眼底检查或眼底荧光造影。研究者须确认有否不良事件发生及新的合并要药，并按要求填写CRF相应内容。

试验结论：

将患者随机分为A、B两组：A)基础治疗（饮食控制、运动、血糖监测、DM自我管理教育和药物治疗等措施。针对病情采用降糖、降压、调脂、改变不良生活习惯）；B)在基础治疗的基础上加用中药糖微方。用药第12周，随访36周。

结果显示，与A组比较，B组患者24h尿蛋白定量恢复正常或好转更明显；视力或眼底情况好转更明显；症状积分和中医证候辨证量化表双重判定更好；生存质量改善更突出。

以上研究结果表明，糖微方剂与基础治疗相结合更有利于改善糖尿病微血管病变患者的目标理化指标和生活质量，能够有效治疗糖尿病早期微血管病变。

Claims (10)

1.一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：黄芪15～30份、灵芝14～20份、女贞子12～30份、生地12～18份、决明子12～20份、苍术12～20份、丹参9～15份和制大黄6～12份。

2.如权利要求1所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：黄芪20～25份、灵芝15～19份、女贞子15～25份、生地13～17份、决明子13～17份、苍术13～17份、丹参10～14份和制大黄7～11份。

3.如权利要求1所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：黄芪21～24份、灵芝16～18份、女贞子16～22份、生地14～16份、决明子14～16份、苍术14～16份、丹参11～13份和制大黄8～10份。

4.如权利要求1或2或3所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：1）称取各原料药黄芪、灵芝、女贞子、生地、决明子、苍术、丹参和制大黄，备用；

2）将所述重量配比的决明子、制大黄和女贞子加水进行回流提取，加水量为决明子、制大黄和女贞子三者重量的8～12倍，回流提取2～4次，每次1～2小时，得到的提取液加90～95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

3）将所述重量配比的黄芪、苍术、灵芝和丹参粉碎，用50～90%乙醇浸泡过夜后，加6～10倍上述浸泡液重量的50～90%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，以离心速度4000～6000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

4）将所述重量配比的生地加水进行回流提取，加水量为生地重量的15～25倍，回流提取2～4次，每次1～2小时，得到的提取液加90～95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥得到生地粉末；

5）将上述得到的清膏1、清膏2和生地粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比1～3：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制得治疗糖尿病早期微血管病变的药物。

5.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中加水量为9～11倍，回流提取2～3次，每次1.5～2小时。

6.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中用60～70%乙醇浸泡过夜后，加7～9倍重量的60～70%乙醇进行渗漉提取。

7.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中干燥温度为35～45℃。

8.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中加水量为18～20倍，回流提取3～4次，每次1～1.5小时。

9.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤5）中混合药液：糊精：乳糖三者的重量比为3：1：1。

10.如权利要求4所述的一种治疗糖尿病早期微血管病变的药物的制备方法，其特征在于所述的步骤5）得到治疗糖尿病早期微血管病变的药物按照中药制剂常规加工方法制得颗粒剂、片剂或胶囊剂。