CN103012463A - (s)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成维生素D3衍生物他卡西醇侧链的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法。包括以下步骤：(1)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸的制备；(2)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯的制备；(3)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯的制备；(4)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇的制备；(5)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷的制备；(6)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的制备。本发明以天然存在的L-缬氨酸为原料及手性源，经过五步反应合成了(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷，六步反应合成了(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。

Description

(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种合成维生素D3衍生物他卡西醇侧链的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成领域。
背景技术：
1α，25-二羟基维生素D3是维生素D3的活性代谢物，除具有人们熟知的调节体内钙平衡的功能外，近年来还发现它具有抑制角质形成细胞过度增殖并诱导角质形成细胞分化的功能，可用于调整表皮生长、角质化和炎症，抑制牛皮癣，治疗恶性肿瘤及白血病等，但在治疗剂量时，其副作用会引起高钙尿、高钙血、肾钙质沉着、肾石病和软组织钙化，使其应用受到限制。因而，发展一种能减少钙活性，增加细胞分化活性可用于抑制牛皮癣的维生素D3类似物便成了当今维生素D3类似物研究的主要发展方向(Lisa D.Coutts，William B.Geiss，Brian T.Gregg，etal，A Stereospecific Synthesis of24(S)-Hydroxy-vitamin D2，a Prodrug for1α，24(S)-Dihydroxyvitamin D2[J]，Organic Process Research&Development2002，6(3)：246-255)。
1α，25-二羟基维生素D3的合成类似物1α，24R-二羟基维生素D3具有1α，25-二羟基维生素D3的细胞调节功能却没有与钙相关的副作用，在专利WO9936400中介绍了这一类似物他卡西醇的合成方法，其中涉及到一个关键的手性中间体(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷，该中间体成本较高，比较昂贵，反应副产物较多，限制了大规模工业生产。随着碳碳键偶联反应的发展以手性侧链直接作为偶联试剂在维生素D3衍生物的合成中也越来越受到人们的重视，例如：偶联试剂之一(S)-3-甲基-2-羟基-1-溴丁烷的合成，该试剂以前是用溴甲基异丙酮为原料，经硼氢化钠还原，再经拆分而来；或者由溴甲基异丙酮经手性催化还原得到；前者还原后拆分成本较高，而后者手性催化还原反应中的手性催化剂价格昂贵，反应时间长达10天以上，且对映异构选择性也仅50％左右(Herbert C.Brown and G.Ganesh Pail，Selective reductions.37.Asymmetric reduction of prochiral ketones with B-(3-Pinanyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonane，J.Org.Chem.，1985，50(9)：1384-1394)，不利于工业生产。由于上述限制，提高了合成目标化合物的成本，不利于工业化生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明用新化合物(S)-3-甲基-2-(叔了基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷代替(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷成功合成了目标产物，为工业生产打下基础。
发明内容：
本发明提供一种以天然存在的L-缬氨酸为手性源合成他卡西醇侧链化合物的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的方法。
本发明主要内容涉及一种如式5所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和如式6所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷中间体的合成方法。
Figure BSA00000842383800021
本发明与现有技术相比，其显著优点：(1)将基于氨基酸的(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷两种新化合物，应用于维生素D3类衍生物的合成；(2)以天然氨基酸为手性源，合成过程中手性保持，避免了手性拆分；(3)合成原料廉价易得、反应条件温和。
附图说明：
图1是本发明(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷合成方法的流程图；
图2为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷的(1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图；
图3为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的(1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
具体实施方法：
下面以(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷为例来说明(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成。
结合图1，(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，步骤如下：
步骤一：
(S)-3-甲基-2-羟基丁酸的制备：将L-缬氨酸和浓硫酸溶于水中，冰浴下滴加亚硝酸钠的水溶液，室温下反应，反应结束后加入固体碳酸钠将反应体系的pH值调至3-4，然后再经萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶得到(S)-3-甲基-2-羟基丁酸；
步骤二：
(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯的制备：将步骤一制得的(S)-3-甲基-2-羟基丁酸、碳酸钾和碘乙烷溶于N，N-二甲基甲酰胺，60℃下搅拌反应，反应结束后经萃取、洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析得到(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯；
步骤三：
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯的制备：在惰性气体保护下，将步骤二制得的(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯、咪唑、TBSCl溶于二氯甲烷，室温反应，反应结束后经萃取、洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯；
步骤四：
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇的制备：将步骤三制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯溶于乙醚和乙醇的混合溶剂中，冰浴下分批加入硼氢化锂，冰浴反应，然后室温反应，反应结束后经萃取、洗涤、干燥、浓缩得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇；
步骤五：
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷的制备：惰性气体保护下，将步骤四制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇，DMAP、三乙胺和对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷，室温下反应，反应结束后经萃取、洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷；
步骤六：
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的制备：将步骤五制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷，溴化锂加入丙酮中，回流反应，反应结束后经萃取，洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。
下面通过具体实施例进一步说明本发明。
实施例1：
(S)-3-甲基-2-羟基丁酸(1)的制备
Figure BSA00000842383800031
L-缬氨酸(14.2g)加到水中，搅拌下慢慢滴加浓硫酸(6.28g)，然后加入冰块降温到0℃，在5℃以下慢慢滴加亚硝酸钠(10.6g)的水溶液，滴加完毕后，慢慢升温至室温搅拌过夜，然后慢慢加入碳酸钠固体调整溶液pH值至3-4，反应液用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，剩余物经乙酸乙酯和正己烷重结晶得到无色的化合物1的晶体。1H NMR：4.17(1H，d，J＝3.5Hz)，2.17(1H，m)，1.08(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例2：
(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯(2)的制备
Figure BSA00000842383800041
化合物1(6g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，然后加入碳酸钾(8.4g)和碘乙烷(32g)，60℃下反应5小时，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析分离(SiO2，PE∶EA＝50∶1)得到6.5g无色油状化合物2。1H NMR：4.24(2H，m)，4.06(1H，d，J＝3.5Hz)，2.75(1H，br)，2.05(1H，m)，1.29(3H，t)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，0.87(3H，d，J＝12Hz)。
实施例3：
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯(3)的制备
Figure BSA00000842383800042
化合物2(6.5g)，咪唑(16.74g)，TBSCl(18.53g)溶于二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝100∶1)分离得到9.8g无色油状化合物3.1HNMR：4.19(2H，m)，3.96(1H，d，J＝4.8Hz)，2.05(1H，m)，1.29(3H，t)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.07(3H，s)，0.05(3H，s)。
实施例4：
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇(4)的制备
化合物3(9.0g)溶于乙醚(250mL)和乙醇(2mL)的混合溶液中，在0℃下分批加入硼氢化锂(1g)，反应混合物在0℃下搅拌一个小时，再在室温下搅拌两个小时，反应完毕后，降温至0℃，慢慢加入水终止反应，过滤，滤液经乙醚萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到8.0g无色油状化合物4.1H NMR：3.57(2H，d，J＝4.8Hz)，3.49(1H，m)，1.85(2H，m)，0.93(9H，s)，0.92(3H，d，J＝2.0Hz)，0.91(3H，d，J＝1.5Hz)，0.10(6H，s).
实施例5：
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷(5)的制备
Figure BSA00000842383800051
化合物4(7.0g)，DMAP(7.8g)，三乙胺(8.1g)和对甲苯磺酰氯(6.73g)，溶于160mL二氯甲烷中，，反应混合物氩气保护室温下搅拌四个小时，反应完成后，加入一定量的二氯甲烷，水洗、无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝50∶1)分离得到8.6g无色的油状化合物5。1H NMR：7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，3.96(1H，q)，3.87(1H，q)，3.65(1H，m)，2.47(3H，s)，1.76(1H，m)，0.87(3H，d，J＝7Hz)，0.86(9H，S)，0.81(3H，d，J＝6.9Hz)，0.03(3H，s)，0.02(3H，s)。
实施例6：
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷(6)的制备
Figure BSA00000842383800052
化合物5(400mg)，溴化锂(900mg)加入到丙酮中，回流反应6小时，反应完成后，加水中止反应，乙醚萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物经柱层析(SiO2，PE)纯化后得到无色的油状化合物6。1H NMR：3.64(1H，m)，3.36(2H，m)，2.02(1H，m)，0.91(15H，m)，0.12(3H，s)，0.09(3H，s)。

Claims (6)

1.一种(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷(如式5所示)和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷(如式6所示)的合成方法包括以下步骤：
Figure FSA00000842383700011
(1)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸的制备：将L-缬氨酸和浓硫酸溶于水中，冰浴下滴加亚硝酸钠的水溶液，室温下反应，反应结束后调pH值，然后再经萃取、干燥、浓缩、重结晶得到(S)-3-甲基-2-羟基丁酸；
(2)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯的制备：将步骤一制得的(S)-3-甲基-2-羟基丁酸、碳酸钾和碘乙烷溶于N，N-二甲基甲酰胺，加热下搅拌反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯；
(3)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯的制备：在气体保护下，将步骤二制得的(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)溶于二氯甲烷，室搅拌温反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯；
(4)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇的制备：将步骤三制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯溶于乙醚和乙醇的混合溶剂中，冰浴下分批加入硼氢化锂，冰浴反应，然后室温反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇；
(5)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷的制备：惰性气体保护下，将步骤四制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇，4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺和对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷，室温下反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷；
(6)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的制备：将步骤五制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷，溴化锂加入丙酮中，回流反应，反应结束后经萃取、洗涤、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。
2.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤一中滴加亚硝酸钠时温度控制在5℃以下，反应完后将反应体系的pH值调至3-4。
3.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤二中加热反应温度为50-80℃。
4.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤三中TBSCl，咪唑和相对于步骤二得到产物的用量比为1.0∶1.05∶1.0-1.3∶1.5∶1.0。
5.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤四中在冰浴下加入硼氢化锂，反应结束后，在5℃以下加水终止反应。
6.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤5中对甲基苯磺酰氯相对于步骤4得到产物的用量为1.0-1.5当量，DMAP为催化剂量，相对于步骤四得到产物的用量为0.1-0.5当量。
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