CN102988434B - 一种积雪草有效提取物聚乙二醇软膏剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种积雪草有效提取物聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)软膏剂及其制备方法。该软膏剂含有以下重量百分比的组分:0.1%~10%的积雪草有效提取物,0%~10%的渗透促进剂,80%~99.9%的聚乙二醇(PEG)软膏基质;该软膏剂的制备方法是:将积雪草有效提取物、渗透促进剂和聚乙二醇(PEG)软膏基质混合,60~80℃加热溶解至澄明后停止加热,搅拌均匀至冷凝即得;本发明的积雪草有效提取物聚乙二醇(PEG)软膏剂透皮效果好,顺应性强,处方和制备工艺简单,容易放大,适合工业化生产;临床上用于皮肤外伤、手术创伤、溃疡、烧烫伤、瘢痕疙瘩及硬皮病等皮肤病症的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种局部外用半固体药物制剂,具体而言是涉及以积雪草有效提取物为原料药,以聚乙二醇(PEG)为基质的局部外用软膏剂及其制备方法。
背景技术
积雪草[Centella asiatica (L.) Urban.]为伞形科积雪草属植物,是传统的促进伤口愈合药。2010版《中国药典》中收载了积雪草和积雪草总苷两个品种。目前已经证实积雪草的有效提取物包括积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草酸和羟基积雪草酸等五环三萜类成分[赵宇新,李曼玲,冯伟红等. 积雪草的研究进展. 中国中医药信息杂志,2002,8 (9) 81-84]。大量现有文献表明,积雪草有效提取物能激活上皮细胞,促进正常肉芽组织形成,使创面迅速愈合;能够抑制成纤维细胞的增殖,对无序的瘢痕增生具有抑制及缓和作用,可防止粘连形成[A. Shukla, A.M. Rasik, G.K. Jain, et al. In vitro and in vivo wound healing activity of asiaticoside isolated from Centella asiatica. Journal of Ethnopharmacology 65 (1999) 1-11];积雪草有效提取物浓度低至10-8~10-12(W/W)时,仍可加速烧伤创面的愈合[Yoshiyuki Kimura, Maho Sumiyoshi, et al. Facilitating action of asiaticoside at low doses on burn wound repair and its mechanism. Eur. J. Pharma. 584 (2008) 415-423]。临床上用于皮肤外伤、溃疡、烧烫伤、手术伤口、瘢痕疙瘩或硬皮病等皮肤病症的治疗。
作为积雪草最大药理活性成分的积雪草苷是一种难电离的弱酸性化合物,分子量较大(C48H78O19,M r: 959.15Da),水溶性和脂溶性均较差[Soon-Sun Hong, Jong-Ho Kim, Hong Li, et al. Advanced Formulation and Pharmacological Activity of Hydrogel of the Titrated Extract of C. Asiatica. Arch. Pharm. Res. 28 (2005) 502-508]。25℃时在水中的平衡溶解度为282.7μg·mL-1,在正辛醇-水中的油水分配系数P为0.461[翁骏.积雪草苷及其类似物的吸收和代谢性质研究.硕士论文]。积雪草苷在水中极微溶解,溶解性能限制了其透皮吸收。研究表明药物透皮吸收的最佳油水分配吸收为2~3,积雪草苷的油水分配系数为0.461,这也在一定程度上反映其脂溶性较差,不易透皮吸收。积雪草苷在空气中或水溶液中不稳定,容易氧化和降解,极大影响制剂的稳定性。
因此,寻找一种合适的基质,以提高其皮肤渗透性,提高主要药理活性成分积雪草苷的化学稳定性,便于药物制剂的配制,显得尤为重要。
检索到专利CN100515426C、CN1833649A、CN1857291A、CN101069692A、CN101897741A、CN1788730B、CN1682744A、US20040151789、US20040121027中涉及利用以积雪草提取物或主要成分积雪草苷制备的外用制剂,这些专利中使用的基质主要为亲水性的凝胶基质,如卡波姆、纤维素类、PVA、PVP、西黄蓍胶、明胶和海藻酸盐等,其中有些加入极少量的聚乙二醇,未检索到只以聚乙二醇为基质的积雪草提取物软膏剂的专利。专利CN100588403C和CN100586438C中涉及积雪草苷或积雪草总苷的滴丸剂,其基质为仅为固态的PEG4000、PEG6000或者两者组成的混合物。滴丸剂为口服固体制剂,与本发明所述的外用的半固态的积雪草有效提取物聚乙二醇软膏剂有本质的区别。
聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)是环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚,分子式为H-(OCH2-CH2)n-OH,药剂中常用的平均分子量在200~6000。PEG700以下为液体,PEG2000以上为固体,介于之间为半固体。液态PEG与固体PEG以适当的比例混合可得到半固体的软膏基质,可调整两者的比例来调节稠度。此类基质易溶于水,能与伤口渗出液混合且易于洗除,能耐高温不易霉败。PEG软膏基质用于糜烂性病变、急性湿疹和皮炎病症,能使渗出缓解,病灶干燥;对溃疡性病变可保护肉芽组织,加快上皮新生,对烧烫伤、皮肤创伤或手术伤口均适合[郑俊民主编. 经皮给药新剂型. 北京:人民卫生出版社,2006. 392]。
本实验室在对积雪草苷的溶解性研究时发现,以PEG400为例,1.0g PEG400能够溶解127.3mg积雪草苷,即积雪草苷在PEG400中易溶。通过实验研究发现采用聚乙二醇为软膏剂基质可以起到以下几方面的作用:①作为溶解积雪草苷的溶剂,可将积雪草苷在制剂中的含量提高至10%(市售积雪苷霜软膏中,积雪草总苷的含量为2.5%);②作为积雪草苷透皮吸收的渗透促进剂,PEG能使皮肤角蛋白溶剂化,占据蛋白质的氢键结合部位,减少积雪草苷与组织间结合,增加渗透促进剂在角质层的分配,促进积雪草苷的经皮渗透;③聚乙二醇基质吸湿能力较强,可吸收伤口产生的渗出液,对创面具有收敛作用,在一定程度上可防止伤口感染,消除创面水肿;④聚乙二醇基质能耐高温不易霉败,无需添加抑菌剂;⑤积雪草苷在无水的PEG基质的软膏中,化学稳定性得以提高;⑥聚乙二醇基质能与作为透皮促进剂的十六醇、氮酮、薄荷醇、1,2-丙二醇混溶;⑦不同分子量的聚乙二醇适量混合可形成半固态的软膏剂基质,对皮肤有润湿、软化和润滑效果。基于上述研究发现,本发明选择PEG作为软膏基质,主要药理活性成分积雪草苷以溶解的状态分散在基质中,无水的基质可极大地提高积雪草苷的化学稳定性,适当渗透促进剂的加入,使积雪草苷的透皮吸收效果好,更利于药效学的发挥。
发明内容
本发明提供了一种积雪草有效提取物聚乙二醇软膏剂。
本发明提供了一种积雪草有效提取物聚乙二醇软膏剂的制备方法。
本发明的目的是促进积雪草有效提取物的透皮吸收,提高其化学稳定性,提高局部药物浓度,进一步增强其疗效。为临床提供一种质量稳定,疗效可靠,使用方便的制剂。
本发明是这样实现的,一种积雪草有效提取物聚乙二醇软膏剂,其特征在于,软膏剂由重量百分比:0.1%~10%的积雪草有效提取物,0%~10%的渗透促进剂,80%~99.9%的聚乙二醇软膏基质配比制成。
本发明所述的积雪草有效提取物,可选用有效提取物为积雪草苷(C48H78O19)、羟基积雪草苷(C48H78O20)、积雪草酸(C30H48O5)和羟基积雪草酸(C30H48O6)中的一种或有效提取物组成的总苷。选用一种积雪草有效提取物,则含量以积雪草苷或羟基积雪草苷计,不得少于90.0%;选用积雪草总苷,则含量以积雪草苷和羟基积雪草苷总量计,不得少于55.0%。所述的积雪草有效提取物为市售的或通过常规方法制备得到的,积雪草有效提取物在软膏剂中所占的重量百分比为0.1%~10%。
本发明所述的渗透促进剂,是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物质。包括十六醇、1,2-丙二醇、薄荷醇和氮酮中的一种或几种混合物。优选1,2-丙二醇、薄荷醇和氮酮中的一种或几种混合物,最优选氮酮。渗透促进剂在软膏剂中所占的重量百分比为0 %~10%。实验过程中证实,上述渗透促进剂处方量时都能与聚乙二醇混溶。
本发明只以聚乙二醇(PEG)作为软膏剂基质,所述的聚乙二醇(PEG)软膏基质,其特征在于:基质由低分子量的聚乙二醇(PEG)和高分子量的聚乙二醇(PEG)按一定的比例混合而成或者由一种半固态的聚乙二醇(PEG)组成。聚乙二醇(PEG)分子式为:H-(OCH2CH2)n-OH,其中n为4~136。药剂中常用的聚乙二醇(PEG)型号有PEG200,PEG300,PEG400,PEG600,PEG700,PEG1000,PEG1500,PEG1540,PEG2000,PEG3350,PEG4000,PEG6000等。所述低分子量的聚乙二醇(PEG)优选PEG200,PEG300,PEG400,PEG600,PEG700中的一种或多种组成的混合物,所述的高分子量的聚乙二醇(PEG)优选PEG3350,PEG4000,PEG6000中的一种或多种组成的混合物,所述的半固态的聚乙二醇(PEG)优选PEG1000,PEG1500,PEG1540的一种。基质在软膏剂中所占的重量百分比为80 %~99.9% 。
本发明提供的积雪草有效提取物聚乙二醇软膏剂只以聚乙二醇为软膏剂基质,该软膏剂为无水软膏剂。由于积雪草苷在空气中或水溶液中不稳定,容易氧化和降解,故在无水的聚乙二醇软膏剂中积雪草苷的稳定性得以提高。
本发明提供的制备方法:将处方量积雪草有效提取物、渗透促进剂、PEG基质加入到一定的容器中,60~80℃加热溶解至澄明混合均匀并搅拌至冷凝,脱气灌装即可。
本发明的软膏剂易溶于水,能与伤口渗出液混合且易于洗除,能耐高温不易霉败,用于糜烂性病变、急性湿疹和皮炎病症,使渗出缓解,病灶干燥;对溃疡性病变可保护肉芽组织加快上皮新生,对烧烫伤、皮肤创伤或手术伤口均适合。
本发明的积雪草有效提取物PEG软膏剂处方和制备工艺简单,容易放大,适合工业化生产。临床上可用于皮肤外伤、手术创伤、溃疡、烧烫伤、瘢痕疙瘩及硬皮病等皮肤病症的治疗。
附图说明
图1为不同渗透促进剂的积雪草苷聚乙二醇软膏剂8h积雪草苷的渗透量。
具体实施方式
下面结合实施例和相关实验对本发明作进一步说明,但本发明不限于实施例。
实施例1
处方【积雪草总苷的含量以积雪草苷(C48H78O19)和羟基积雪草苷(C48H78O20)总量计,不得少于55.0%。软膏以10g计】:
积雪草总苷 0.01g
PEG400 5.99g
PEG3350 4.00g
制备方法:将0.01g积雪草总苷、5.99g PEG400和4.00g PEG3350,在60℃的水浴中加热使积雪草总苷溶解,搅拌混合均匀至冷凝,即得积雪草总苷聚乙二醇软膏。
实施例2
处方【积雪草总苷的含量以积雪草苷(C48H78O19)和羟基积雪草苷(C48H78O20)总量计,不得少于55.0%。软膏以10g计】:
积雪草总苷 0.25g
PEG400 5.45g
PEG3350 4.00g
十六醇 0.30g
制备方法:将0.25g积雪草总苷、0.30g十六醇、5.45g PEG400和4.00g PEG3350,在65℃的水浴中加热使积雪草总苷溶解,搅拌混合均匀至冷凝,即得积雪草总苷聚乙二醇软膏。
实施例3
处方【积雪草单一有效提取物的含量以积雪草苷(C48H78O19)计不得少于90.0%。软膏以10g计】:
积雪草苷 0.50g
PEG400 5.30g
PEG4000 4.00g
薄荷醇 0.20g
制备方法:将0.50g积雪草苷、0.20g薄荷醇、5.30g PEG400和4.00g PEG4000,在70℃的水浴中加热使积雪草苷溶解,搅拌混合均匀至冷凝,即得积雪草苷聚乙二醇软膏。
实施例4
处方【积雪草单一有效提取物的含量以羟基积雪草苷(C48H78O20)计,不得少于90.0%。软膏以10g计】:
羟基积雪草苷 1.00g
PEG400 5.20g
PEG4000 3.50g
氮酮 0.30g
制备方法:将1.00g羟基积雪草苷、0.30g氮酮、5.20g PEG400和3.50g PEG4000,在75℃的水浴中加热使羟基积雪草苷溶解,搅拌混合均匀至冷凝,即得羟基积雪草苷聚乙二醇软膏。
实施例5
处方【积雪草单一有效提取物的含量以积雪草苷(C48H78O20)计,不得少于90.0%。软膏以10g计】:
积雪草苷 0.25g
PEG1540 9.25g
1,2-丙二醇 0.50g
制备方法:将0.25g积雪草苷、0.50g 1,2-丙二醇、4.00g PEG300和5.25g PEG1540,在80℃的水浴中加热使积雪草苷溶解,搅拌混匀至冷凝,即得积雪草苷聚乙二醇软膏。
试验例积雪草有效提取物聚乙二醇软膏剂体外透皮扩散试验
试验步骤如下:实验在RYJ-12B型Franz药物透皮扩散仪上进行,将预先处理好的KM小鼠皮[KM小鼠,雌雄不限,体重在30~50g,6~8周,购于广东省实验动物中心,许可证号为:SCXK(粤)2008-0002]固定在Franz扩散池的给药池与接收池之间,角质层面向给药池。以PEG400、PEG3350为积雪草苷聚乙二醇软膏基质,制备含不同渗透促进剂的制剂样品进行体外透皮扩散试验。软膏样品1(未加促透剂),软膏样品2(十六醇为促透剂),软膏样品3(薄荷醇为促透剂),软膏样品3(氮酮为促透剂),软膏样品4(1,2-丙二醇为促透剂)。供给池中加入1g受试药(积雪草苷含量0.025g·g-1),涂抹均匀。接收液为40%乙醇-生理盐水溶液(该接收液能完全溶解积雪草苷,满足漏槽条件)加入到接收池中,使真皮一侧与接收液之间完全接触,注意除去接触真皮面的气泡。接收池的体积为6.5mL,预实验证实6.5mL 40%乙醇-生理盐水溶液能够完全溶解0.025g积雪草苷。扩散池有效扩散面积为2.54cm2,实验温度37±1℃,磁力搅拌的速度为800rpm。于第8小时取样1.0mL,注意密封取样口,防止接收液的挥发。
采用高效液相法测定积雪草苷的含量,色谱条件如下:色谱柱:XbridgeTM BEH300 C18,(250 mm×4.6mm,3.5μm);流动相:乙腈-水(25:75);检测波长:204nm;流速:0.8mL·min-1;柱温:30℃;进样量:20μL。标准曲线的绘制:对照品储备液的配制,精密量取积雪草苷对照品(积雪草苷含量在98%以上)10mg于10mL的容量瓶中,加甲醇稀释至刻度,得浓度为1.0mg·mL-1的储备液。精密量取上述储备液,用甲醇配制成浓度为0.25mg·mL-1、0.1mg·mL-1、0.05mg·mL-1、0.025mg·mL-1、0.010mg·mL-1系列标准溶液。分别进样,记录色谱图。以进样量m为横坐标,峰面积A为纵坐标,进行线性回归,得标准曲线方程:A=4457.2m+156.93,r2=1。在0.2~5μg的范围内线性关系良好。根据含量测定结果计算积雪草苷渗透量(见图1)。
体外透皮扩散实验结果表明:积雪草苷聚乙二醇软膏剂中未加入透皮促进剂时,积雪草苷经皮渗透量较小。氮酮、薄荷醇、1,2-丙二醇和十六醇为透皮促进剂的加入,能不同程度促进积雪草苷透皮吸收,其中氮酮和1,2-丙二醇的促透作用较强,薄荷醇促透作用次之,十六醇透皮促进作用较弱。
Claims (3)
1.一种积雪草有效提取物聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)软膏剂,其特征在于:软膏剂由重量百分比:0.1%~10%的积雪草有效提取物,0%~10%的渗透促进剂,80%~99.9%的聚乙二醇(PEG)软膏基质配比制成;所述的聚乙二醇(PEG)软膏基质为半固态,由低分子量的聚乙二醇(PEG)和高分子量的聚乙二醇(PEG)按一定的比例混合而成或者只由一种半固态的聚乙二醇(PEG)组成;所述的聚乙二醇(PEG)的分子式为H-(OCH2CH2)n-OH,其中n为4~136,所述的低分子量的聚乙二醇(PEG)为PEG200,PEG300,PEG400,PEG600,PEG700中的一种或多种;所述的高分子量的聚乙二醇(PEG)为PEG3350,PEG4000,PEG6000中的一种或多种;所述的半固态的聚乙二醇(PEG)为PEG1000,PEG1500,PEG1540的一种。
2.根据权利要求1所述的积雪草有效提取物聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)软膏剂,其特征在于:渗透促进剂选用十六醇、薄荷醇、1,2-丙二醇和氮酮中的一种或多种。
3.制备权利要求1所述积雪草有效提取物聚乙二醇(PEG)软膏剂的方法,其特征在于:将积雪草有效提取物、渗透促进剂和聚乙二醇(PEG)软膏基质混合,60~80℃加热溶解至澄明后搅拌混合均匀,停止加热并搅拌至冷凝即得。
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