CN105056017A - 一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗糖尿病微血管病变的药物及其制备方法，属于中药技术领域。其由下述重量份的原料药制成：红芪15～30份、灵芝14～20份、生晒参12～30份、拔葜12～18份、翻白草12～20份、雪莲花12～20份、芦根9～15份和蒲黄6～12份。本发明中药组合物具有益气养阴，清热祛浊，化瘀通络的功效，其对防治糖尿病微血管病变有良好的效果，可明显减轻糖尿病微血管病变的程度，具有改善微循环和血流变，调节机体免疫等功能，且安全未见毒副作用。

Description

一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，随着社会经济的发展，人们生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病的发病率在全球范围内呈逐年升高的趋势，已成为继心血管和肿瘤之后，第三位威胁人们健康和生命的疾病。糖尿病早期微血管病变（diabeticmicroangiopathy）是糖尿病最严重和常见的慢性并发症和致残的主要原因之一。如何利用中医药的优势干预糖尿病的进程、延缓并及时治疗糖尿病微血管病变及其他并发症的出现，是迫切需要解决的一个科技问题。

现代医学认为，糖尿病微血管病变最为典型表现就是微血管基底膜的增厚并有透明样物质沉积、微血管瘤的形成和微循环的障碍。基底膜病变常与微循环异常相互影响，促使微血管病变的加重和发展。微血管病变主要表现在视网膜、肾、心肌、神经组织及足趾。临床上常以糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经系统病变为反映糖尿病性微血管病变的主要场所。由于对其具体发病原因和病理机制尚未完全阐明，所以目前国内外尚无特效的治疗方法。因此不断努力地探索糖尿病早期微血管病变治疗的新方法、新药物，是社会的迫切需要，具有显著的现实意义。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种更为有效治疗治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，并提供了该中药组合物的制备方法。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：红芪15～30份、灵芝12～20份、生晒参12～30份、拔葜12～18份、翻白草12～20份、雪莲花12～20份、芦根9～15份和蒲黄6～12份。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：红芪20～25份、灵芝15～19份、生晒参15～25份、拔葜13～17份、翻白草13～17份、雪莲花13～17份、芦根10～14份和蒲黄7～11份。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：红芪21～24份、灵芝16～18份、生晒参16～22份、拔葜14～16份、翻白草14～16份、雪莲花14～16份、芦根11～13份和蒲黄8～10份。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：

红芪25份、灵芝12份、生晒参12份、拔葜9份、翻白草9份、雪莲花9份、芦根6份和蒲黄6份。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：1）称取各原料药红芪、灵芝、生晒参、拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄，备用；

2）将所述重量配比的拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄加水进行回流提取，加水量为拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄五者重量的8～12倍，回流提取2～4次，每次1～2小时，得到的提取液加90～95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

3）将所述重量配比的红芪、灵芝粉碎，用50～90%乙醇浸泡过夜后，加6～10倍上述浸泡液重量的50～90%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，以离心速度4000～6000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

4）将所述重量配比的生晒参加水进行回流提取，加水量为生晒参重量的15～25倍，回流提取2～4次，每次1～2小时，得到的提取液加90～95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥得到生晒参粉末；

5）将上述得到的清膏1、清膏2和生晒参粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比1～3：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制得治疗糖尿病早期微血管病变的药物。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中加水量为9～11倍，回流提取2～3次，每次1.5～2小时。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中用60～70%乙醇浸泡过夜后，加7～9倍重量的60～70%乙醇进行渗漉提取。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中干燥温度为35～45℃。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中加水量为18～20倍，回流提取3～4次，每次1～1.5小时。

所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤5）得到治疗糖尿病微血管病变的药物按照中药制剂常规加工方法制得颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明通过中医药治疗糖尿病微血管病变，从“二阳结谓之消”，“壮火食气”及“病久入络”的发病机理入手，进行辨证施药。糖尿病微血管病变的病因病机多与热、虚、瘀有关。因热致虚、致瘀，络脉失养；而瘀阻络脉，日久生热成毒伤正，对脉络造成进一步损伤。因此“热”、“虚”与“瘀”相互影响，互为因果，恶性循环，致使微血管病变进行性发展加重。

中药治疗糖尿病微血管病变是多靶点的且药性温和，毒副作用小，作用时间长，无低血糖危险。还可以明显改善口渴、乏力倦怠、多汗、便秘、失眠多梦、五心烦热、小便多泡沫等症状。糖尿病早期微血管病变属中医“消渴”、“血虚”、“血瘀”、“血热”、“血毒”、“血痹”等范畴，其病机为虚实错杂，热、瘀、虚互结。针对糖尿病微血管病变的病机，我们采用虚实同治、补清结合的方法。

本发明中药组合物具有益气养阴，清热祛浊，化瘀通络的功效，对防治糖尿病微血管病变有良好的效果，可明显减轻糖尿病早期微血管病变的程度，具有改善微循环和血流变，调节机体免疫等功能，且安全未见毒副作用；本发明的制备方法工艺简单，易于推广；通过本发明的制得的颗粒剂、片剂或胶囊剂既保持了汤剂的一些特色，又具有携带、服用方便，性质稳定，不易变质等优点，既有造福于广大患者的社会效益，又有市场需求的经济效益，加之已有扎实的临床实验基础，其可行性大，具有较大的研究开发意义。

本发明中涉及的份数均为重量份。

附图说明

图1为不同组别大鼠体重比较图；

图2为不同组别大鼠血糖比较图；

图3为不同组别大鼠LDL-C比较图；

图4为不同组别大鼠卡松粘度、红细胞聚集指数比较图；

图5为不同组别大鼠24小时尿白蛋白排泄率、α1微球蛋白比较图；

图6为不同组别大鼠Scr、BUN比较图；

图7为肾脏组织病理形态学结果图。

具体实施方式

本发明组方严谨，配伍科学，为行之有效的中药处方。本方治证乃阴阳两虚，脉络瘀阻所致。处方中红芪味甘，性微温，归肺、脾经。具有补气升阳，生津养血，利水消肿，行滞通痹等功效；生晒参味甘，性微温，大补元气，生津止渴等；灵芝性温，味淡。气特殊，味微苦涩，三者相伍，气阴阳双补，意在阴阳互生之，拔葜、翻白草、雪莲花皆甘平温，清热解毒而不伤正；芦根清热而益阴津，少量蒲黄以活血。本方配伍属补消结合之类，以补助消，以消益补，具有益气养阴，清热祛浊，化瘀通络功效。现代药理研究认为红芪、生晒参、灵芝有降糖、抗氧化、抗炎症反应、调节血压及免疫调节等作用。

实施例1

1）称取拔葜18g、翻白草20g、雪莲花20g、芦根15g和蒲黄12加水进行回流提取，加水量为拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄五者重量的8倍，回流提取2次，第一次回流提取2小时，第二次回流提取1.5小时，得到的提取液加90%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

2）称取灵芝20g、红芪30g进行粉碎，过10目筛，用70%乙醇浸泡过夜后，加8倍上述浸泡液重量的70%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，5000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

3）称取生晒参12g，加水进行回流提取，加水量为生晒参重量的20倍，回流提取2次，每次1小时，得到的提取液加90%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥，得到生地粉末；

4）将上述得到的清膏1、清膏2和生晒参粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比3：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制备成了本发明药物的活性组分，在按常规的中药制剂加工方法制的颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

实施例2

1）称取拔葜12g、翻白草12g、雪莲花12g、芦根9g和蒲黄6决g加水进行回流提取，加水量为拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄五者重量的10倍，回流提取4次，每次1小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

2）称取灵芝12g、红芪15g进行粉碎，用50%乙醇浸泡过夜后，加6倍上述浸泡液重量的50%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，4000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

3）称取生晒参12g，加水进行回流提取，加水量为生晒参重量的15倍，回流提取4次，每次1小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥，得到生地粉末；

4）将上述得到的清膏1、清膏2和生晒参粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比2：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制备成了本发明药物的活性组分，在按常规的中药制剂加工方法制的颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

实施例3

1）称取拔葜15g、翻白草14g、雪莲花15g、芦根12g和蒲黄8g加水进行回流提取，加水量为拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄五者重量的9倍，回流提取3次，每次2小时，得到的提取液加90%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

2）称取灵芝18g、红芪20g，进行粉碎，用70%乙醇浸泡过夜后，加10倍上述浸泡液重量的70%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，6000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

3）称取生晒参17g，加水进行回流提取，加水量为生晒参重量的25倍，回流提取4次，每次1小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥，得到生地粉末；

4）将上述得到的清膏1、清膏2和生晒参粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比1：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制备成了本发明药物的活性组分，在按常规的中药制剂加工方法制的颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

实施例4

1）称取拔葜14g、翻白草16g、雪莲花18g、芦根11g和蒲黄8g，加水进行回流提取，加水量为拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄五者重量的12倍，回流提取2次，每次1.5小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

2）称取灵芝16g、红芪24g，进行粉碎，用80%乙醇浸泡过夜后，加8倍上述浸泡液重量的80%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，6000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

3）称取生晒参14g，加水进行回流提取，加水量为生晒参重量的20倍，回流提取2次，每次1小时，得到的提取液加95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥，得到生地粉末；

4）将上述得到的清膏1、清膏2和生晒参粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比3：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制备成了本发明药物的活性组分，在按常规的中药制剂加工方法制的颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

以下通过动物及临床试验来进一步说明本发明。试验例中采用实施例1制得的糖微颗粒。

试验例1：本发明药物的动物试验

SPF级SD鼠56只，雄性，体重180±20g/只，常规饲养一周适应环境后，采用二联法（给予高糖高脂饲料喂养四周联合1%STZ30mg/kg尾静脉注射）复制糖尿病肾病模型，当血糖持续≥16.7mmol/L及大鼠尿微量白蛋白与正常组有显著性差异，则糖尿病肾病大鼠模型复制成功。造模成功后进行分组随机分为模型组、缬沙坦组、糖肾方低剂量组、中剂量组、高剂量组,同时设正常组，共6组，每组8只。给药：正常组、模型组：每日给予蒸馏水4ml灌胃；缬沙坦组：按25g/kg/d(4ml）中剂量给予灌胃（相当于成人剂量的10倍）；低剂量组：按6.5g/kg/d(4ml）低剂量给予灌胃（相当于成人剂量的5倍）；中剂量组：按13g/kg/d(4ml）中剂量给予灌胃（相当于成人剂量的10倍）；高剂量组：按26g/kg/d(4ml）高剂量给予灌胃（相当于成人剂量的20倍），各组大鼠每天灌胃一次，共12周。全自动生化仪检测血糖、低密度脂蛋白（LDL-C)、卡松粘度及红细胞聚集指数取全血；收集24小时尿液，采用ELISA试剂盒检测24小时尿白蛋白排泄率、α1微球蛋白（α1-MG)。结果见下表：

各组大鼠的一般情况

各组大鼠体重（如图1所示）

与正常组比较，模型组体重减轻，P<0.01；与模型组比较，各治疗组体重均增加，其中高剂量组，P<0.05。

注：与正常组比较：P<0.01；与模型组比：P<0.05

各组大鼠血糖（如图2所示）

结果表明：模型组血糖明显高于正常组，有显著性差异（P<0.01），经糖肾方干预后，低、中、高剂量组与模型组相比有显著差异（P<0.05）。缬沙坦组与模型组相比无显著性差异（P>0.05），提示糖肾方有一定的降血糖作用，其中以高剂量组较为明显，在实验中缬沙坦未见明显降糖作用。

注:与正常组比较,P<0.01;与模型组比较,P<0.05,P>0.05。

各组大鼠LDL-C的比较（如图3所示）

结果表明：模型组低密度脂蛋白（LDL-C）明显高于正常组（P<0.01），缬沙坦组、糖肾方各剂量组比模型组明显偏低（P<0.01）

注:与正常组比，P<0.01;与模型组比，P<0.01。

各组大鼠卡松粘度及红细胞聚集指数的比较（如图4所示）

结果表明：模型组卡松粘度及红细胞聚集指数明显高于正常组（P<0.01），缬沙坦组，糖肾方各剂量组比模型组明显偏低（P<0.01）。

注:与正常组比，P<0.01;与模型组比，P<0.01。

各组大鼠24小时尿白蛋白排泄率及尿α1微球蛋白的比较（如图5所示）

结果表明：模型组大鼠24小时尿白蛋白排泄率及α1微球蛋白明显高于正常组（P<0.01），低剂量组与模型组相比无显著差异(P>0.05)，缬沙坦组和中、高剂量组均低于模型组(P<0.05)。高剂量组降低尿α1微球蛋白效果较为显著(P<0.05),说明缬沙坦和糖肾方均有减少糖尿病肾病大鼠24小时尿白蛋白排泄率和α1微球蛋白的作用，提示α1微球蛋白可作为早期糖尿病肾病的诊断指标。

注：与正常组比，P<0.01；与模型组比，P>0.05，P<0.05。

各组大鼠Scr及BUN的比较（如图6所示）

模型组肌酐（Scr）明显高于正常组，有显著性差异（P<0.05）。低剂量组与模型组相比无显著差异(P>0.05)，缬沙坦组和中、高剂量组均低于模型组(P<0.05)。尿素氮（BUN）与肌酐（Scr）的含量的结果基本一致。表明大鼠的肾功能明显受损。

注:与正常组比，P<0.05；与模型组比，P>0.05，P<0.05。

肾脏组织病理形态学结果（如图7所示）

模型组可见肾小球肥大，其毛细血管基底膜增厚，系膜增生；缬沙坦组与糖肾方各剂量组也均有不同程度病理改变，但模型组病变较严重。

试验例2：本发明药物的临床试验

本试验例采用多中心、随机、单盲对照临床研究的的方法，将符合2型DM、早期DR诊断和/或早期DN诊断、符合中医气阴两虚兼络瘀证诊断；年龄≥18岁并≤75岁且已签署知情同意书的受试者列为观察对象，同时这些受试者无其他全身性疾病所致眼底病变及肾病者；无严重心脏疾病、肝功能严重异常；对试验药物已知成分无过敏，或者为非过敏体质者；未行视网膜光凝治疗；无屈光介质严重混浊。临床观察糖微颗粒对糖尿病微血管病变患者的空腹血糖、糖化血红蛋白、24h尿蛋白定量、内生肌酐清除率、视力、眼底检查或/和眼底荧光造影检查、脂类4项、肝功（ALT、AST）、肾功（BUN、Scr）；三大常规、心电图等指标的变化。

具体操作如下：

将符合临床治疗标准的糖尿病微血管病变患者，各中心分别根据随机表进行分组，分为A组、B组：

A)基础治疗（饮食控制、运动、血糖监测、DM自我管理教育和药物治疗等措施。针对病情采用降糖、降压、调脂、改变不良生活习惯）；

B)在基础治疗的基础上加用中药糖微方（实施例1、2、3或4得到的治疗糖尿病早期微血管病变的药物），早晚服用。

1基线评估（第一次用药，即试验开始时）

患者纳入后必须进行基线评估，包括：病史，生命体征，体格检查，中医四诊资料，生活质量表，三大常规，心电图，肝功能（ALT、AST），肾功能（Scr、BUN），糖脂指标（FPG、HbA1c；TG、TC、HDL-C、LDL-C），24小时尿蛋白，视力及眼底检查或眼底荧光造影。同时需向患者发放药物并告知药物服用方法，将病人用药日记卡发给病人并教病人如何填写。研究者按要求及时填写CRF相应的内容。

2用药第12周，即试验结束时

评估内容包括：病史，生命体征，体格检查，中医四诊资料，生活质量表，三大常规，心电图，肝功能（ALT、AST），肾功能（Scr、BUN），糖脂指标（FPG、HbA1c；TG、TC、HDL-C、LDL-C），24小时尿蛋白定量，内生肌酐清除率，视力及眼底检查或眼底荧光造影。研究者须确认有否不良事件发生及新的合并要药，并按要求填写CRF相应内容。

3用药后第36周，即随访时

评估内容包括：病史，生命体征，体格检查，生活质量表，三大常规，心电图，肝功能（ALT、AST），肾功能（Scr、BUN），糖脂指标（FPG、HbA1c；TG、TC、HDL-C、LDL-C），24小时尿蛋白定量，内生肌酐清除率，视力及眼底检查或眼底荧光造影。研究者须确认有否不良事件发生及新的合并要药，并按要求填写CRF相应内容。

试验结论：

将患者随机分为A、B两组：A)基础治疗（饮食控制、运动、血糖监测、DM自我管理教育和药物治疗等措施。针对病情采用降糖、降压、调脂、改变不良生活习惯）；B)在基础治疗的基础上加用中药糖微方。用药第12周，随访36周。

结果显示，与A组比较，B组患者24h尿蛋白定量恢复正常或好转更明显；视力或眼底情况好转更明显；症状积分和中医证候辨证量化表双重判定更好；生存质量改善更突出。

以上研究结果表明，糖微方剂与基础治疗相结合更有利于改善糖尿病微血管病变患者的目标理化指标和生活质量，能够有效治疗糖尿病微血管病变。

Claims (10)

1.一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：红芪15～30份、灵芝12～20份、生晒参12～30份、拔葜12～18份、翻白草12～20份、雪莲花12～20份、芦根9～15份和蒲黄6～12份。

2.如权利要求1所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：红芪20～25份、灵芝15～19份、生晒参15～25份、拔葜13～17份、翻白草13～17份、雪莲花13～17份、芦根10～14份和蒲黄7～11份。

3.如权利要求1所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：红芪21～24份、灵芝16～18份、生晒参16～22份、拔葜14～16份、翻白草14～16份、雪莲花14～16份、芦根11～13份和蒲黄8～10份。

4.如权利要求1所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料药制成：

红芪25份、灵芝12份、生晒参12份、拔葜9份、翻白草9份、雪莲花9份、芦根6份和蒲黄6份。

5.如权利要求1或2或3或4所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：1）称取各原料药红芪、灵芝、生晒参、拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄，备用；

2）将所述重量配比的拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄加水进行回流提取，加水量为拔葜、翻白草、雪莲花、芦根和蒲黄五者重量的8～12倍，回流提取2～4次，每次1～2小时，得到的提取液加90～95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，达到清膏1；

3）将所述重量配比的红芪、灵芝粉碎，用50～90%乙醇浸泡过夜后，加6～10倍上述浸泡液重量的50～90%乙醇进行渗漉提取，收集渗漉液，以离心速度4000～6000转/分高速离心，离心后去下清液，保留上清液，得到清膏2；

4）将所述重量配比的生晒参加水进行回流提取，加水量为生晒参重量的15～25倍，回流提取2～4次，每次1～2小时，得到的提取液加90～95%乙醇进行醇沉，回收乙醇，干燥得到生晒参粉末；

5）将上述得到的清膏1、清膏2和生晒参粉末混合均匀得到混合药液，然后按混合药液：糊精：乳糖三者的重量比1～3：1：1加入糊精和乳糖进行混合，混合后进行喷雾干燥，即制得治疗糖尿病早期微血管病变的药物。

6.如权利要求5所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中加水量为9～11倍，回流提取2～3次，每次1.5～2小时。

7.如权利要求5所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中用60～70%乙醇浸泡过夜后，加7～9倍重量的60～70%乙醇进行渗漉提取。

8.如权利要求5所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中干燥温度为35～45℃。

9.如权利要求5所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中加水量为18～20倍，回流提取3～4次，每次1～1.5小时。

10.如权利要求5所述的一种治疗糖尿病微血管病变的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的步骤5）得到治疗糖尿病微血管病变的药物按照中药制剂常规加工方法制得颗粒剂、片剂或胶囊剂。