CN103007340A

CN103007340A - 一种用于人体硬组织修复的自固化复合骨修复材料及应用

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Publication number: CN103007340A
Application number: CN201310014447XA
Authority: CN
Inventors: 廖建国; 谢玉芬; 朱伶俐; 龚雪云; 刘静贤; 赵宇; 刘琼
Original assignee: Henan University of Technology
Current assignee: Henan University of Technology
Priority date: 2013-01-15
Filing date: 2013-01-15
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明公开了一种用于人体硬组织修复的自固化复合骨修复材料及应用，该材料由固相粉末和液相组成，固相粉末中含硅酸三钙5-20%，电熔氧化镁30-70%，磷酸钙骨水泥5-30%，磷酸二氢钾或者磷酸二氢铵5-30%，缓凝剂硼酸钠为碱性氧化物氧化镁重量的2-10%；液相选用去离子水、可溶性磷酸盐、海藻酸钠、柠檬酸、柠檬酸钾、壳聚糖中的一种或一种以上的混合物；按照液相与固相之比为：0.3-0.8ml/g均匀调和即可。这种骨水泥材料综合性能好，初凝时间3-20分钟，终凝时间7-50分钟，24小时抗压强度10-50MPa，72h20-90MPa，能满足临床应用要求，适合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨缺损修复、骨质疏松的治疗及骨折的固定和治疗。

Description

一种用于人体硬组织修复的自固化复合骨修复材料及应用

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，尤其涉及一种用于人体硬组织修复的自固化复合骨修复材料及其制备方法。

背景技术

不规则的骨损伤、不稳定骨折、因骨质疏松而引发的骨折修复与重建一直都是现代骨科学领域的难题。随着人口老龄化的加剧和骨质疏松、骨损伤等病例的日益增长以及人民生活水平的不断提高，对骨修复材料的要求越来越苛刻，所以亟需研究相关地生物材料。

传统的骨修复治疗包括自体骨移植、异体骨移植和异种骨移植^[1]。自体骨移植是骨缺损修复的“金标准”，但自体骨来源有限, 而且会引起供骨区的一些并发症；对于异体骨移植来说，免疫排斥反应、病毒(HIV 和乙肝等) 的传播以及愈合缓慢^[3-4]等问题亦限制了其应用，而且在材料筛选、储存方面也相当困难和昂贵；而异种骨移植又往往会引发免疫排斥反应及医学伦理等问题。因此，人工合成骨修复材料的研究引起各国学者广泛关注。

磷酸钙骨水泥(CPC)是一种能产生骨再生效果的骨修复材料，具有优良的生物相容性和骨传导性，在操作上可注射成型并快速固化，在固化过程中释放热量少，因此在骨修复领域有广泛的应用前景。但由于CPC固化后生成的微晶体会形成 “缠绕” 结构，这在赋予CPC一定机械强度的同时也造成骨水泥结构中较高的气孔率，导致其力学性能较低[Gisep A, Kugler S, Wahl D, et al. Mechanical characterization of a bone defect model filled with cements. J Mater Sci: Mater Med, 2004, 15(10):1065-1071.]，使得CPC的基本物理性能与临床要求之间存在一定的差距，严重限制了其临床应用范围。国内外研究者采取了不同的措施对其进行改性增强，但是其整体力学性能提高并不大。此外，随着体系中高分子相的添加，CPC的凝固时间明显增加，不能满足临床条件下对骨水泥快速固化的要求，使改性无机骨水泥也只能用在低/非承重部位。

硅作为动物和人体结缔组织中的一种微量元素，吸收水平直接影响到骨的质量[Mertz W,The essential trace elements. Science,1981; 213:1332-1338.]，特别是在幼骨发育阶段，硅在的新骨钙化区域会产生“富集”，并与钙共同促进骨组织的早期钙化；如果缺乏足量的硅，新生骨会发生畸变。这些研究结果表明，硅调控着幼骨的发育和矿化，吸收足量硅才能构建正常的骨组织。在生物医用材料领域，美国食品和药品管理局(FDA)推荐用于口腔根管治疗的三氧矿聚合物（Mineral trioxide aggregate；MTA）由硅酸二钙、硅酸三钙、铝酸三钙、铁铝酸四钙（~75%）以及氧化铋（~20%）和石膏（~5%）等多种物质组成的填充材料 [Lee YL，Lee BS，Lin FH. Effects of physiological environments on the hydrationbehavior of mineral trioxide aggregate.Biomaterials, 2004, 25(5), 787-793. ]。这种材料具有良好的自固化性能，与水调和能够在4小时内完全固化，pH值由10.2上升到12.5，并具有优良的密封性、抗菌性、生物相容性。由于MTA的阻射性高于牙胶和牙本质，因此，在X线片上很容易将其与周围的结构区分，在牙髓治疗中，比其他的药物具有更好的生物相容性、密封性和更小的细胞毒性。Dreger LAS 等[Dreger, L AS, Felippe W T, Reyes-Carmona J F, et al. Mineral Trioxide Aggregate and Portland Cement Promote Biomineralization In Vivo.J Endodont, 2012, 38(3): 324-329.]研究分析了MTA和白硅酸盐水泥在体内与牙质的相互作用。结果表明所有试验用的水泥都是具有生物活性的，这些水泥在组织中释放了一些组分促进了矿物沉积物在水泥-牙质界面和内部牙质小管的生成。

常江等[Gou ZR, Chang J. Synthesis and in vitro bioactivity of dicalcium silicate powders. J Eur Ceram Soc, 2004, 24(1):93-99. 郇志广. 新型生物活性复合无机自固化材料的制备与性能研究. 上海：中国科学院上海硅酸盐研究所博士学位论文，2008.]采用溶胶-凝胶法成功的制备了高纯度的单一成分硅酸二钙和硅酸三钙粉体，并在此基础上对这类材料作为单一组分和多组分复合骨修复自固化材料的固化性能和生物学性能进行了较为系统的研究；结果表明，硅酸二钙和硅酸三钙粉体能发生水化反应，并能够在一定时间内自行固化。整个水化反应过程放热量低，糊状物具有良好的可注射性；糊状物发生胶凝并形成多孔结构的固化物，并且固化物的抗压强度具有随养护时间延长而逐渐提高。同时，自固化材料具有诱导羟基磷灰石沉积的能力，形成的磷灰石的结构与人体骨骼中纳米磷灰石形态相似。此外，固化物在体外能持续降解，降解过程中溶出的钙、硅离子在一定浓度范围内可促进成纤维细胞和成骨细胞增殖；自固化材料支持骨髓间质干细胞的粘附和伸展，表明该材料具有优良的细胞相容性。上述研究结果说明硅酸二钙、硅酸三钙具有作为自固化骨修复材料的应用潜力。但是，限制这类材料应用的一个重要问题是其较慢的水化速率和因此而导致的凝固时间过长和初期强度较低。

人体内的Mg元素参与骨组织的钙化过程，对骨组织的矿物质新陈代谢起直接影响，Mg元素的缺乏可能导致骨质疏松，为此Mg元素在人体中起着很重要的作用[Bigi A，Foresti E，Gandolfi M，GazzanoM，Roved N．Isomorphous substitutions in beta-tricalciumphosphate：The different effects of zinc and strontium．J Inorg Biochem，1997,66：259-265.]。研究表明，Mg元素掺入到磷酸钙骨水泥中，能影响HA晶体的形成和生长[Kannan S，Lemos IAF, Rocha JHG, et a1． Synthesis and characterization of magnesium substituted biphasic mixtures of controlled hydroxyapatite／beta-tricalcium phosphate ratios．J Sol St Chem,2005,178(10):3190-3196.]。磷酸镁水泥(MPC)一般是通过重烧氧化镁(MgO)和磷酸二氢铵(NH₄H₂PO₄)或磷酸二氢钾(KH₂PO₄)之间的化学反应获得^[Yang Q,Zhang S，Wu X．Deicer-scaling resistance of phosphate cement-based binder forrapid repair of concrete ．Cem Concr Res.2002,32(1):165-168．^]，有凝胶时间短、早期强度高的特点。对于MPC的研究，国内外主要集中在建筑材料领域，作为生物材料的研究，国外有少量用作齿科水门汀的报道[Hirano，Masahiro，Dental eugenol cements containing calcium magnesium phosphate，JP．P R.No 04352706，Dec．7,1992]；国内刘昌胜[Changsheng Liu. Inorganic bone adhesion agent and its use in human hard tissue repair,U．S．Pat，No 7094286，Aug，22，2006.]教授首先将其应用于生物骨水泥，研究发现，磷酸镁水泥作为一类反应型胶黏剂，与CPC材料有类似的性能，生物相容性好，可任意塑形，也能在人体的生物环境下自行固化，水化产物为磷酸镁铵类的生物矿石；利用MPC胶黏性、抗压强度高、固化时体积微膨胀的特性将其引入骨修复领域。MPC的水化产物主要为NH₄MgPO₄·6H₂O，作为人体结石的成分之一，它具有较好的生物相容性。通过国家医药管理局医用高分子产品质量检测中心对MPC的毒性检测结果证明，MPC无细胞毒性、无皮肤致敏、无皮内刺激、无急性全身毒性等反应。　国内外的研究者认为改善MPC的抗水性是开发应用磷酸镁水泥的核心问题，如果不用止血带，在有渗血的情况下，其凝结固化时间将大大延长，并且其粘接强度也受到影响。

根据前面的综述和分析可以看出，现有的几种主要的无机自固化骨修复材料都存在各自的缺陷。磷酸钙骨水泥（CPC）的凝固速度可调节，并且由于其固化产物接近人体天然骨组织中的无机成分，因此具有很好的生物相容性。但CPC 力学性能不高的缺点严重限制了其临床应用范围，使其仅能用在低/非承力部位，而且这类材料的生物活性不及A-W玻璃陶瓷等钙硅基生物材料，并且还存在降解较慢的问题。硅酸二钙、硅酸三钙材料能够自固化，具有良好的抗水性，良好的生物相容性、生物活性和一定的降解性，但是水化凝固速度较慢，初期强度低，为这种材料的实际应用造成了很大的障碍。磷酸镁水泥(MPC)早期强度高，凝结迅速，但是其抗水性能不高，所以在有渗血的情况下，其凝结固化时间长，其与自体骨的粘接强度也低，而只能用于松质骨的粘接固定。

发明内容

针对上述问题，本发明提出利用磷酸镁水泥优良的力学性能增强磷酸钙水泥，利用波特兰水泥的主要早强矿物硅酸三钙良好地抗水性，改进磷酸镁水泥抗水性差的问题，同时针对无机自固化材料的脆性，采用含有机分子的复合固化液，提供骨水泥所需的韧性。

本发明的目的在于提供一种复合骨水泥的制备方法，骨水泥材料由固相和液相构成，制备方法包括以下步骤及工艺条件：

固相成分及其含量

硅酸盐：5-40%；其中以15-25%为佳。

碱性氧化物：30-70%；其中以45-60%为佳。

磷酸盐：5-40%；其中以10-20%为佳。

缓凝剂：碱性氧化物重量的2-10%，其中以3-7%为佳

磷酸钙骨水泥：5-30%，其中以 10-20%为佳。

（2）液相选用去离子水、可溶性磷酸盐、海藻酸钠、柠檬酸、柠檬酸钾、壳聚糖中的一种或一种以上的混合物。

（3）将步骤（1）中磷酸盐先与（2）按液相混匀，然后与（1）之固相按为：0.15-0.5ml/g均匀调和，制得复合骨水泥修复体。

所述的硅酸盐为颗粒粒径小于0.08mm的硅酸三钙；

所述的碱性氧化物为颗粒粒径小于0.08mm的电熔氧化镁；

所述的磷酸钙骨水泥为颗粒粒径小于0.08mm的磷酸四钙或者а-磷酸三钙。

所述的磷酸盐为磷酸二氢钾；

所述的缓凝剂为四硼酸钠；

所述的液相为含有20-25%柠檬酸+3-7%柠檬酸钾+0.1-0.15%海藻酸钠 +0.2-1.2%壳聚糖水溶液。

本发明公开了一种自固化复合骨水泥材料及其制备方法，该材料由固相粉末和液相组成，固相粉末中含硅酸三钙5-20%，电熔氧化镁30-70%，磷酸钙骨水泥5-30%，磷酸二氢钾或者磷酸二氢铵5-30%，缓凝剂硼酸钠为碱性氧化物氧化镁重量的2-10%；液相选用去离子水、可溶性磷酸盐、海藻酸钠、柠檬酸、柠檬酸钾、壳聚糖中的一种或一种以上的混合物；按照液相与固相之比为：0.3-0.8ml/g均匀调和即可。这种骨水泥材料综合性能好，初凝时间3-20分钟，终凝时间7-50分钟，24小时抗压强度10-50MPa，72h20-90MPa，能满足临床应用要求，适合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨缺损修复、骨质疏松的治疗及骨折的固定和治疗。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明的复合自固化骨水泥由固相和液相构成，首先其原料来源如下所述：

硅酸三钙粉体，通过3种方法制备：（1）使用硝酸钙( Ca(NO3)2·4H2O)与正硅酸四乙酯(Si(OC2H5)4)为原料，浓硝酸为催化剂，通过溶胶-凝胶法制备，颗粒全部通过0.08mm的标准筛；（2）使用硅酸钠（ Na2SiO3）；硝酸钙，碳酸钠(Na2CO3)为原料，氨水调节pH值，合成的粉末经高温一次烧结后、空气中急冷，粉磨后全部通过0.08mm的标准筛；（3）采用碳酸钙(CaCO3)与石英砂(SiO2)按比例混匀磨细后，经1450度高温一次烧结，急冷，反复粉磨烧结3次后得到的块体经粉磨后全部通过0.08mm的标准筛。

碱性氧化物氧化镁为精选的特A级天然菱镁石或高纯轻烧镁颗粒，在电弧炉中熔融制得，经粉磨全部通过0.08mm的标准筛。

磷酸钙水泥：（1）磷酸四钙，两种方法合成，一是液相法合成后经1450度高温烧结、结束后在空气中急冷；二是直接采用磷酸氢钙和碳酸钙按比例混匀磨细后经1450度高温烧结，结束后在空气中急冷；两种方法得到的磷酸四钙都粉磨后全部通过0.08mm标准筛。（2）а-磷酸三钙，磷酸氢钙与碳酸钙按比例混合磨细后经1250高温烧结，结束后，空气中急冷，

磷酸盐：磷酸二氢钾，分析纯；

缓凝剂：四硼酸钠，分析纯。

实施例按下表称取

上表中所得复合骨水泥的抗压强度： 24h 为 10-50MPa,72h为20-90MPa

上表所得复合骨水泥的凝结时间：初凝3-30min，终凝时间7-50min。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种无机自固化复合骨修复材料及应用，其特征在于，该无机复合骨水泥的组分和重量百分比含量包括：

硅酸盐：5-40%；碱性氧化物：30-70%；磷酸盐：5-30%；缓凝剂：碱性氧化物重量的2-10%；磷酸钙骨水泥; 5-30%；所述的碱性氧化物为死烧氧化镁(MgO)；所述的磷酸盐为磷酸二氢钾(KH₂PO₄)或者磷酸二氢铵(NH₄H₂PO₄)；所述的缓凝剂为硼酸盐；所述的硅酸盐为硅酸三钙(Ca₃SiO₅，C₃S)。

2.如权利1所述的无机复合骨水泥，其特征在于，组分和重量百分比含量包括：

硅酸盐：15-25%；碱性氧化物：45-60%；磷酸盐：10-20%；磷酸钙骨水泥： 10-20%；缓凝剂：碱性氧化物重量的3-7%；所述硅酸盐为硅酸三钙；所述碱性氧化物为重烧氧化镁；所述的磷酸盐包括磷酸二氢钾、磷酸二氢铵及其混合物；所述磷酸盐为磷酸二氢钾或者磷酸二氢铵(NH₄H₂PO₄)；所述的缓凝剂为硼酸钠(Na₂B₄O₇·10H₂O)。

3.如权利要求1或2所述的无机复合骨水泥，其特征在于，所述的磷酸钙骨水泥为磷酸四钙（Ca₄O(PO₄)₂，TTCP）、磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂,，TCP)、羟基磷灰石（Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，HA）中的一种物质、其中两者混合成的混合物或者三者混合成的混合物。

4.如权利要求1、2、 3任一所述的无机骨水泥在人体硬组织的修复或者用于制备人体硬组织的修复材料中的应用。