CN1029973C - 取代的噻吩并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

被取代的噻吩并咪唑衍生物，其制备方法和含有此衍生物的药物制剂的配制，以及将它们用作胃酸分泌抑制剂。
本发明涉及式I(式中A、T、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义见说明书)所示的一些化合物，它们的制备方法，含有这些化合物的一些药物制剂和将它们用作药剂。

Description

从EP-A1-234485，EP-A2-201094和EP-A-237248中已知具有抑制胃酸分泌作用的一些噻吩并咪唑衍生物。
本发明涉及由分子结构式Ⅰ所示的新的噻吩并咪唑衍生物，
式中A代表
Figure 881062995_IMG9
T为-S-，-SO-，或-SO2-;
R1和R2相同或不相同，为氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，（C1～C6）-烷基，（C1～C6）-羟烷基，（C1～C6）-烷氧基，-O-[CH2]0-CpH2p+1-qHalq（Hal代表卤素），最好是（C1～C8）-氟烷氧基，（C1～C8）氟烯氧基，（C1～C8）-氟炔氧基，-OCF2Cl或-O-CF2-CHFCl，（C1～C6）-烷硫基，（C1～C6）-烷基亚磺酰基，（C1～C6）-烷基磺酰基，（C1～C6）-烷基羰基，（C1～C6）烷氧羰基，氨甲酰基，N-（C1～C4）-烷氨甲酰基，N，N，-二（C1～C4）烷氨甲酰基，（C1～C6）-烷基羰氧基，（C3～C8）环烷基，苯基，苄基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯基硫基，苯基磺酰基，苯基亚磺酰基，氨磺酰基，N-（C1～C4）-烷基氨磺酰基，或N，N-二-（C1～C4）-烷基氨磺酰基，或如果A如上面（a）或（c）定义，也可共同为-[CH2]n-或-CH＝CH-CH＝CH-，必要时用NR′，O，S，SO或SO2取代CH2基，或为取代的（C6～C12）-芳氧基，（C7～C11）-芳烷氧基，（C6～C12）-芳基或（C7～C12）-芳烷基，这被取代的基团为在芳基部分1，2，3，4或5位上具有相同的或不同的下列取代基：卤素，氰基，硝基，三氟甲基，（C1～C6）-烷基，（C1～C6）-烷氧基，-O-[CH2]0-CpH2P+1-qHalq，-O-CF2Cl，-O-CF2-CHFCl，（C1～C6）烷巯基，（C1～C6）-烷基亚硫酰基，（C1～C6）-烷基硫酰基，（C1～C6）-烷基羰基（C1～C6）-烷氧羰基、氨甲酰基，N-（C1～C4）烷基氨甲酰基，N，N-二（C1～C4）-烷基氨甲酰基，（C1～C6）-烷基羰氧基，（C3～C8）-环烷基，N，R′R″，氨磺酰基，N-（C1～C4）-烷基氨磺酰基或N，N-二-（C1～C4）-烷基氨磺酰基;
R3为氢，（C1～C6）-链烷酰基，（C1～C6）-烷基氨甲酰基，（C1～C6）-烷氧羰基，苄氧羰基，或其它生理学上相容的，最好是在酸介质中和/或在生理条件下可以裂解的Nim-保护基例如（C1～C10）-酰氧基-（C1～C6）-烷基，最好是（C1～C10）-链烷酰氧基-（C1～C6）-烷基，苯甲酰氧-（C1～C6）-烷基，苄氧羰氧基-（C1～C6）-烷基或（C1～C6）-烷氧羰氧基-（C1～C6）-烷基;R4和R5相同或不同，为氢或（C1～C3）-烷基;
a）R6为氢和R8为氟，氯或溴或b）R6为（C1～C3）-烷基和R8为氟或c）R6为氟或溴和R8为氢，或d）R6为氟和R8为（C1～C3）-烷基，或e）取代基R6和R8之一为-O-[CH2]0-CpH2P+1-qHalq基和另一个为氢、卤素、（C1～C3）-烷基或-O-[CH2]0-CpH2P+1-qHalq基或f）取代基R6和R8之一为被取代的（C6～ C12）-芳氧基或（C7～C11）-芳基烷氧基，这些取代的基团在芳基部位的1，2，3，4或5位上具有相同的或不同的下列取代基：卤素、氰基，硝基，三氟甲基，（C1～C6）-烷基，（C1～C6）-烷氧基，-O-[CH2]0-CpH2P+1-qHalq，-OCF2Cl，-O-CF2-CHFCl，（C1～C6）-烷巯基，（C1～C6）-烷基亚硫酰基，（C1～C6）烷基硫酰基，（C1～C6）烷基羰基，（C1～C6）烷氧羰基，氨甲酰基，N-（C1～C4）-烷基氨甲酰基，N，N-二-（C1～C4）-烷基氨甲酰基，（C1～C6）-烷基羰氧基，（C3～C8）环烷基，氨磺酰基，N-（C1～C4）-烷基氨磺酰基，或N，N-二（C1～C4）-烷基氨磺酰基，另一个为氢，卤素，（C1～C3）-烷基，-O-[CH2]0-CpH2P+1-qHalq基或被取代的（C6～C12）-芳氧基或（C7～C11）-芳基烷氧基。
Hal为卤素，例如氟，氯，溴，最好是氟。
R7为氢，卤素，（C1～C12）-烷基，（C1～C12）-烷氧基，-O-[CH2]0-CpH2f+1-qHalq，-NR′R″，（C1～C12）-烷氧基-（C1～C12）-烷基，（C1～C12）-烷氧基-（C1～C12）-烷氧基，（C7～C11）-芳基烷氧基，（C1～C12）-烷巯基，（C1～C12）-烷基亚硫酰基，或（C1～C12）-烷基硫酰基，或如果至少取代基R6和R8之一为一个被取代的（C6～C12）芳氧基或（C7～C11）-芳基烷氧基，那么R7同样可以为如上述f）项所定义的被取代的（C6～C12）-芳氧基或（C7～C11）-芳基烷氧基;R5和R6共同代表-[CH2]-;
R′和R″相同或不相同，为氢，（C6～C12）-芳基，或（C6～C12）-烷基或R′和R″共同代表-[CH2]h-，其中一个-CH2-基可以被O，S，N-（C1～C4）-烷酰亚氨基或N-（C1～C4）-烷氧基羰基亚氨基取代;
h＝3，4，5或6，最好是4至6，
i＝1，2，3或4，最好是1至3，
n＝3或4
o＝0，1，2或3，最好是0或1;
p＝1，2，3，4，5，6，7或8，最好是1，至5
q＝0或1至（2p+1）
以及涉及它们的在生理学上可以相容的盐类，但附带指出的一些化合物及相应的亚硫酰基化合物例外。这些例外化合物是：
5-甲基-2-（2-吡啶基甲硫基）-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，
5-甲基-2-（（4-甲氧基-2-吡啶基）-甲硫基）-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑
2-（吡啶基）-甲硫基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，
2-（（4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基）-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，
5-乙酰基-2-（（甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基）-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑，
2-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基）-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-（（4-甲氧基）-2-吡啶基）甲硫基）-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑
5-乙酰基-2-（（2-吡啶基）甲硫基）-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑。
分子结构式Ⅰ所示的，其中A如上面b）定义的1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物受到优先采用，T最好是-SO-基，
分子结构式Ⅰ所示的一些化合物都特别受优先采用。
其中A最好如上述（b）所定义，
T最好为-SO-基，
R1和R2相同或不相同，为氢，（C1～C3）-烷基，卤素，（C1～C4）-烷氧基或（C1～C4）-烷氧羰基，
R3定义如上述;R4和R5各为氢;R6和R8相同或不相同，如上述a）-e）所定义;R7为氢，（C1～C3）-烷基或-O-[CH2]0-CpH2P+1-qHalq，（C1～C7）-烷氧基，苄氧基或（C1～C7）-烷氧基-（C1～C3）烷基，而且其中卤素最好为氟，氯或溴，O为0或1，p为1至8，q为0或1至（2p+1）。
尤其是式Ⅰ所示的化合物，其中A最好如上述（b）所定义;T最好为-SO-基;R1和R2相同或不相同，为氢或（C1～C3）-烷基;R3如上述定义;R4和R5各为氢;R6和R8相同或不相同，定义如上述a）-e）;R7为氢，（C1～C4）-烷氧基，-O-[CH2]0-CpH2P+1-qHalq式中被氟化的n-烷氧基或（C1～C3）-烷基，此外卤素为氟，O为1，p为1至5，q为0或1至（2p+1）。
特别重要的是：
2-[3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基） -2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-甲氧基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-甲氧基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-甲氧基-4-（2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[（4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。
烷基和从烷基衍生出的基团例如烷氧基，烷巯基，烷基亚硫酰基，烷基硫酰基，芳烷基或链烷酰基可以是直链的或支链的。
（C6～C12）-芳基例如是苯基，萘基或联苯基，最好是苯基。
（C7～C11）-芳烷基例如是苄基或苯乙基，最好是苄基。从这些基团衍生出的相应的基团例如芳烷氧基也适用。
卤素代表氟、氯、溴或碘。
例如联系EP-A176308和EP-A2-221041中被取代的吡啶甲基亚硫酰基苯并咪唑，叙述了适合于EP-A-234485中的噻吩并咪唑化合物的Nim-保护基R3。
优先采用的Nim一保护基是在酸存在下，最好在pH值约为1～6的范围内和/或生理条件下可以裂解。必要时，存在的手征性C原子和S原子不但能以R构型而且能以S构型存在。在这种情况下，式Ⅰ所示的化合物以纯对映异构体或作为立体异构体的混合物（如对映异构混合物和非对映异构混合物）而存在。
作为盐尤其要考虑的是碱金属盐和碱土金属盐及含有生理上可以相容的胺盐。
此外，本发明还涉及式Ⅰ所示的化合物的制备方法，此法特征在于：
a）使分子结构式Ⅱ所示的化合物
Figure 881062995_IMG10
（式Ⅱ中A，R1，R2和R3定义如上述。X1为：（ⅰ）离去基团或（ⅱ）SH，-S-M+或-SO- 2M+）与式Ⅲ所示的化合物进行反应。
（式Ⅲ中R4，R5，R6，R7和R8定义如上述，X2按上述情况为：（ⅰ）-SH，-S-M+或-SO- 2M+
（ⅱ）最好为离去基团或OH）
b）使式Ⅳ所示的化合物
Figure 881062995_IMG12
（式Ⅳ中A，R1，R2和R3的定义如上述）
与式Ⅴ所示的化合物进行反应。
Figure 881062995_IMG13
（式Ⅴ中R4，R5，R6，R7和R8定义如上述，R9代表一个酯化的基团）
ⅰ.在式Ⅰ所示的化合物中，必要时使存在的-S-基氧化成所需要的-SO-或-SO2-基。
ⅱ.在式Ⅰ所示的化合物中，必要时使存在的-SO-基氧化成所需要的-SO2-基。
ⅲ.使式Ⅰ所示的其中R3代表氢的化合物酰化、烷基化或芳烷基化成所需要的化合物。
ⅳ.使式Ⅰ所示的，其中R3不是氢的化合物进行皂化。
ⅴ.使式Ⅰ所示的化合物转化成生理上可以相容的盐。
在这里实行ⅰ至ⅳ措施中二项或二项以上，也可不按照所述顺序进行。
M+代表阳离子如碱金属离子、碱土金属离子，铵离子或烷基铵离子，尤其是钠离子或钾离子。
如果按此处优先采用的方法（a）使式Ⅱ所示的化合物和式Ⅲ所示的化合物进行反应，则X1或X2代表离去基团，后者是可离去的亲核剂，如Cl，Br，I，-O-SO2-CH3，-O-SO2-CF3或-O-SO2（C6H4-PCH3）。式Ⅱ所示的化合物和式Ⅲ所示的化合物之间的反应或它们的盐的反应是在惰性溶剂例如水，二氯甲烷，甲醇，乙醇，丙 酮，醋酸乙酯，甲苯，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或这些溶剂的混合物中，在有机碱或无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，醇化钠或醇化钾，氢化钠或氢化钾，氨基钠或氨基钾，氨，三乙胺，三丁胺，吡啶存在下，在-20至+150℃，最好在0至80℃进行。
式Ⅱ所示的化合物是已知的化合物（见例如Gronwitz，“杂环化合物化学”第44卷“噻吩及其衍生物”1-3部分，纽约1985-6）或可按类似已知方法制备，例如通过上述式Ⅳ所示的相应地被取代的2，3-3，4-或4，5-二氨基噻吩和相应硫化物如二硫化碳进行环化反应（例如DE-A-3132167）。为此所需要2，3-3，4-或4，5-二氨基噻吩或是文献上已知的或可按类似已知的方法制备。例如通过对相应地被取代的氨基硝基噻吩进行还原而获得。
在方法（b）使用的式Ⅴ所示的酯中，R9代表一个酯化基，最好是（C1-C6）烷基或苄基。
式Ⅳ所示的化合物和式Ⅴ所示的化合物按（b）种方法进行反应，类似于Preston等在“苯并咪唑和同源三环化合物”，第1部分，纽约，10-13页中所述的处理方法。
这样获得的式Ⅰ所示的化合物，如果R3为氢，可以转化成生理学上相容的盐。此外，式Ⅰ所示的T＝-S-的化合物，可用合适的氧化剂转化成T＝-SO-或SO2-的化合物。用同样的方法也可以把取代基R1，R2和R7上的-S-基氧化。此反应在合适的惰性溶剂中例如在二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，甲苯，醋酸乙酯，醋酯，三氟醋酸，水，甲醇，乙醇或这些溶剂的混合物中，在-20℃至+150℃，最好在-10℃至+40℃进行。
作为氧化剂可考虑的是：过氧化氢，过酸，过酸酯，如过乙酸，三氟过醋酸，单过邻苯二酸，间-氯过苯甲酸及其酯，臭氧，四氧化二氮，氧磺基苯，N-氯丁二酰亚胺，1-氯苯并三唑，次氯酸钠，亚溴酸钠，过氧代二硫酸钾，次氯酸叔丁酯，高碘酸四丁铵或高锰酸四丁铵，偏高碘酸钠，二氧化硒或二氧化锰，硝酸铈铵，铬酸，氯，溴，重氮双五（2，2，2）辛烷-溴络合物，二溴化二噁烷，全溴化吡啶，硫酰氯，2-芳基硫酰基-3-芳氧基氮丙啶，四异丙醇钛/叔丁基代过氧化氢（必要时添加（D）-或（L）-酒石酸的二烷基酯和规定量的水。
同样可将离析出的，必要时使固定了的氧化酶或微生物作为氧化剂。
氧化剂按等当量加入，在氧化成T＝-SO-时，必要时也可略过量5-10mol%，或者如果希望氧化成T＝-SO2-，在较高的反应温度下，也可过量更多些。
此外，本发明涉及式Ⅲ所示的新中间产品。这些中间产品可按专家已知的一些方法制备。这些方法例如在E.Klingsberg编的“杂环化合物-吡啶及其衍生物化学”（Interscience    Fublisher，）1962，第2和第3部中叙述过。
除了合成式Ⅲ所示的化合物（此化合物中X2为一离去基团）以外，从式Ⅲ所示的化合物（其中X2为一羟基），通过用N-溴代丁二酰亚胺，三氯三聚异氰酸（Chem，Ber，120，649，-651（1987））或其它的N-卤代酰胺如N-氯代酞酰亚胺卤化相应的2-甲基吡啶就可制备式Ⅲ所示的其中X2为氯或溴的化合物。
本发明不限于以下例子，下面说明了式Ⅲ所示的，其中X2为羟基的一些化合物的几种制备方法。这些化合物按照一些标准的方法转变成式Ⅲ所示的，其中X2为离去基团的化合物。
式Ⅲ所示的，其中X2为羟基，取代基R6和R8之一为溴，其它为氢的化合物可按示意图1获得。
式Ⅶ/Ⅷ所示化合物的混合物可按已知的方法）参见例如Bull.Soc，Chim，France    2466，1972）通过溴化2-甲基吡啶获得。
例如用间-氯过苯酸氧化和硝化之后，通过结晶和色层法可将化合物Ⅸ和Ⅹ分开并制得纯产品。
式Ⅺ和ⅩⅢ所示的，其中R7为烷氧基的化合物，可分别从式Ⅸ和Ⅹ所示的化合物和相应的醇化物MR7得到（此外M如上所定义）并例如与乙酸酐或（CF3CO）2O反应，接着皂化该乙酸酯成式Ⅻ和ⅩⅣ所示的化合物，
反应流程1：
反应流程2中说明了式Ⅲ所示的，其中X2为羟基，R6为氢和R8为氯的化合物的合成法。将根据已知方法通过6-甲基菸酸的羧酸衍生物裂解反应得到的5-氨基-2-甲基吡啶ⅩⅤ（见J.Prakt，Chem.133（1932）19）按专家熟悉的反应（与醇化物的Sandmeyer反应，N-氧化，硝化，反应），与乙酸酐重行排列，醋酸酯皂化反应）转化成式ⅩⅩ所示的化合物。反应流程2：
式Ⅲ所示的，其中X2为羟基，R6为氢或甲基，R8为氟的化合物可按示意图3所示的方法获得。
在Ullmann-反应的条件下可将式Ⅷ所示的化合物转化成5-氨基-2-甲基吡啶ⅩⅩ（参见Rec，Trav，Chem，84（7）951-64（1965））。
式ⅩⅪ所示6-甲基菸酸的羧酸微生物经裂解反应，同样可得到化合物ⅩⅤ。氟衍生物ⅩⅫ的合成，宜在Schiemann-反应的条件下进行。如同对ⅩⅩⅡ（R6＝H）已知的那样（参见J.Med.Chem，13，1124（1970）。
如同已知类似的3-氟异构体那样，可以把式ⅩⅩⅢ所示的4-硝基-5-氟-2-甲基吡啶还原成氨基衍生物（见Rocz，Chem，41（2）279-87（1967））并转化成二卤化物ⅩⅩⅤ。
反应流程3：
R6＝H，CH3
Figure 881062995_IMG16
在N-氧化后，用醇化物R7取代4-卤素，重排作用，最好是用乙酸酐或三氟乙酸酐异构化以及乙酸酯皂化之后可得到式ⅩⅩⅦ所示的甲基吡啶醇。
用类似的方法可制备R6＝氟，R8＝H或（C1～C3）烷基的相应化合物。
式Ⅲ所示的，其中X2为羟基，不但R6而且R8也为氟或氯的化合物，例如可按反应流程图4获得：
反应流程4：
Figure 881062995_IMG17
卤素衍生物ⅩⅩⅧ与亲核试剂例如胺和醇化物进行的取代反应导致式ⅩⅩⅠⅩ所示的一些化合物还原后生成ⅩⅩⅩ（见Chem，Soc，1965，575），式ⅩⅩⅩ所示的化合物与丙二酸二酯的盐反应可以得到式ⅩⅩⅪ所示的酯。这些酯经过酸性或碱性皂化后在酸介质中脱羧成为式ⅩⅩⅫ所示的3，5-二卤素-2-甲基吡啶。
用金属有机试剂，例如用甲基镁卤化物或甲基锂也可将式ⅩⅩⅩ所示的化合物直接转化成ⅩⅩⅩⅡ。
通过用C1-合成元例如用二噻烷的盐或氰化物的亲核取代反应从式ⅩⅩⅩ所示的化合物同样可以得到有价值的物质，此物质经过进一步反应变成式ⅩⅩⅩⅢ所示的化合物。
反应流程5：
Figure 881062995_IMG18
式Ⅲ所示的，其中X2为羟在，R6为烷氧基，R8为氢的化合物可按反应流程图5制备。
在氧化银存在下，用卤代烷R′X使麦芽糖醇ⅩⅩⅩⅣ烷基化成为3-烷氧基-吡喃-4-酮，用氨水将3-烷氧基-吡喃-4-酮转化成式ⅩⅩⅩⅤ所示的2-甲基-3-烷氧基-4-吡啶酮（J.Org，Chem.29，776（1964））.
以类似的方法通过用相应的卤苄将麦芽糖醇烷基化可以得到被取代的3-苄氧基衍生物。
从曲酸制得的5-羟基-2-甲基-4-吡喃酮通过的类似反应，得到式ⅩⅩⅩⅧ所示化合物的同分异构化合物（其中R6＝氢，R8＝烷氧基）。
用卤化试剂例如POCl3可将式ⅩⅩⅩⅤ所示的化合物转化成2-甲基-3-烷氧基-4-氯吡啶，此化合物在碱存在下和醇R7H反应得到4-烷氧基衍生物。
类似的N-氧化物ⅩⅩⅩⅥb和醇化物反应有利于生成式ⅩⅩⅩⅦ所示的化合物。
在氧化银的存在下，也可将式ⅩⅩⅩⅤ所示的化合物烷基化直接变成式ⅩⅩⅩⅠⅩ所示的化合物。
3，4-二烷氧基-2-甲基吡啶和4，5-二烷氧基甲基吡啶的制备方法在EP-A-166287和EP-A-208452中有说明。
式Ⅲ所示的化合物（其中X2为羟基，R6和R8之一为烷氧基取代基或被卤化了的，最好是被氟化的烷氧基Rf而另一个可以是氢，卤素，烷基，烷氧基或卤代的，最好是氟代的烷氧基Rf）可按反应流程图6制备：
反应流程6：
Figure 881062995_IMG20
将式ⅩⅩⅩⅩ所示的3-羟基-2-甲基吡啶加到相应的卤代烯烃上（例如CF2＝CF2，CF2＝CClF）得到式ⅩⅩⅩⅪ所示的化合物。此外，从卤代烷和碱可以产生卤代碳烯，例如从CHClF2产生CF2，此卤代碳烯通过插入3-羟基-2-甲基吡啶的OH键中，同样变成式ⅩⅩⅩⅪ所示的化合物（参见J.Org.Chem25，2009（1960）），5-三氟甲氧基-2-甲基吡啶按例如在J.Org，Chem，29，1（1964）和J\Med， Chem.13.1124（1970）中说明的方法获得。
用类似的方法可以转化成异构的5-羟基-甲基吡啶。
如果个别情况不另作说明，上述示意图中指出的制备方法中，取代基及可变量具有开始给定的定义。
按照本发明，除了实施例中所述的噻吩并咪唑衍生物外，也得到例如表1中所列通式Ⅰ所示的一些化合物及其盐。
所采用的缩写字：
甲基（Me），乙基（Et），丙基（Pv），丁基（Bu），己基（Hex），乙酰基（Ac），苯基（Ph），环（C），异（i）（表见文后）
式Ⅰ所示的一些新化合物及其盐具有有价值的药理学性质。它们能明显抑制胃酸分泌，此外，还对胃和肠有极好的保护作用。
肠胃病，尤其是肠胃炎病和胃损伤（例如胃溃疡，十二指肠溃病，胃炎、高酸或药物引起的胃刺激的预防和治疗，可理解为肠胃保护。这些病可由微生物，细菌毒素，药物（例如抗炎药和抗风湿药）化学药品（例如乙醇），胃酸或应激状态所引起。
式Ⅰ所示的被取代的噻吩并咪唑及其药理上可接受的盐，因有极好的性能，非常适用于医学和兽医学。尤其是用于治疗和预防肠胃病及由于胃酸分泌过高引起的疾病。
已发现结肠-H+/K+-腺甙三磷酸酶（见[Gustin，Goodman，J.Biol.Chem.256][1981]10651～10656）离体试验中受到用酸（例如用pH值约为4～5.5的醋酸钠/HCl缓冲剂）处理本发明的式Ⅰ所示化合物时会产生强烈抑制。在体实验中式Ⅰ所示的化合物通过胃肠道时这样的转化产物也会形成。它们生成的程度，取决于取代基的类型和pH值。
结肠-H+/K+-腺甙三磷酸酶对肠粘膜上的电解质平衡有决定性影响。因此，如上所述，结肠-H+/K+腺甙三磷酸酶能干涉这种平衡并能用于治疗由于电解质平衡受到干扰而引起的疾病。
因此，本发明也涉及式Ⅰ所示的化合物和这些化合物的酸转化产物在治疗腹泻病中的应用。这样一些疾病的例子是肠炎病，如霍乱，副伤寒、旅行腹泻或其它形式的分泌性腹泻，也还有其它的肠病如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎和局部性肠炎。
此外，本发明还涉及用酸处理式Ⅰ所示化合物时所形成的转化产物。
因此，本发明还涉及治疗和预防上述疾病用的，式Ⅰ所示的一些发明化合物。
本发明也包括所发明的化合物在生产药物中的应用，这些药物用来治疗和预防上述疾病。本发明的进一步的目的是含有通式Ⅰ所示的一种或多种化合物和/或它们的药理上可接受的盐的药物。
这些药物可按已为人所知、专家熟悉的方法制备。本发明的药理学上有效的化合物（即生物活性物质）作为药物或单独或最好与合适的制药助剂混合制成片剂、糖衣药丸、胶囊、栓剂、乳剂、（混）悬液或溶液的形式使用。其中生物活性物质含量在0.1～96%之间。
适合所要求的药物制剂的助剂，专家对它们是熟悉的。除了溶剂，凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅助材料和其它生物活性物质的载体以外，也可以用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗（泡）沫剂、矫味剂、保藏剂、溶剂或染料。
这些生物活性物质可以口服或肠胃道外给药，口服更好。医学证明，口服这种或这些生物活性物质时，一日剂量约为0.01至20毫克/公斤体重，为了得到所希望的结果，必要时以多种形式，最好分1至4次服用。肠胃外给药时可用类似方法，或者说得更确切些（尤其是静脉注射生物活性物质时）通常用更低的剂量。专家根据其专业知识容易作出每次必需的生物活化物质的最佳用量和服用方法。
如果要将本发明的化合物和/或其盐用于治疗上述疾病，则药物制剂也可含有一种或数种其它类药物的药理活性成份，如抗菌素，例如氧氟沙星;抗酸剂，例如氢氧化铝、铝酸镁、硫糖铝、铋盐;安定药，如苯并二氮杂 ，例如安定;解痉药例如比他维林、卡米罗芬;抗胆碱能药例如哌仑西平，替仑西平，Oxyphcylimin苯脲;局部麻醉药例如丁卡因，普鲁卡因;必要时也含有胃泌素拮抗药，酵素，维生素或氨基酸。
为口服，可将活性化合物与通常用的添加物如载体物料、稳定剂或惰性稀释剂混合，并用普通的方法制成适用的形式，如片剂，糖衣丸、胶囊、水的、乙醇的或油的混悬液或水的、乙醇的或油的 溶液。
惰性载体可用例如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是淀粉。在这种情况下既可制成干粒剂也可制成湿粒剂。作为油载体物质可考虑例如植物油或动物油如向日葵油或鱼肝油。为了皮下或静脉注射可按所要求的情况用常用的物质如助溶剂，乳化剂或其它辅助物质将活性化合物或生理上可接受的盐制成溶液，（混）悬液或乳浊液。用作这些新活性人物及相应的生理上可接受的盐的溶剂，例如：水、生理食盐溶液或醇类，例如乙醇，丙酸或甘油，此外也可考虑糖溶液如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或上述不同溶剂的混合物。
以下例子说明本发明的实施方法，但发明不局限于这里列举的物质。
注明的熔点和分解点是没有校正过的或是标准化的。
例1：
5-氯-2-甲基吡啶
a）5-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物
13.0克5-氯-2-甲基吡啶在250毫升二氯甲烷中于室温搅拌下，分批加入21.3克间-氯过苯（甲）酸（m-CPBS）。二小时后分两次每次用200毫升饱和的碳酸氢钠（NaHCO3）水溶液振摇萃取，接着分三次每次用200毫升饱和的亚硫酸氢钠（NaHSO3）水溶液振摇萃取。
将碳酸氢钠溶液用二氯甲烷萃取三次，每次用二氯甲烷100毫升。合并的有机相干燥，去掉溶剂。用石油醚研磨后得到结晶的标题化合物，熔点：73～76℃
b）4-硝基-5-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物
冷却下把12克5-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物分次加到由40毫升浓硫酸和40毫升发烟硝酸组成的混合物中。然后在35至40℃加热1小时和在65至70℃加热2小时。冷却后加入250克冰，搅拌，用10N氢氧化钠溶液将pH值提高到10至11并用醋酸乙酯萃取。去掉溶剂之后将残留物用二异丙醚处理，熔点：115～117℃。
c）4-甲氧基-5-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物
将50毫升无水甲醇中的3.5克4-硝基-5-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物在-10℃下加到由1.5克钠和150毫升甲醇制成的甲醇钠溶液中。温度慢慢上至室温后，加热回流1小时。在减压蒸去溶剂，残留物加水混合，用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂。二异丙醚结晶得到无色结晶体，熔点137～139℃。
d）5-氯-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶
将8.5克3-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物溶于16毫升醋酸中，搅拌下于80℃加入24毫升乙酸酐。在加热到110至120℃1.5小时，冷却到80℃滴入40毫升甲醇。减压下浓缩，剩余物中加35毫升水，分次加入13.6克氢氧化钠，并加入15毫升二噁烷，将此混合物加热回流二小时。冷却后用二甲烷萃取，蒸除溶剂，残留物用二异丙醚结晶。固体物熔点：78～80℃。
e）5-氯-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
将8毫升亚硫酰氯于20毫升二氯甲烷中的溶液于0℃下滴加到由4.5克5-氯-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶和100毫升二氯甲烷制成的混合物中，室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，剩余物用乙醚结晶。无色结晶体熔点：136～137℃。
f）2-（4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基巯基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-二盐酸盐
将1.56克2-巯基-噻唑并[3，4-d]咪唑和2.3克4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基氯化物-盐酸盐，在100毫升乙醇中加热至60℃约1小时，然后回流加热1.5小时。过滤后将结晶物悬浮在丙酸中，在室温下搅拌1小时，吸滤出晶体并在空气中干燥，熔点＞260℃。
用骨炭处理滤液，在真空下浓缩，用丙酸结晶，熔点＞260℃
g）2-（4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻唑并[3，4-d]咪唑
1.4克例（f）的标题化合物悬浮在70毫升甲醇中，在室温搅拌下，加入2毫升三乙胺。得到的溶液在室温下搅拌约1小时，加活性炭，过滤并在真空下浓缩。剩余物中加水，用二氯乙烷萃取。蒸去溶剂之后，剩余物用二异丙醚结晶，熔点：135～137℃
h）2-（4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。
在0至5℃，搅拌下将10毫升二氯乙烷中的0.308克间-氯过苯（甲）酸（85%）滴加到由70毫升二氯乙烷和40毫升KH2PO4/Na2HPO4缓冲 水溶液组成的二相混合物中含有的0.44克例1g）的标题化合物中。约30分钟后，将有机相浓缩，残留物用硅胶二氯甲烷/醋酸乙酯进行色层分离，相应的馏份用醋酸乙酯结晶，熔点150℃[分解]，或乙醇中重结晶。
例2
a）3-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物和5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物
类似例1a），本标题化合物由3-溴-2-甲基吡啶和5-溴-2-吡啶组成的43克混合物加60克间-氯过苯酸（85%）而获得。本标题化合物的混合物用二异丙醚结晶，熔点65～80℃（不清晰）。
b）3-溴-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物和5-溴-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物
类似例1b），将例2a）的标题化合物26.3克在50毫升H2SO4/50毫升NHO3中，于60至65℃搅拌7小时。
用醋酸乙酯和二异丙醚的混合物（1∶1）最先从浓缩残留中结晶出5-异构体，熔点：133～135℃。
母液用甲苯/醋酸乙酯（1∶1）进行硅胶色层分离，先洗脱出剩余的5-溴-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物，随后是3-溴-4-硝基-甲基吡啶-N-氧化物，熔点：111-113℃（石油醚）
例3
a）4-甲氧基-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物
8.2克4-硝基-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物和0.87克在甲醇中的钠用类似于例1c）的方法得到本标题化合物。蒸去二氯乙烷后，将残留物用二异丙醚结晶，熔点：146～148℃。
b）4-甲氧基-5-溴-2-羟甲基吡啶
6.6克4-甲氧基-5-溴-2-甲基吡啶-N-氧化物和7毫升醋酸，15毫升乙酸酐，20毫升甲醇，20毫升水，8克NaOH及20毫升二噁烷类似例1d）进行反应，粗产品用二异丙醚结晶。熔点：80～82℃。
c）4-甲氧基-5-溴-2-氯甲基吡啶-盐酸盐
本标题化合物是从4.3克例3b）的标题化合物和5.0毫升亚硫酰氯用类似例1e）的方法获得的，熔点：＞300℃（自二异丙醚）
d）2-（4-甲氧基5-溴-2-吡啶甲基硫基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-二盐酸盐，
将1.2克2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑悬浮在50毫升乙醇中，加入2.0克4-甲氧基-5-溴-2-氯甲基吡啶-盐酸盐，在60℃搅拌1小时。去掉溶剂，剩余物用乙醚结晶，熔点，＞300℃。
e）2-（4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将2.15克例3d）的标题化合物在50毫升甲醇中与7毫升三乙胺混合，用类似例1g）的方法加水使产品结晶，熔点：165[分解]。
f）2-（4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
1.1克例3e）的标题化合物和0.725克间-氯苯甲酸用类似于例1h）方法得到本标题化合物。在处理剩余物时使本标题化合物用少量的乙醚/醋酸乙酯（1∶1）中结晶，熔点140℃[分解]。
变黑了的母液又通常蒸发并立即用少量醋酸乙酯处理获得一些产品。
例4
a）3-溴-4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物
4，6克3-溴-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物于40毫升甲醇中与由0.5克钠和20毫升甲醇制成的甲醇钠溶液按类似例1c）和例3a）作用获得本标题化合物，熔点：80～82℃（自二异丙醚）
b）3-溴-4-甲氧基-2-羟甲基吡啶
将3.8克例4a）的标题化合物和30毫升乙酸酐在80～85℃搅拌1小时，按类似例1d）/例3b）的方法加入25毫升甲醇，浓缩后加30毫升5N氢氧化钠溶液和10毫升二噁烷。产品用二异丙醚结晶，熔点：109～111℃。
c）3-溴-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐
1.9克例4b）的标题化合物与2.5毫升硫酰氯按类似于例1e）和例3c）的方法反应。产品用二异丙基醚结晶，熔点：142～144℃。
d）2-（3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基-1H-噻吩并[3，4-d]-咪唑-二盐酸盐
将1.3克2-巯基-噻吩并[3，4-d]-咪唑在50毫升乙醇中与2.3克-3-溴-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐混合搅拌下在60℃保持30分钟。滤集出产品并在真空中干燥，熔点＞300℃。
e）2-（3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]-咪唑
将2.4克例4d）的二盐酸盐在50毫升甲醇中 与2.9毫升三乙胺混合，按类似例1g）处理。浓缩和加少量水后使残留物结晶，熔点：168℃[分解]
f）2-（3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]-咪唑
按类似例1h）的方法，将在15毫升二氯甲烷中的0.44克向-氯过苯酸（85%）滴加到溶有0.72克例4e）标题化合物的120毫升二氯乙烷和50毫升KH2PO4/Na2HPO4缓冲水溶液的混合物中。将有机相浓缩后，用醋酸乙酯使残留物结晶，熔点160℃（聚合作用）。
例5
a）2-甲基-3-甲氧基-4-氯-吡啶-N-氧化物
将11.2克3-甲氧基-2-甲基-4[1H]-吡啶酮在100毫升三氯氧化磷中加热回流10小时。然后浓缩，分二次每次加30毫升甲苯，再浓缩，把浓缩物入在150毫升中，用K2CO3调节pH值至11，用二氯甲烷进行萃取，用水洗涤有机相，干燥并除去溶剂。
用溶在二氯乙烷中的间-氯过苯甲酸，在标准条件下处理浅棕色的油（9）克，得到本标题化合物，熔点：88～89℃（自石油醚）
b）2-甲基-3，4-二甲氧基-吡啶-N-氧化物
将用1，14克钠和50毫升甲醇制成的甲醇钠溶液滴加到8克例5a）标题化合物于100毫升无水甲醇中，加热沸腾20小时，浓缩，加水，用二氯甲烷萃取，浓缩后得到得到本标题化合物，熔点：111～113℃。
c）3，4-二甲氧基-2-羟甲基吡啶
用类似例于1d）方法，使5.8克上述产品在毫升醋酸，15毫升乙酸酐，20毫升甲醇，20毫升水，8克NaOH，20毫升二噁烷中进行反应，产物熔点：86～88℃（自二异丙醚）。
d）3，4-二甲氧基-2-氯甲基-吡啶-盐酸盐
用类似于例1e）的方法，使3，4克上述产品和5毫升亚硫酰氯进行反应，熔点：150～151[分解]（乙醚）
e）2-（3，4-二甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]-咪唑
用类似于例1f）的方法，1.56克2-巯基噻吩并[3，4-d]-咪唑在70毫升乙醇中与2.3克3，4-二甲氧基-2-氯甲基-吡啶-盐酸盐进行反应。熔点：148～150℃（分解）。
用类似于例1g）的方法，再在60毫升甲醇中用2.5毫升三乙胺进行处理。熔点：141～142℃[分解]。
f）2-（3，4-二甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]-咪唑
用类似于例1h）的方法，0.75克例5e）标题化合物在100毫升二氯甲烷和50毫升Na2HPO4/KH2PO4缓冲溶液（pH＝7.5）中，用0.55克间-氯过苯甲酸进行氧化。浓缩后用乙醚结晶。熔点：139～140℃。
例6
a）2-溴甲基-3-氟吡啶
将1.11克3-氟-2-甲基吡啶溶于5毫升CCl4中，加入3，6克N-溴代丁二酰亚胺和0.1克偶氮双异丁腈，加热回流搅拌2小时。冷却及过滤后在真空下除去溶剂。粗产品的质谱显出分子峰为189m/e。
b）2-（3-氟-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
1.6克2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑和1.9克2-溴甲基-3-氟吡啶与2.8克研成粉状的无水K2CO3在约100毫升丙酮中不必冷却搅拌4小时。过滤和真空除去溶剂之后，粗品经硅胶柱层析，用环己烷/醋酸乙酯混合物洗脱。产品馏份约为0.15。
c）2-（3-氟-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将530毫克上述的化合物溶在50毫升二氯甲烷中，加入444毫克间-氯过苯甲酸，室温下搅拌4小时。将溶液依次用NaHSO3溶液，NaHCO3溶液和水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后得到的粗产品，用色层分离柱法分离（SiO2;CH2Cl2∶丙酮＝7/3）。浓缩产品馏份并与二异丙醚混合次过滤，熔点：145℃、MS得出分子峰为282m/e;（M+H）+。
以下例7至22的式Ⅰ所示的化合物按类似反应流程图1至6中所述的处理方法获得。（表见文后）
例23
a）2-甲基-3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-N-氧化物
在-20℃，在搅拌和氮气保护下分批将6.7克 叔丁醇钾加到20毫升三氟乙醇中。升温至0℃后，分批加入5.2克2-甲基-3-甲氧基-4-氯-吡啶-N-氧化物（例5a）的标题化合物。加热回流3小时，冷却至室温，再加3.45克叔丁醇钾，加热回流2小时。冷却后反应混合物中加40毫升水，用于氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，真空除去溶剂。得到的油性粗产品进行下一步反应。
b）3-甲氧基-4（2，2，2-三氟乙氧基）-2-羟甲基-吡啶
将8克例23a）的标题化合物溶在16毫升醋酸中，于80℃搅拌下加24毫升乙酸酐，在110℃加热2小时，冷却到80℃，在反应混合物中滴加40毫升甲醇，然后真空浓缩，油状浓缩物加到75毫升2N甲醇NaOH中，并搅拌30分钟。用活性炭处理及过滤后，真空中进行浓缩，浓缩物中加50毫升水，用二氯甲烷萃取，干燥（MgSO4），浓缩，浓缩物用二异丙醚处理。无色结晶体，熔点：107～108℃。
c）3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-氯甲基-吡啶-盐酸盐
将6.0毫升亚硫酰氯于15毫升二氯甲烷的溶液于0℃滴加到3.9克上述产品和100毫升二氯甲烷的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，残留物用二异丙醚结晶。得无色结晶体，熔点：166～168℃。
d）2-（3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-二盐酸盐
将1.0克2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑和1.9克上述产品在60毫升乙醇中加热60℃约1小时，再加热回流1.5小时，用活性炭处理后，过滤，浓缩，浓缩物用丙酮结晶。熔点：从188℃开始（分解）。
e）2-（3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将2.1克例23d）的标题化合物悬浮在80毫升甲醇中，在室温搅拌下加4毫升三乙胺，室温下搅拌所得的溶液约1小时，加活性炭成悬浮液，过滤，真空浓缩，用水结晶为无色产品，熔点：147～148℃。
f）2-（2-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]-咪唑
搅拌下把溶在10毫升二氯甲烷中的0.42克间-氯过苯甲酸（85%）在0至5℃滴加到含有0.75克例23e）标题化合物的，由80毫升二氯甲烷和4毫升KH2PO4/Na2HP4缓冲水溶液（pH＝7.5）组成的两相混合物中。约30分钟后，分离出有机相，干燥，浓缩，浓缩物用乙醚结晶。熔点：135～137℃。
以下式ⅩⅩⅩⅩⅥ-ⅩⅩⅩⅩⅧ所示的中间产品可按类似反应流程5的方法制备：
Figure 881062995_IMG22
Figure 881062995_IMG23
Figure 881062995_IMG25
Figure 881062995_IMG26
Figure 881062995_IMG27
Figure 881062995_IMG29
Figure 881062995_IMG31
Figure 881062995_IMG32
Figure 881062995_IMG33
Figure 881062995_IMG34
例号 R7熔点
24 OCH2CF2CF2H 40-42℃
25 OCH2CF2CF3138℃
26 OCH2CF2CF2CF3128-130℃
27 OCH2CF2CF2CF2CF2H oe1＊
Figure 881062995_IMG35
例号 R7熔点
28 OCH2CF2CF2H 45-47℃
29 OCH2CF2CF3oe1＊
30 OCH2CF2CF2CF368-70℃
31 OCH2CF2CF2CF2CF2H oe1＊
＊表示直接反应
Figure 881062995_IMG36
例号 R7熔点
32 OCH2CF2CF2H 133℃
33 OCH2CF2CF3155℃
34 OCH2CF2CF2CF3161-163℃
35 OCH2CF2CF2CF2CF2H 132℃
以下式Ⅰ所示的化合物，按类似例5和例23的方法制得。
Figure 881062995_IMG37
例号 T R1R2R6R7R8熔点
36 S H H OCH3OCH2CF2CF2H H 127-129
37 S H H OCH3OCH2CF2CF3H 142
38 S H H OCH3OCH2CF2CF2CF3H 133-135
39 S H H OCH3OCH2CF2CF2CF2CF2H H 110
40 SO H H OCH3OCH2CF2CF2H H 133-135
41 SO H H OCH3OCH2CF2CF3H 137
42 SO H H OCH3OCH2CF2CF2CF3H 113-115
43 SO H H OCH3OCH2CF2CF2CF2CF2H H 103
44    S    H    苯基    H    H    H    153-157
45 S H 苯基 H OCH3H 182-185
例号 T R1R2R6R7R8熔点（℃）
46 S H 苯基 CH3OCH3CH3192-195
47    S    H    4-甲氧基苯基    H    H    H    141-143
48 S H ″ H OCH3H 170-173
49 S H ″ CH3OCH3CH3151-154
50 S H 苯基 H OCH2CF2CF2CF3H 216
51 S H 4-氯甲基苯基 H OCH2CF2CF2CF3H 203
52 S OCH3H H H 106-110
53    S    H    H    H    H    102-104
HCl
54    SO    H    苯基    H    H    H    137-141
55 SO H ″ H OCH3H 130-135
56 SO H ″ CH3OCH3CH3160-165
57    SO    H    4-氯甲基苯基    H    H    H    164-167
Zers.
58 SO H ″ H OCH3H 162-165
59 SO H ″ CH3OCH3CH3162-165
分解
60 SO H 苯基 H OCH2CF2CF2CF3H 80
61 SO H 4-甲氧基苯基 H OCH2CF2CF2CF3H 79
Figure 881062995_IMG38
例号 T R1R2R6R7R8熔点（℃）
62 S -CH2SCH2- H H H 186-188
63 S CO2CH3CO2CH3H OCH3H 156-159
64 SO CO2CH3CO2CH3H OCH3H 140分解
65 SO CO2CH3CO2CH3H H H 146-149

Claims (5)

1、式Ⅰ所示的化合物和它们的生理学上可接受的盐的
式中A代表
T为-S-或-SO-；
R1和R2相同或不相同，为氢，苯基或取代的苯基；
R3为氢；
R4和R5为氢；
a)R6为氢和R8为氟、氯或溴，或
b)R6为C1-C3烷基和R8为氟，或
c)R6为卤素和R8为氢，或
d)R6为氟和R8为C1-C3烷基，或
e)取代基R6和R8之一为-O-(CH2)0-CpH(2P+1-q)Halq，另一为氢；
R7为氢，或-O-(CH2)0-CpH(2P+1-q)Halq；
0=0，1，2或3；
P=1，2，3，4，5，6，7或8；
q=0或1至(2p+1)；
Hal为卤素；
此法的特征在于：
a)使式Ⅱ所示的化合物与式Ⅲ所示的化合物反应：
式(Ⅱ)中A，R1，R2和R3如上所定义，X1为(i)离去基团或
(ii)-SH，-S-M+，此处M+代表一个阳离子；
Figure 881062995_IMG5
式Ⅲ中R4，R5，R6，R7或R8如上所定义，X2为i，-SH，-S-M+，ii，离去基团或OH，或b)，式Ⅳ所示的化合物与Ⅴ所示的化合物进行反应，
Figure 881062995_IMG6
式Ⅳ中A，和R3如上所定义，
式Ⅴ中R4，R5，R6，R7或R8如上所定义，R9代表一个酯化的基，以及
i.在式Ⅰ所示的化合物中，必要时将存在的-S-基按要求氧化成-SO-基，
ii.将式Ⅰ所示的化合物按要求转化成生理上可以接受的盐，
在这里可实行i至ii中二项的措施，也可不按所述的顺序进行。
2、按权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物或其在生理上可接受的盐的制备方法，其中T代表-SO-。
3、按权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受的盐的制备方法，式中
R1和R2各为氢，
R3如权利要求1中定义，
R4和R5各为氢，
R6、R7和R8如权利要求1所定义。
4、按权利要求1至4中任一项所述的式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受的盐的制备方法，式中
T为-SO-，
R1和R2为氢，
R3为氢，
R4和R5为氢，
R6为卤素和O-烷基，
R7为-O-（CH2）0-CpH（2P+1-q）Halq
R8为氢，
O为0，1，2，或3，
P为1，2，3，4，5，6，7或8，
q为0或1至（2p+1），
Hal为卤素。
5、按权利要求1所述的下列化合物及其在生理上可接受的盐的制备方法，这些化合物是：
2-[3-甲氧基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-甲氧基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-甲氧基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-甲氧基-4-（2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[4-甲氧基-5-溴-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[4-甲氧基-5-氯-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。
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