CN102993249B - 灯盏花素原料药的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制药学中原料药的制备工艺。本发明由以下步骤组成：一、取市售灯盏花干药材粉碎成0.1-5cm的粗粉，采用直线式连续动态逆流回流提取；二、所述的提取液弃粗渣，然后离心分离弃粘稠物和泥沙，用截留分子量20万道尔顿以下的陶瓷膜错向流过滤，得滤液；再用截留分子量400道尔顿以下的纳滤膜，使所述的滤液的体积浓缩至原体积的1/2~1/20，得浓缩液；浓缩产生的液体返回到提取工序再利用；三、在所述的浓缩液中加重量百分比为0.1%~20%的细粉活性炭，加热至沸点，回流0.2~1小时；四、用脱炭过滤器脱弃活性炭，在预冷0℃~30℃的脱炭液里加入1~10倍重量的0℃~30℃的75%~100%的乙醇，使灯盏花素结晶析出；五、所述的结晶用酸化后PH值为1~2的30%~70%乙醇液洗涤，再用30%~70%乙醇洗涤；80℃以下减压真空干燥即得。

Description

灯盏花素原料药的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制药学中原料药的制备工艺，尤其是原料药的规模化、连续化、自动化、只生产微量废水的制备工艺。

背景技术

灯盏花又名灯盏细辛，为菊科短葶飞蓬多年生草本植物，其中主要药用成分为灯盏花乙素，又名野黄芩苷，化学名：4＇5,6-三羟基黄酮-7-0-葡萄糖醛酸苷，分子式：C₂₁H₁₈O₁₂，分子量：462.37。由其制造的各种制剂在临床上极其广泛地用于治疗心脑血管疾病已有30多年的历史了。

本申请人先后七次申请“高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺”，其专利号分别为200410062573.3、200410040182.1、200410040352.6、200410079583.8、2004100479642.1、200510010723.0和200710066155.5，其方法均能制备纯度高于99%的灯盏花乙素，其使用的原料中灯盏花素含量为90%左右，但前期提取技术仍是空白，外购原料药质量的不稳定性，也给精制工作带来了一定的困难。随着生产规模的逐渐扩大，国家强制要求执行“清洁”生产的要求更高；随着中药现代化进程的加快，连续化、自动化要求的提高；为了满足灯盏花素原料药不断提高的质量要求和技术要求，实现灯盏花素原料药中药现代化生产，规模化、连续化、自动化、只产生微量废水的制备技术是现有技术中亟待解决的技术问题。

2010版中国药典一部379页，灯盏花素制法：取灯盏细辛粉碎成粗粉，加入2-6倍量75%乙醇，加热回流提取三次，每次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.2（80℃）的清膏，加水适量，搅匀，加热至80℃，用5%氢氧化钠溶液调节PH值至8，搅拌使溶解，静置24小时，滤过，滤液用10%硫酸溶液调节PH值至1-3，搅拌，静置48小时，抽滤，沉淀用水洗至中性，（或先用3-4倍量乙醇洗2-3次，再用水洗涤至中性）。加入20倍量85%-95%乙醇及1%量的活性炭，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至原体积的60%-80%，静置使析出结晶，滤过，将所得结晶用45%乙醇洗涤5次,，于50-80℃减压真空干燥。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的缺点，填补现有技术的空白，提供一种能够连续、稳定、只产生微量废水的灯盏花原料药的制备方法，使其作为高纯度灯盏花乙素原料药的原料用药。

本发明所述的灯盏花素原料药的制备方法由以下步骤组成：

一、取市售灯盏花干药材粉碎成0.1-5cm的粗粉，采用直线式连续动态逆流回流提取，在灯盏花药材粗粉中通入8~30倍重量的50%~74%的乙醇，加热至沸点，得提取液；

二、所述的提取液弃粗渣，然后离心分离弃粘稠物和泥沙，用截留分子量20万道尔顿以下的陶瓷膜错向流过滤，得滤液；再用截留分子量400道尔顿以下的纳滤膜，使所述的滤液的体积浓缩至原体积的1/2~1/20，得浓缩液；浓缩产生的液体返回到提取工序再利用；

三、在所述的浓缩液中加重量百分比为0.1%~20%的细粉活性炭，加热至沸点，回流0.2~1小时；

四、用脱炭过滤器对步骤（三）的混悬液脱弃活性炭，在预冷0℃~30℃的脱炭液里加入1~10倍重量的0℃~30℃的75%~100%的乙醇，使灯盏花素结晶析出；

五、所述的结晶用酸化后PH值为1~2的30%~70%乙醇液洗涤1次，再用30%~70%乙醇洗涤1~3次；80℃以下减压真空干燥即得灯盏花素原料药。

在步骤一中，所使用的乙醇的重量上限无严格要求，甚至大于30倍乃至50倍仍然可以，而且乙醇用量大还容易提取，但是，用量太大会造成后续浓缩的工作量加大，会加大生产成本；尤其以15-20倍为佳。在步骤二中主要目的是滤除分子量20万道尔顿以上的物质，和达到体积减小的目的，1/5—1/10为最佳范围。在步骤三中主要是用活性炭吸附色素、热原、过敏等杂质，细粉活性炭用量更佳范围为3-8%。步骤四中乙醇用量的更佳范围为3-5倍。步骤五中先用酸化乙醇弃除酸性条件下可溶性杂质，再弃除残留的酸根离子，使得所含杂质进一步减少。

所述的乙醇浓度为体积百分比。

本发明的优点在于：

1、传统工艺或现有技术提取是用提取罐静态反复多次加溶剂提取，不能连续化、自动化且提取不完全。本发明采用直线式连续动态逆流回流提取，从进料到出渣都能连续化、自动化且提取彻底，从而达到规模化，提取率高，节省能源，操作人员少，可以降低生产成本。

2、传统工艺或现有技术浓缩是浓缩罐减压蒸馏浓缩，因乙醇沸点低，先被蒸馏了，剩下的溶剂只有水了，溶质的溶解度发生了变化；而本发明采用纳滤膜错向流浓缩，溶剂等比例减小，不导致溶质的溶解度改变，便于下步骤直接利用。提取液通过粗滤网弃除粗渣，离心分离弃除粘稠物和泥沙，陶瓷膜错向流截留过滤，纳滤膜错向流浓缩，四个工序均能连续化、自动化、无手工操作点。浓缩出的清液返回到提取工序，只产生微量废水。

3、浓缩液由浓缩器直接输入热回流罐是连续和自动的，活性炭的加入也可自动化，热回流完毕后，混悬液通过脱炭过滤器也是能够连续化、自动化的。

4、把脱炭液输入醇沉罐制冷完全是自动化的，再把高酒精度的乙醇通过降温器输入醇沉罐也是完全能自动化的。

5、把结晶和乙醇分开，利用自动排液器和过滤器，也是能实现自动化的。

6、利用洗涤、过滤、搅拌、干燥一体机，用酸性乙醇液和中性乙醇液洗涤、干燥、直至出品，均能自动化。

综上所述，本发明克服了现有的间歇性工艺中在规模化方面受到的限制，每步工序都是能够自动化的，工序之间是连续的，无需手工操作，无任何断点，从投料到出品能连续化、自动化正是规模化的良好基础，符合国家中药现代化的产业政策，为中药现代化生产创造了条件。

本发明与现有技术的对比表

	本发明	2010版中国药典
			溶剂	50%~74%乙醇	75%乙醇
提取方式	连续逆流、无断点	罐组间歇、断点、不连续
			提取次数及时间	1次、0.5-5小时	3至5次    9至15小时
滤过方式	错向流	单向流
			浓缩方式	纳滤膜、连续	减压蒸馏、不连续
浓缩目的	减小体积	回收乙醇
			浓缩的结果	乙醇和水等比例减小	无乙醇、便于碱化
补加水	不需	增大体积、产生废水
			加热	不需	至80℃、断点、不连续
用碱液调PH值	不需	调PH值至8、断点、不连续、产生碱性废水
			静置	不需	24小时、断点、不连续
滤过	不需	单向流、断点、不连续
			酸液调PH值	不需	PH值 1~3、断点、不连续、产生酸性废水
静置	不需	48小时、断点、不连续
			抽滤	不需	断点、不连续、产生大量废水
水洗涤	不需	断点、不连续、产生大量废水
			加入乙醇	不需	20倍量
加入活性炭	0.1%-20%	1%
			热回流	0.2-1小时	1小时
滤过	脱炭过滤	脱炭过滤
			醇沉量	1-10倍	20倍
第二次浓缩	不需	至原体积的60%-80%、不连续
			滤过	收集沉淀	收集沉淀
醇洗涤	过滤洗涤1-3次	过滤洗涤5次
			总产生废水量	0.4-1吨/吨药材	40-60吨/吨药材
干燥	80℃以下减压真空	50℃~80℃减压真空
			出品纯度	90%±2%	80%±3%
产率	26‰±2‰	10‰±2‰

从对比表中可见本发明所述工艺步骤简单，省去了十一个“不需”，剩下步骤都是连续的，可作自动化设计，适用于规模化、连续化、自动化的大生产，所制备的灯盏花素原料药经高压液相色谱（HPLC）分析，灯盏花乙素纯度90%±2%，产率26‰±2‰，填补了本申请人以前申请的多个相关方面专利的空白。即①解决了困扰企业不能连续化、自动化、规模化，中药现代化大生产的问题；②解决了困扰企业处理废水难、成本高的问题；③解决了资源、能源浪费的问题；④解决了灯盏花素原料药质量不稳定，给后续处理带来不便的问题；⑤解决了不符合国家产业政策的问题。完全能达到中药现代化及清洁产生的要求，符合国家的产业政策。

附图说明

图1为本发明实施例1液相色谱图。

图2为本发明实施例2液相色谱图。

图1中：

图2中：

具体实施方式：

实施例1：称取灯盏花干药材100kg，由粉碎机入口经粗粉碎后均匀的进入直线式连续动态逆流回流提取机组，采用直线式连续动态逆流回流提取，即灯盏花药材通过螺旋传动和乙醇处于运动状态相向而行，加热乙醇回流提取。直线式连续动态逆流回流提取机组长5—30米，宽1—3米、高1.5—8米；投料量0.1—5吨/小时。组机长度上限并无严格要求，甚至大于30米乃至50米更好，但会提高投资成本和生产成本；机组横截面尤以U字形最佳，圆形、方式、长方式、梯形等均可，并无严格要求。直线式连续动态逆流回流提取机组可以采用现有技术。

65%的乙醇从直线式连续动态逆流回流提取机组液体入口均匀的进入，加热回流提取，通入的乙醇量为2500kg。提取液从直线式连续动态逆流回流提取机组出液口，进入连续离心分离机，离心分离液进入陶瓷膜错向流截留过滤器，滤液进入纳滤膜错向流浓缩机，浓缩产生的液体返回到提取储罐再利用，浓缩液200kg进入热回流罐机，加入细粉活性炭3kg，加热至液体沸点后计时1小时。液体表显温度60℃以下，打开出液阀门进入脱炭过滤器，脱炭液进入醇沉罐机，打开冷却阀使液体降温至表显8℃左右后，通入6℃左右95%的乙醇500kg，开启搅拌桨搅拌。30分钟后打开上清出液阀，上清进入乙醇回收塔，结晶混悬液进入过滤、洗涤、干燥一体机，抽干乙醇液后，通入用盐酸酸化PH值1的50%的乙醇液25kg，开启搅拌桨搅拌，30分钟后，打开过滤阀，排出乙醇液，再两次加入50%的乙醇液各10kg，开启搅拌桨和过滤阀，乙醇液进入乙醇回收塔，产生工业废水200 kg×35%+25 kg×50%+10 kg×2×50%＝92.5 kg开启蒸汽加热阀，2小时后，打开真空阀，从出料口收取灯盏花素原料药，称重得2.5kg，编号Y20110625，经HPLC检测纯度89.3158%，见图谱1。

实施例2：称取灯盏花干药材1000kg，由粉碎机入口经粗粉碎后，均匀地输送至直线式连续动态逆流回流提取机组，70%的乙醇从直线式连续动态逆流回流提取机组液体入口均匀地进入，夹层蒸汽加热回流提取，通入的乙醇量为20000 kg。提取液从连续动态逆流回流提取机组出液口，进入连续离心分离机，离心分离液连续地进入陶瓷膜错向截留过滤器，滤液连续地进入纳滤膜浓缩机，浓缩产生的液体返回到提取储罐再利用，浓缩液1500 kg进入热回流罐机，加入细粉活性炭35kg，打开蒸汽阀加热至液体沸腾后计时1小时。液体表显温度60℃以下，打开出液阀活性炭混悬液进入脱炭过滤器，脱炭液进入醇沉罐器，打开冷却阀使脱炭液降温至表显8℃左右后，通过入8℃左右95%的乙醇3000 kg，开启搅拌桨搅拌。30分钟后打开上清排液阀，上清进入乙醇回收塔，结晶混悬液进入过滤、洗涤、干燥一体机，抽走乙醇进入回收塔，打开进液阀，通入用硫酸酸化PH值1左右的45%的乙醇液300 kg，开启搅拌桨搅拌，30分钟后，打开过滤阀，乙醇液排入回收塔，再分别加入55%的乙醇液各100 kg，开启搅拌桨和过滤阀，乙醇液进入回收塔，产生废水量1500 kg×30%+300 kg×55%+100 kg×2×45%＝705 kg开启蒸汽加热阀和真空阀，2小时后，关闭蒸汽阀，打开放汽阀，从出料口收取灯盏花素原料药，称重26kg，编号Y20110706，经HPLC检测纯度91.0840%，见图谱2。

Claims (5)

1.一种灯盏花原料药的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

一、取市售灯盏花干药材粉碎成0.1-5cm的粗粉，采用直线式连续动态逆流回流提取，在灯盏花药材粗粉中通入8~30倍重量的50%~74%的乙醇，加热至沸点，得提取液；

二、所述的提取液弃粗渣，然后离心分离弃粘稠物和泥沙，用截留分子量20万道尔顿以下的陶瓷膜错向流过滤，得滤液；再用截留分子量400道尔顿以下的纳滤膜，使所述的滤液的体积浓缩至原体积的1/2~1/20，得浓缩液；浓缩产生的液体返回到提取工序再利用；

三、在所述的浓缩液中加重量百分比为0.1%~20%的细粉活性炭，加热至沸点，回流0.2~1小时；

四、用脱炭过滤器对步骤（三）的混悬液脱弃活性炭，在预冷0℃~30℃的脱炭液里加入1~10倍重量的0℃~30℃的75%~100%的乙醇，使灯盏花素结晶析出；

五、所述的结晶用酸化后PH值为1~2的30%~70%乙醇液洗涤1次，再用30%~70%乙醇洗涤1~3次；80℃以下减压真空干燥即得灯盏花素原料药。

2.如权利要求1所述的灯盏花原料药的制备方法，其特征在于步骤（一）中，在灯盏花药材粗粉中通入50%~74%的乙醇为15-20重量倍。

3.如权利要求1所述的灯盏花原料药的制备方法，其特征在于在步骤（二）中，采用纳滤膜错向流浓缩，溶剂体积等比例缩小，即乙醇和水等比例缩小，浓缩至原体积的1/5—1/10。

4.如权利要求1所述的灯盏花原料药的制备方法，其特征在于在步骤（三）中，细粉活性炭加入量为3-8%。

5.如权利要求1所述的灯盏花原料药的制备方法，其特征在于步骤（四）中乙醇的加入量为3-5倍。