CN102988365A - 含有vx-950的剂型及其给药方案 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗或预防患者丙型肝炎感染的抗病毒疗法和组合物，还涉及本文公开的其他方法。本发明也涉及包含组合物和剂型的药盒和药物包装。本发明也涉及制备这些组合物、剂型、药盒和包装的方法。

Description

含有VX-950的剂型及其给药方案
本申请是中国申请号为200580041340.8、发明名称为“含有VX-950的剂型及其给药方案”且申请日为2005年10月31日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2005/039240)的分案申请。 
技术领域
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒感染的方法。 
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是亟待解决的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人类血清流行率为3%[A.Alberti等人，″Natural History of Hepatitis C″,J.Hepatology，31.，(Suppl.1),pp.17-24(1999)]。仅在美国，近四百万人已被感染[M.J.Alter等人，″The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States″,Gastroenterol.Clin.North Am.，23,pp.437-455(1994)；M.J.Alter″Hepatitis C Virus Infection in the United States″,J.Hepatology，31.，(Suppl.1),pp.88-91(1999)]。 
被HCV感染的人有20-25%可能能够在急性感染后清除病毒，但是75-80%将发展为慢性丙型肝炎感染[前言，Frontiers inViral Hepatitis.Ed.RF Schinazi，J-P Sommadossi，and CM Rice.p.xi.Elsevier(2003)]。这通常导致复发性和进行性恶化的肝部炎症，经常引起更加严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”,FEMSMicrobiology Reviews,14,pp.211-220(1994)；I.Saito等人，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”, Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,pp.6547-6549(1990)]。不幸地，削弱慢性HCV的进展还没有广泛有效的治疗。 
HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的聚蛋白[Q.L.Choo，等人，“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus”,Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato等人，“Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa等人，“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers，”J.Virol.，65,pp.1105-1113(1991)]。HCV非结构性(NS)蛋白被假定为病毒复制提供必需的催化机理。NS蛋白起源于聚蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager等人，“Nonstructural Protein3of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavageat the NS3/4and NS4/5Junctions，”J.Virol.，67,pp.3835-3844(1993)；A.Grakoui等人，“Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase：Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites，”J.Virol.，67,pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui等人，“Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products，”JVirol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei等人，“NS3is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”，J.Virol.，67,pp.4017-4026(1993)]。 
HCV NS蛋白3(NS3)含有丝氨酸蛋白酶活性，这有助于加工大多数病毒酶，因而被视为病毒复制和感染性所必需的。已知黄热病病毒NS3蛋白酶的突变降低病毒的感染性[Chambers，T.J.等人，“Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”，Proc.Natl.Acad.Sci.U SA87，pp.8898-8902(1990)]。已经显示NS3的前181个氨基酸(病毒聚蛋白的第1027-1207个残基)含有NS3加工HCV聚蛋白的全部四个下游位点的丝氨酸蛋白酶结构域[C.Lin等人，“Hepatitis C Virus NS3Serine Proteinase：Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”，J.Virol.，68,pp.8147-8157(1994)]。 
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其有关辅因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被视为病毒复制所必需的。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所进行的加工，该蛋白酶也参与病毒酶加工HIV蛋白酶抑制剂，这些抑制剂抑制病毒蛋白的加工，是有力的人用抗病毒剂，表明干扰这一阶段的病毒生命周期可以获得治疗活性剂。所以，这是一个有吸引力的药物发现目标。 
目前没有任何令人满意的抗-HCV剂或治疗。直到最近，唯一成熟的 HCV疾病疗法是干扰素治疗。第一种获得许可的HCV感染疗法是用标准(非聚乙二醇化)干扰素α治疗。不过，干扰素具有显著的副作用[M.A.Wlaker等人，“Hepatitis C Virus：An Overview of Current Approaches and Progress，”DDT，4,pp.5]8-29(1999)；D.Moradpour等人，“Current and Evolving Therapies for Hepatitis C，”Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11,pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen等人“Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis，”J.Hepatol.，21,pp.241-243(1994)；P.F.Renault等人，“Side Effects of Alpha Interferon，”Seminars in Liver Disease，9,pp.273-277.(1989)]，仅在一部分(～25%)病例中诱导长期的缓解作用[O.Weiland，“Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”，FEMSMicrobiol.Rev.，14,pp.279-288(1994)]。向治疗方案加入利巴韦林略微增加响应率。最近引入干扰素的聚乙二醇化形式(PEG-INTRON和PEGASYS))，它们也与利巴韦林组合，导致仅为不太大的消退率提高和仅为部分的副作用减少。目前关心的标准是治疗方案持续24-48周，依赖于预后因素，例如HCV基因型和疗法初始响应的证明。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不确定的。 
因而，存在对于抗-HCV疗法和适合于抗-HCV化合物的剂量方案的需求。 
HCV和其他疾病与疾患都与肝脏损伤有关。也存在对于适合于治疗肝脏损伤的疗法和剂量方案的需求。 
发明内容
本发明提供了丙型肝炎病毒感染的治疗。本发明因此提供了临床丙型肝炎病毒感染后遗症的预防。 
本发明也提供肝脏损伤和肝脏炎症的治疗。 
附图说明
图1A和图1B描绘剂量水平的平均浓度时间曲线(实施例3)。 
图2A-2D描绘衍化药动学参数。盒体内部的线条代表中值，盒体代表数值中间一半的限度(实施例3)。 
图3描绘在14日研究期间血浆中HCV RNA的浓度(IU/mL)(实施例5)。 
图4描绘在14日研究期间HCV RNA浓度(IU/mL)相对于基线的变化(实施例5)。 
图5描绘在14日研究期间HCV RNA浓度(IU/mL)相对于基线的变化，就750mg q8h剂量组单个受试者而言(实施例5)。 
图6描绘全部剂量组中的新蝶呤、ALT(丙氨酸氨基转移酶)和HCV RNA+/-SEM。在图6中使用下列符号：对全部3个剂量组和安慰剂组都显示了平均ALT水平±SEM(最高4条线，用开放的符号表示)、平均血浆新蝶呤水平±SEM(中间4条线，用开放的符号表示)和平均血浆HCV RNA负载±SEM(下部4条线，用封闭的符号表示)相对于基线的变化。用VX-950治疗患者达14天。*450mg q8h组第12天平均ALT水平的瞬间增加是人为现象(丢失10份样品中的5份，中值38U/L，范围25-125U/L)(实施例5)。 
图7描绘全部组的平均新蝶呤值+/-SEM。全部3个剂量组和安慰剂组在第7和14天都进行平均血浆新蝶呤水平±SEM预处理。注意，平均新蝶呤的降低在750mg q8h剂量组中是最大的，具有最高的预处理值，然后在第14天具有最低的平均值。在750mg q8h剂量组中，与基线和安慰剂相比新蝶呤的降低在第14天变得显著(*未成对双尾T检验，**Mann Whitney检验)。Y＝7.7nmol/L处的水平虚线代表ULN(实施例5)。 
图8、9和10描绘TRIF(TLR3衔接蛋白)被HCV NS3/4A蛋白酶的体外裂解受到VX-950的抑制。 
图8(含有诱导IFN-βTRIF或TICAM-1的衔接头的toll-IL1受体结构域)描绘TRIF的图示，显示各种蛋白质结合结构域。TRIF被HCV NS3蛋白酶在Cys372裂解导致两个片段△C340和△N372(由Li等人2005，PNAS，102，p2992-2997修改)。 
图9描绘TRIF被HCV NS3蛋白酶裂解的动力学。将35S甲硫氨酸标记偶联的TRIF蛋白体外转录/转译产物(作为底物)与6μMtNS3蛋白酶温育0-240分钟的不同时间，继之以SDS-PAGE。使凝胶暴露于磷成像计(phosphorimager)，以量化裂解产物。△N372裂解产物的量化在图中被显示为时间的函数。 
图10描绘NS3蛋白酶依赖性TRIF裂解和TRIF裂解被VX-950抑制。在有(圆环)或没有(方块)10μM VX-950的存在下，将35S甲硫氨酸标记偶联的TRIF蛋白体外转录/转译产物(作为底物)与0-4μM递增浓度的tNS3蛋白 酶温育，继之以SDS-PAGE和暴露于磷成像计。在图中显示△N372裂解产物的量化。 
图11、12和13描绘病毒变体的适应性降低。 
图11描绘体外VX-950耐受性突变体的表型特征。与野生型蛋白酶相比，在体外酶反应(Ki)或者在2日复制子测定(IC50)中，由Al56V/T突变所赋予的VX-950耐受性增加。在表格中显示与野生型酶相比的突变体Kcat/Km比(由Lin等人2005，JBC，280，p36784-36791修改)。 
图12描绘与野生型(WT)NS3蛋白酶相比的HCV4A/B底物被Al56V/T突变体裂解：将35S甲硫氨酸标记偶联的与SEAP蛋白融合(之间为4A/B接合)的灭活HCV突变体蛋白酶体外转录/转译产物(作为底物)与不同量0.008μM至6μM的野生型(WT)(方块)或Al56V/T(三角和圆环)tNS3蛋白酶温育，继之以SDS-PAGE和暴露于磷成像计。在图中显示△N372裂解产物的量化。 
图13描绘与野生型(WT)NS3蛋白酶相比的TRIF底物被Al56V/T突变体裂解。将35S甲硫氨酸标记偶联的灭活TRIF体外转录/转译产物(作为底物)与不同量0.008μM至6μM的野生型(WT)(方块)或Al56V/T(三角和圆环)tNS3蛋白酶温育，继之以SDS-PAGE和暴露于磷成像计。在图中显示△N372裂解产物的量化。 
图14描绘基线、第7天和第14天的平均HCV RNA、新蝶呤和ALT(实施例5)。 
图15和16描绘VX-950恢复Sendai病毒感染的Huh7细胞中IFNβ依赖性基因表达的数据。 
图15描绘用Sendai病毒刺激的Huh7细胞中IFN-β启动子活性被HCV蛋白酶抑制。用在IFN-b启动子的控制下表达荧光素酶基因的质粒与野生型(WT)或灭活突变体(MT)蛋白酶共同转染Huh7细胞，继之以Sendai病毒(SeV)刺激。在该图中显示与Sendai病毒未诱导的对照相比的荧光素酶基因的加倍活化。 
图16描绘用VX-950处理能够克服HCV蛋白酶对Sendai病毒刺激的IFN-β启动子活性的抑制效应。用在IFN-β启动子的控制下表达荧光素酶基因的质粒和野生型(WT)或灭活突变体(MT)蛋白酶共同转染Huh7细胞。用DMSO(对照)或10μMVX-950处理这些细胞。用Sendai病毒(SeV)刺激细胞， 感染后16小时测量荧光素酶活性。在该图中显示与Sendai病毒未诱导的对照相比的荧光素酶基因的加倍活化。 
图17描绘VX-950处理引起以前HCV疗法无响应者(图17A)和未治疗患者(图17B)中HCV RNA降低的数据。显示每种治疗方案中患者的中值HCV RNA水平。利用Roche COBAS TaqMan HCV/HPS测定法测定血浆HCV RNA浓度。 
发明详细内容 
本发明涉及给予VX-950的具体剂量和剂量方案。VX-950是一种竞争性、可逆性拟肽NS3/4A蛋白酶抑制剂，稳态结合常数(ki*)为7nM[WO02/018369]。 
Figure BDA00002308729900061
已经以单一剂量在人类中测试了VX-950，发现耐受性良好(实施例3)。不良事件的发生率或严重性没有随VX-950剂量而增加。没有不良事件被认为是严重的(3级或4级)。基线血液学实验室数值或临床化学参数没有临床上显著的变化。任意受试者的体格检查、生命体征或心电图都没有临床上显著的变化。 
为测定VX-950的药动学曲线而进行分析。数据描绘在图1和图2中。 
综合临床前期和临床数据，预测肝脏暴露于VX-950。联合所预测的人肝脏暴露和VX-950复制子测定与感染性病毒测定的结果(见下)，确定预计被良好耐受且产生治疗益处的剂量。预测平均肝浓度值在所研究的剂量范围内高达复制子测定IC90的57倍，高达复制子测定IC50的113倍。 
这些结果表明，申请人的发明的剂量方案将使肝脏VX-950浓度基本上超过在非临床研究中测定的IC50和IC90。 
因此，本发明的一种实施方式提供了药物组合物，包含： 
a)VX-950或其药学上可接受的盐： 
含量为约100mg至约1500mg； 
含量为约300mg至约1500mg； 
含量为约300mg至约1250mg； 
含量为约450mg； 
含量为约750mg；或者 
含量为约1250mg；和 
b)药学上可接受的载体。 
本发明也提供了治疗方案，包括给予VX-950或其药学上可接受的盐： 
用量为约100mg至约1500mg； 
用量为约300mg至约1500mg； 
用量为约300mg至约1250mg； 
用量为约450mg； 
用量为约750mg；或者 
用量为约1250mg；其中该用量每天给予一次、两次或三次。根据本发明的治疗方案旨在包括VX-950在一种或多种剂型中的给药。 
本发明的另一种实施方式提供治疗或预防患者HCV感染的方法，包括对该患者给予VX-950或其药学上可接受的盐，用量为约300mg至约1500mg。 
在某些实施方式中，VX-950的剂量为至少约300mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量为至少约450mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量为至少约500mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量为至少约750mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量为至少约1250mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量为至少约1500mg。 
在其他实施方式中，VX-950的剂量不多于约1500mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量不多于约1250mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量不多于约750mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量不多于约450mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量不多于约500mg。在其他实施方式中，VX-950的剂量不多于约300mg。 
应当理解，可以组合这些下限和上限，以提供给予VX-950的优选剂量范围。例如，在一种实施方式中，VX-950或其药学上可接受的盐的量为约300mg至约1250mg。 
在某些实施方式中，给予约450mg的VX-950。在其他实施方式中，给予约500mg的VX-950。在其他实施方式中，给予约600mg的VX-950。在 其他实施方式中，给予约750mg的VX-950。在其他实施方式中，给予约1000mg的VX-950。在其他实施方式中，给予约1250mg的VX-950。 
在任意这些实施方式中，每天一次给予VX-950。作为替代选择，每天两次给予VX-950(即BID；q12h)。作为替代选择，每天三次给予VX-950(例如TID；q8h)。可以与食物一起或者不与食物一起给予VX-950。 
已经在人类中测试了VX-950，发现有效抑制HCV复制。申请人已经证明，VX-950的给药能够实质性降低HCV RNA水平。重要地，申请人已经证明VX-950对感染有HCV的受试者给药能够抑制该病毒，以致病毒RNA变得用Roche COBAS TaqManTM HCV/HPS分析(可从Roche Molecular Diagnostics获得)不可测出。在8名接受每8小时(q8h)750mg VX-950的受试者中，4名的HCV RNA水平低于量化限(LLQ30IU/mL)，这4名中有2名的HCV RNA水平低于检测限(LLD10IU/mL)。 
接受每8小时750mg VX-950的受试者在14日治疗结束时达到大于4log10的HCV-RNA中值减少(也就是10,000倍降低)。在14日治疗结束时在其他两个VX-950剂量组中都见到大于2log10的HCV-RNA中值减少。每名接受VX-950的受试者在治疗前三天内都达到大于2log10的HCV-RNA减少，28名接受VX-950的受试者中有26名在治疗前三天内具有3log10HCV-RNA减少。参见实施例5和图3-5。 
证明用VX-950治疗的患者中血浆病毒负载迅速衰减。另外，证明在服药结束后缓慢恢复至基线HCV RNA水平。具体而言，在治疗结束后恢复至HCV RNA基线水平的速率低于刚处理时的HCV RNA衰减速率。这些结果以及达到不可检测的HCV RNA水平一起表明VX-950作为单一疗法的有效性。 
因此，本发明提供了治疗被HCV感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950或其药学上可接受的盐，用量为：a)约450mg，每天3次，每8小时一次；b)约750mg，每天3次，每8小时一次；c)约1250mg，每天2次，每12小时一次；或者d)约1250mg，每天3次，每8小时一次。 
在其他实施方式中，本发明提供了对被HCV感染的患者给予VX-950的方法，以致患者中HCV RNA的水平在治疗后比治疗前低至少约2log(优选至少约4log)。在另一种实施方式中，本发明提供了对被HCV感染的患者给予VX-950的方法，以致患者中病毒RNA的水平降低至不可检测的水平， 并且保持不可检测的水平直至达到“持续的病毒响应”。正如目前所定义的，“持续的病毒响应”意味着在完成服药后24周，病毒RNA水平仍然是不可检测的。 
不受理论所局限，认为采用每8小时750mg VX950的本发明方法是优选的，因为该方法导致较高的低谷水平。低谷水平是临近下一剂量之前血浆中药物下降到的浓度(也就是两次剂量之间的最低浓度)。特别是在病毒疾病中，重要的是维持药物水平在某一浓度以上，以维持适当的病毒复制抑制作用。有利地，申请人已经发现有一种方案在所测试的方案中引起最高的低谷水平，即每8小时给予750mgVX-950。 
因此，在优选的实施方式中，本发明提供一种方法，包括对患者给予VX-950或其药学上可接受的盐，用量为约750mg，每天3次，每8小时一次。 
正如将被认识的，灵活的服药安排是有利的。因此，在本发明的另一种实施方式中，给药为每天3次，但是不是每8小时一次，可选地与膳食一起。在某些实施方式中，与食物一起给予VX-950。 
本发明也提供在需要时向人体提供VX-950的方法，包括对该人给予口服剂量的包含VX-950的组合物，其中所述剂量在给药后对所述人体提供至少约750ng/mL的VX-950平均血浆浓度(Cavg)。在某些实施方式中，(Cavg)为约1000ng/mL或约1250ng/mL。在某些实施方式中，所述剂量本质上含有750mg VX-950。在这些实施方式中，在给药后前3小时内获得/达到(Cavg)，优选地在给药后2小时、更优选1小时。在这些实施方式的优选方式中，(Cavg)维持达约24小时，优选达12周。 
在某些实施方式中，本发明提供了治疗患者HCV感染的方法，该方法历经24小时给予至少一种包含VX-950的剂型，其中给予该剂型以维持最低约750ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。 
在这种实施方式的某些方式中，给予该剂型以维持最低约800ng/mL、优选约900ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时，更优选约1000ng/mL达24小时。 
在某些优选的实施方式中，获得治疗上有效的血浆浓度，并且维持某一低谷水平。这些方法特别可用于通过给予VX-950制剂治疗患有HCV感染的人，其中维持最低约750、800、900或1000ng/mL的低谷VX-950血浆水 平达24小时。不受理论所局限，认为本发明不需要高于约1500ng/mL的低谷水平。因此，约750、800、900、1000ng/mL至约1500ng/mL(特别是1000至约1500)的低谷水平落入本发明的范围。 
也提供了递送VX-950至人体的剂型，其中该剂型包含VX-950，所述剂型在24小时内给药至少一次时维持至少约750ng/mL、800ng/mL、900ng/mL或1000ng/mL达24小时至约1500ng/mL(特别是1000ng/mL至约1500ng/mL)达24小时的低谷血浆VX-950水平。 
理想地，当本发明的方法牵涉治疗被HCV感染的患者时，该方法牵涉相对迅速地达到治疗上有效的VX-950血浆浓度，然后维持低谷水平，以致达到有效的治疗响应。有效的治疗响应优选地是如下一种或两种：a)达到持续的病毒响应；和b)达到不可检测的血浆HCV RNA达至少12周(12周或以上)。本文所用的HCV RNA“不可检测”意味着HCV RNA的含量低于10IU/mL，根据目前商业上可获得的分析法测定，优选地根据Roche COBAS TaqManTM HCV/HPS分析法测定。 
通过对患者给予负载剂量，可以获得相对迅速的血浆浓度下降。在一种实施方式中，负载剂量为约1250mg VX-950。 
在本发明的某些剂型中，该剂型(不是用于给予负载剂量的剂型)含有约750mg VX-950，每24小时给予三次该剂型。 
在某些实施方式中，VX-950治疗周期短于目前的护理标准。 
在某些实施方式中，根据本发明的方法牵涉被基因型1丙型肝炎病毒感染的患者的治疗。基因型1HCV感染是最难以治疗的HCV毒株，在美国是最普遍的毒株。 
申请人也已经证明，VX-950的给药体内降低新蝶呤和ALT水平(图6、图7和图14)。在VX-950给药后也降低AST(天冬氨酸氨基转移酶)的水平。ALT是存在于肝细胞中的酶；当肝细胞受损或发炎时，ALT从细胞漏到血液中。血液ALT水平可用作肝脏炎症或损伤的标志。参见Tatyana Yashina & J.Sanders Sevall，″Hepatitis C Virus″in Use and Interpretation of Laboratory  Tests in Gastroenterology，James B.Peter，ed.，p.127，(1998)；和Andres T.Blei，″Liver and Biliary Tract″in Laboratory Medicine，D.A.Noe and Robert C.Rock，eds.，ch.19，p.363(1994)。 
新蝶呤(6-d-赤型-三羟丙基蝶啶)是在鸟苷三磷酸(GTP)代谢期间产生的 蝶啶衍生物。新蝶呤主要是在被干扰素γ或干扰素α活化之后由单核细胞和巨噬细胞产生的，是炎症的标志。在慢性HCV感染中新蝶呤水平经常升高(Quiroga，等人Dig Dis Sci1994；39(11)：2485-96)。预测健康个体中的血浆新蝶呤水平在3.1与7.7nmol/L之间。 
因此，申请人确定血清新蝶呤浓度的变化作为(HCV)NS3·4A蛋白酶抑制剂给药期间单核细胞/巨噬细胞活性的标志。正如本文所描述的，在34名被HCV基因型1感染的患者中，在随机化、双盲、安慰剂对照的多剂量研究中，给予VX-950达14天(表1)。患者接受VX-950450mg q8h(n＝10)、750mg q8h(n＝8)、1250mg q12h(n＝10)或安慰剂(n＝6)。在预处理时、第7和14天和后续第10天，借助定量竞争性ELISA(
Figure BDA00002308729900111
Neopterin，Brahms，Hennigsdorf，Germany)测量血清新蝶呤浓度。检测下限(LLD)为2nmol/L。在研究期间的频繁间隔，借助实时PCR(
Figure BDA00002308729900112
TaqMan HCV Test；线性动态范围3.0x101至2.0x108HCV RNA IU/ml；LLD为10HCV RNA IU/ml；Roche Diagnostics，Branchburg，NJ)评估HCVRNA。 
在VX-950给药期间，全部剂量组中每名患者都证明病毒负载有>2-log10的下降(表2)。在750mg q8h剂量组中，平均HCVRNA在第3天下降3.6log10，在第14天下降4.3log10。在450mg q8h和1250mg q12h剂量组中，在第3天至第7天见到最大效应，继之以在第7天与第14天之间平均病毒负载增加。后续期间全部剂量组的平均病毒负载都增加。有利地，未接受过HCV治疗和预先经过治疗的患者都受益于本发明的方法。正如图17A和图17B所描绘的，经过在先治疗的患者和未接受过治疗的患者都响应于VX-950。为了避免疑问，可以按照本发明方法治疗的患者包括其中HCV治疗尚未尝试过或者已经失败的那些，包括无响应的、反弹的、复发的和新发病的患者。 
在23/34名患者中基线新蝶呤升高(平均9.33nmol/L；正常上限(ULN)7.7nmol/l)。在750mg剂量组中，与基线和安慰剂相比的新蝶呤降低在第14天变得显著(750mg q8h剂量组基线v第14天10.48±0.84nmol/L v7.32±0.48nmol/L P＝0.0104，MannWhitney检验；750mg q8h剂量组v安慰剂第14天7.32±0.48nmol/L v9.81±1.36nmol/L P＝0.0036，未成对双尾T检验)。仅在750mg q8h剂量组中，第14天的平均新蝶呤水平在正常值内(图7和图14)。在450mg q8h剂量组和1250mg q12h剂量组中，平均新蝶呤水平的降低更小(图6、7和14)。平均新蝶呤水平在安慰剂组中没有变化(图6和 图7)。在后续期间，全部剂量组的平均新蝶呤水平都增加。 
在全部组中，平均ALT水平在基线时升高，在服药期间都降低(图6)。在后续期间，全部剂量组的平均ALT水平都增加，恢复至基线。 
尽管第7天后450mg剂量组和1250mg剂量组的HCV RNA增加，不过新蝶呤、尤其ALT继续降低。平均新蝶呤浓度变化与VX-950服药期间HCV RNA和ALT水平衰减有相互关系。平均新蝶呤浓度的最大衰减出现在750mgq8h剂量组第14天。该剂量组第14天的HCV RNA也有最大减少。450mg q8h和1250mg q12h剂量组在第7天后，ALT和新蝶呤水平降低，而HCV RNA水平增加。这些数据提示HCV复制被VX-950抑制导致与病毒感染有关的系统炎性活性的明显衰减。 
VX-950也改善动物模型的ALT水平升高(参见WO2005/025517)。具体而言，SCID小鼠中WT-HCV蛋白酶-SEAP的表达导致ALT水平升高，这能够用VX-950治疗而改善。SCID小鼠中单独WT-HCV蛋白酶的表达也导致时间和剂量依赖性的ALT水平升高。 
因此，本发明的另一种实施方式提供治疗或预防HCV阳性或HCV阴性患者一种或多种如下疾病的方法：肝脏损伤、肝脏炎症、皮脂腺病、脂肪肝、NAFLD、NASH、酒精性皮脂腺病和Reye氏综合征。本发明也提供HCV阳性或阴性患者的肝脏保护方法。 
申请人已经证明，VX-950体外阻滞免疫规避。 
VX-950恢复Sendai病毒感染的Huh7细胞中的IFNβ依赖性基因表达。在WT HCVpro的存在下，IFNβ启动子活性响应于Sendai病毒刺激而降低。VX-950克服WT HCVpro介导的IFNβ启动子活化抑制作用(图15和图16)。 
此外，已知NS3/4A在先天防御的规避中有牵连，例如借助TRIF-依赖性机理(以及病毒聚蛋白加工)。这种免疫规避引起病毒持续存留。因此，需要抑制病毒聚蛋白加工和先天防御规避的化合物。有利地，已经显示VX-950兼而有之。更具体的说，VX-950体外抑制TRIF的裂解，它是TLR3衔接蛋白(图8-10)。 
不受理论所局限，模型建造提示了VX-950抑制TRIF被NS3蛋白酶裂解。TRIF与NS3蛋白酶活性位点的非启动侧结合。与TRIF相同，VX-950也与活性位点的非启动侧结合，并且阻滞TRIF裂解。 
另外，申请人已经显示，VX-950病毒变体A156T和A156V减少裂解 TRIF或4A/4B的能力(C.Lin等人“In Vitro Studies of Cross-resistance Mutations Against two Hepatitis C Virus Serine Protease Inhibitors VX-950and BILN2061”，J.Biol.Chem.，August8，2005)。因为这些病毒变体不太适宜，它们对于病毒聚蛋白加工和病毒持续存留都是无效的。不受理论所局限，这涉及A156V的空间位阻，影响了与4A/4B&TRIF底物的结合(图11-13)。 
这表明，VX-950既充当直接的抗病毒剂，也充当免疫规避的抑制剂。因此，本发明也提供抑制HCV蛋白酶介导的宿主防御规避的方法。 
这些结果与本文公开的体内数据一起揭示了VX-950作为单一疗法的有效性。 
在单一剂型或者一个以上剂型中给予根据本发明的VX-950的量。如果在分开的剂型中，大约同时给予每种剂型。为了避免疑问，服药方案要求每天服用一次以上，一丸或多丸，或者可以每天每次给予剂量(例如1丸，每天三次，或者3丸，每天三次)。本发明的最多实施方式将采用每剂至少2丸。 
VX-950可以含有一个或多个不对称碳原子，因而可以存在外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个的非对映体。这些化合物的全部这类异构形式都明确地包括在本发明中。每个立体碳可以是R或S构型。VX-950N-丙基侧链的D-与L-异构体明确地包括在本发明内。本发明的优选实施方式采用VX-950。 
正如将为技术人员所认识到的，如果本发明化合物用于预防性治疗患者，并且该患者变得被丙型肝炎病毒感染，那么该方法可以治疗该感染。因此，本发明的一种实施方式提供了治疗或预防患者丙型肝炎感染的方法。 
除了治疗被丙型肝炎感染的患者以外，本发明的方法可以用于预防患者变得被丙型肝炎感染。因此，本发明的一种实施方式提供预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括对该患者给予根据本发明的组合物或剂型。 
本发明的方法也可以牵涉另一种组分的给药，该组分包含附加成分，选自免疫调控剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶抑制剂(除VX-950以外)；HCV生命周期中另一靶(除NS3/4A蛋白酶以外)的抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂；或者细胞色素P-450抑制剂；或者它们的组合。附加成分也选自病毒细胞进入的抑制剂。 
因此，在另一种实施方式中，本发明提供包含给予VX-950和另一种抗 病毒剂、优选抗-HCV剂的方法。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调控剂，例如α-、β-与γ-干扰素或胸腺素、聚乙二醇化干扰素-α化合物和胸腺素；其他抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺和特比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3/NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶的抑制剂，包括螺旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物和麦考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或者任意上述的组合。 
其他成分(例如非免疫调控或免疫调控化合物)可以与本发明化合物联合使用，包括但不限于在WO02/18369中指定的那些，结合在此作为参考(例如参见273页9-22行和274页4行至276页11行，这些公开内容具体结合在此作为参考)。 
其他成分包括在各种已公布的美国专利申请中描述的那些。这些出版物提供附加的化合物和方法教导，能够与VX-950联合用在本发明的方法中，特别是用于治疗肝炎。任意这样的方法和组合物都可以与本发明的方法和组合物联合使用。为简便起见，用公开号指代这些出版物的公开内容，但是应当注意化合物的确切公开具体结合在此作为参考。示范性这类出版物包括美国专利公报No.20040058982；美国专利公报No.20050192212；美国专利公报No.20050080005；美国专利公报No.20050062522；美国专利公报No.20050020503；美国专利公报No.20040229818；美国专利公报No.20040229817；美国专利公报No.20040224900；美国专利公报No.20040186125；美国专利公报No.20040171626；美国专利公报No.20040110747；美国专利公报No.20040072788；美国专利公报No.20040067901；美国专利公报No.20030191067；美国专利公报No.20030187018；美国专利公报No.20030186895；美国专利公报No.20030181363；美国专利公报No.20020147160；美国专利公报No.20040082574；美国专利公报No.20050192212；美国专利公报No.20050187192；美国专利公报No.20050187165；美国专利公报No.20050049220；和美国专利公报No.US2005/0222236。 
其他成分包括但不限于AlbuferonTM(白蛋白-干扰素α)，来自Human Genome Sciences；
Figure BDA00002308729900151
(peg干扰素α-2b，来自Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；
Figure BDA00002308729900152
(干扰素α-2b，来自Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺，来自ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA；参见Merck Index，entry8365，Twelfth Edition)；
Figure BDA00002308729900154
(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；
Figure BDA00002308729900155
(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
Figure BDA00002308729900156
(peg干扰素α-2a，来自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)； 
Figure BDA00002308729900157
(重组干扰素α-2a，来自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)； 
Figure BDA00002308729900158
(干扰素α2，来自Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT)；
Figure BDA00002308729900159
(天然α干扰素的纯化掺合物，例如Sumiferon，来自Sumitomo，Japan)；
Figure BDA000023087299001510
(干扰素αnl，来自Glaxo Wellcome Ltd.，GreatBritain)；
Figure BDA000023087299001511
(天然α干扰素的混合物，由InterferonSciences制造，来自Purdue Frederick Co.，CT)；α-干扰素；天然α干扰素2a；天然α干扰素2b；聚乙二醇化α干扰素2a或2b；同义α干扰素(Amgen，Inc.，Newbury Park，CA)；
Figure BDA000023087299001512
(Schering Plough，干扰素-α2B+利巴韦林)；聚乙二醇化干扰素α(Reddy，K.R.等人″Efficacy and Safety of Pegylated(40-kd)Interferonalpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in NoncirrhoticPatients with Chronic Hepatitis C(Hepatology，33,pp.433-438(2001)；同义干扰素(Kao，J.H.，等人，″Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis″J.Gastroenterol.Hepatol.15,pp.1418-1423(2000)；类成淋巴细胞性或“天然”干扰素；干扰素τ(Clayette，P.等人，″IFN-tau，A New Interferon Type I with Antiretroviral activity″Pathol.Biol.(Paris)47,pp.553-559(1999)；白介素-2(Davis，G.L.等人，″Future Options for the Management of Hepatitis C.″Seminars in LiverDisease，19,pp.103-112(1999)；白介素-6(Davis等人″Future Options for the Management of Hepatitis C.″Seminarsin LiverDisease19,pp.103-112(1999)；白介素-12(Davis，G.L.等人，″Future Options forthe Management of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19,pp.103-112(1999)；和增强1型辅助T细胞应答形成的化合物(Davis等人，″Future Options for the Management of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19,pp.103-112(1999))。也包括刺激细胞中干扰素合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等人，″Russian Experience in Screening，analysis，and Clinical Application of Novel Interferon Inducers″J.Interferon Cytokine Res.，21pp.65-73)，包括但不限于双链RNA，单独或者与妥布霉素的组合，和Imiquimod(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.″Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod″J.Am.Acad.Dermatol.，43pp.S6-11(2000)。另见WO02/18369，特别是272页15行至273页8行，其公开内容具体结合在此作为参考。 
正如技术人员所认可的，VX-950优选地是口服给药的。干扰素通常不是口服给药的，不过口服给药形式正在开发中。尽管如此，本文不把本发明的方法或组合限于任意具体的剂型或方案。因而，根据本发明的组合的每种组分可以是分开、一起或者以其任意组合给药的。正如技术人员所认可的，干扰素的剂量通常是以IU测量的(例如约4百万IU至约12百万IU)。干扰素也可以按微克计。例如，Peg-Intron的标准剂量为1.0-1.5μg/kg/wk，Pegasys为180μg/wk。 
与本发明结合使用的细胞色素P450单氧合酶(CYP)抑制剂被预期抑制VX-950的代谢。因此，细胞色素P450单氧合酶抑制剂将是以有效抑制VX-950代谢的量。因此，给予一定量CYP抑制剂与在没有CYP抑制剂存在下的VX-950相比，增加VX-950的生物利用度或暴露。CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(WO94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、因迪那韦、奈非那韦、amprenavir、fosamprenavir、沙奎那韦、洛匹那韦、德拉夫定、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。 
测量化合物抑制细胞色素P450单氧合酶活性的能力的方法是已知的(参见US6,037,157and Yun，等人Drug Metabolism & Disposition，vol.21,pp.403-407(1993))。评价VX-950与CYP抑制剂共同给药对受试者的影响的方法也是已知的(US2004/0028755)。任意这类方法都能够与本发明结合使用，以测定组合的药动学影响。 
本发明的一种实施方式提供给予CYP3A4抑制剂和VX-950的方法。 
本文的方法可以牵涉如下成分的给药或共同给药：a)VX-950与另一种成分的组合；或者b)VX-950，在一种以上剂型中的。共同给药包括在相同 的剂型中或者在不同的剂型中给予每种抑制剂。当在不同的剂型中给药时，可以在不同的时间给予抑制剂，包括与其他剂型的给药大约同时或者附近任意时间。分开的剂型可以按任意顺序给药。也就是说，任意剂型可以在其他剂型之前、一起或之后给药。 
VX-950和任意附加成分可以配制在分开的剂型中。作为替代选择，为了降低对患者给予剂型的次数，VX-950和任意附加成分可以以任意组合配制在一起。任意分开的剂型可以在相同时间或不同时间给药。应当理解，剂型应当在这样一定时间阶段内给药，以便生物效应是有利的。 
按照本发明的方案和剂型，VX-950的含量有效降低样品或患者中的病毒负载，其中所述病毒编码病毒生命周期所必需的NS3/4A丝氨酸蛋白酶(或者含量有效实施本发明的方法)，和药学上可接受的载体。作为替代选择，本发明的组合物包含如本文所述的附加成分。每种组分可以存在于单个的组合物、组合的组合物或者单一的组合物中。 
如果在这些组合物中采用化合物的药学上可接受的盐，这些盐优选地是从无机或有机酸和碱衍生的。这类酸盐包括如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；有机碱的盐，例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐；和氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐等。 
而且，碱性含氮基团可以被一些试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物等。由此得到水或油可溶性或可分散性产物。 
用在本发明联合物和方法中的化合物还可以通过添加适当的官能团加以修饰，以增强选择性生物学性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加进 入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄速率。 
可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。 
按照优选的实施方式，本发明的组合物被配制成对哺乳动物、确切为人类给药的形式。 
本发明的这类药物组合物(以及用在本发明方法、组合、药盒和包装中的组合物)可以被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、伤口内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服或静脉内给药的。更优选地，组合物是口服给药的。 
本发明联合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们普遍用在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制造中。 
在包含VX-950和附加成分的本发明联合物中，VX-950和附加成分应当以约10至100%之间的剂量水平存在，剂量更优选在约10至80%之间， 在正常情况下在单一疗法方案中给药。 
本发明药物组合物可以按任意口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、水性混悬剂或溶液剂。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就按胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化和悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。可接受的液体剂型包括乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。 
作为替代选择，本发明药物组合物可以按栓剂形式直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。 
本发明的药物组合物也可以被局部给药，尤其当治疗靶包括容易为局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每种这些区域或器官加以制备。 
正如本领域公认的，药物组合物也可以以脂质体形式给药。 
申请人已经证明，VX-950是口服生物可利用的。因此，优选的本发明药物组合物被配制成口服给药。 
就CYP抑制剂而言，典型的剂量水平将在约0.001至约200mg/kg体重每天之间。更典型的剂量水平将在约0.1至约50mg/kg或者约1.1至约25mg/kg每天之间。 
就优选的利托那韦剂型而言，参见美国专利6,037,157和其中引用的文献：美国专利5,484,801、美国申请08/402,690和国际申请WO95/07696和WO95/09614。 
与本发明联合给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合形成单一剂型的活性成分的量将因所治疗的宿主和特定的给药模式而异。典型的制剂将含有约5%至约95%活性化合物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20%至约80%活性化合物。 
如果必要的话，一旦患者的条件有所改善，可以给以本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，可以根据症状减少给药的剂量或频率或者剂量与频率至已改善的条件得以保留的水平，当症状已经减轻至所需水平，应 当停止治疗。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上接受间歇性治疗。 
也应当理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性、在先治疗史、伴发疾病或伴随药物治疗、基线病毒负载、种族、疾病持续时间、肝功能状态和肝纤维化/硬化的程度、和治疗的目标(消除循环中的病毒迁移或者病毒根除)。活性成分的量也将依赖于特定的所述化合物和组合物中附加抗病毒剂的存在与否与属性。 
按照另一种实施方式，本发明提供治疗被病毒感染的患者的方法，该病毒是以病毒性编码的NS3/4A丝氨酸蛋白酶为特征的，该蛋白酶是病毒生命周期所必需的，该方法对所述患者给以药学上可接受的本发明联合物。优选地，本发明的方法用于治疗患有HCV感染的患者。这类治疗可以完全根除病毒感染或者减少其严重性。优选地，该患者是哺乳动物。更优选地，该患者是人类。 
本文剂量优选地用于体内。尽管如此，不打算限制为任意目的而使用这些VX-950的量。在另一种实施方式中，本发明提供预处理打算对患者施用的生物物质的方法，包括使所述生物物质与药学上可接受的包含本发明化合物的组合物接触的步骤。这类生物物质包括但不限于血液及其组分，例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官，例如肾、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；和其他所要输注给患者的流体，例如盐水、葡萄糖等。 
本发明也提供制备组合物的方法，该组合物包含VX-950或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，该方法包括合并VX-950或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的步骤，其中该组合物中VX-950的剂量符合本发明的任意实施方式。本发明的替代实施方式提供这样一种方法，其中该组合物包含一种或多种本文所述附加成分。 
本发明也提供治疗方案，包含VX-950或其药学上可接受的盐，剂量是如本文所公开的。在本发明的替代实施方式中，该治疗方案进一步包含一种或多种本文所述附加成分。 
也可以在“患者包”中对患者开出药物组合物，在单一的包装中含有全部疗程，通常为泡眼包。患者包具有优于传统处方的优点，其中药师从大量供 应中分配患者的药物供应，优点是患者总是使用在患者包中所含有的包装插件，在正常情况下传统处方会遗失。包括包装插件已经显示提高患者对医师指导的顺应性。 
将被理解的是，本发明联合借助单一患者包或者每种制剂的患者包给药，在包装插件内含有关于患者正确使用本发明的说明书是本发明可取的附加特征。 
本发明的另一方面是一种包装，至少包含VX-950(剂量符合本发明)和含有本发明联合使用指导的信息插件。本发明的任意组合物、剂型、治疗方案或其他实施方式都可以呈递在药物包装中。在本发明的替代实施方式中，药物包装进一步包含一种或多种本文所述附加成分。附加成分可以在相同包装或分开的包装中提供。 
本发明的另一方面牵涉带包装的患者用药盒，用在HCV感染的治疗或HCV感染的预防中(或者用在本发明的另一种方法中)，包含：每种药物组分的单一或大量药物制剂；在贮存期间和给药之前容纳药物制剂的容器；和以有效治疗或预防HCV感染的方式进行药物给药的说明书。 
因此，本发明提供药盒，用于VX-950(和可选的附加成分)剂量的同时或先后给药。通常，这样一种药盒将包含每种化合物和可选的附加成分在药学上可接受的载体(和在一种或大量药物制剂)中的组合物，和关于同时或先后给药的书面说明。 
在另一种实施方式中，提供了带包装的药盒，它含有一种或多种自我给药用剂型；在贮存期间和使用之前容纳该剂型的容器装置，优选为密封的；和关于对患者进行药物给药的说明书。说明书通常将是包装插件、标签和/或药盒的其他组分上的书面说明，剂型是如本文所述的。每种剂型可以被单独容纳，为金属箔-塑料层片，每种剂型彼此隔离在单个的小池或小泡中，或者剂型可以被容纳在单一的容器中，例如塑料瓶。本发明药盒通常也将包括包装单个药盒组分的装置，所述组分也就是剂型、容器装置和书面使用说明。这类包装装置可以采取纸板或纸盒、塑料或箔袋等形式。 
根据本发明的药盒能够实现本发明的任意方面，例如任意组合物、剂型、治疗方案或药物包装。 
根据本发明的包装和药盒可选地包含大量组合物或剂型。因此，在本发明内将包括含有一种组合物或一种以上组合物的包装和药盒。 
尽管下文描绘和描述某些示范性实施方式，不过将领会到，使用本领域普通技术人员一般可以获得的适当原料，可以按照上文一般描述的方法制备本发明的化合物。 
全部所引用的文献都结合在此作为参考。 
本发明还涉及以下项： 
1.治疗方案，包括给予VX-950或其药学上可接受的盐： 
用量为约100mg至约1500mg； 
用量为约300mg至约1500mg； 
用量为约300mg至约1250mg； 
用量为约450mg； 
用量为约750mg；或者 
用量为约1250mg；其中该用量每天给予一次、两次或三次。 
2.根据项1的治疗方案，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为： 
约300mg至约1500mg； 
约300mg至约1250mg； 
约450mg； 
约750mg；或者 
约1250mg；其中该用量每天给予一次、两次或三次。 
3.治疗或预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括对该患者给予VX-950或其药学上可接受的盐，用量为约100mg至约1500mg。 
4.根据项3的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约300mg至约1500mg。 
5.根据项4的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约300mg至约1250mg。 
6.根据项5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约450mg。 
7.根据项5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约750mg。 
8.根据项5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约1250mg。 
9.根据项3-8任意一项的方法，其中该VX-950的量每天给予一次。 
10.根据项3-8任意一项的方法，其中该VX-950的量每天给予两次。 
11.根据项3-8任意一项的方法，其中该VX-950的量每天给药三次。 
12.根据项3-11任意一项的方法，其中所述方法包括给予附加成分，选自免疫调控剂；抗病毒剂；另一种HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂；另一种细胞色素P-450抑制剂；病毒细胞进入的抑制剂；或者它们的组合。 
13.根据项12的方法，其中所述免疫调控剂是α-、β-或γ-干扰素或者胸腺素；抗病毒剂是利巴韦林、金刚烷胺或特比夫定；或者HCV生命周期中另一种靶的抑制剂是HCV螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。 
14.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量为约750mg，每天3次，每8小时一次。 
15.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量有效地将血浆中丙型肝炎病毒RNA降低至少约2log10。 
16.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量有效地将血浆中丙型肝炎病毒RNA降低至少约4log10。 
17.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量有效地减少血浆中丙型肝炎病毒RNA至不可检测的水平。 
18.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量有效地实现持续的病毒响应。 
19.根据项3-17任意一项的方法，其中该患者被基因型1丙型肝炎病毒感染。 
20.治疗患者肝脏损伤、肝脏炎症、皮脂腺病、脂肪肝、NAFLD、NASH、酒精性皮脂腺病或Reye氏综合征的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量为约1350mg每天(例如约450mg q8h)、约2250mg每天(例如约750mg q8h)或者约2500mg每天(例如约q12h)的VX-950。 
21.患者的肝脏保护方法，包括对该患者给予VX-950，其用量为约1350mg每天(例如约450mg q8h)、约2250mg每天(例如约750mg q8h)或者约2500mg每天(例如约q12h)的VX-950。 
22.降低患者ALT水平的方法，包括对该患者给予VX-950。 
23.使ALT水平升高的患者的ALT水平正常化的方法，包括对该患者 给予VX-950。 
24.根据项22或项23的方法，其中对患者给予VX-950的量为约1350mg每天(例如约450mg q8h)、约2250mg每天(例如约750mg q8h)或者约2500mg每天(例如约q12h)的VX-950。 
25.项20-24任意一项的方法，其中该患者被HCV感染。 
26.项20-24任意一项的方法，其中该患者不被HCV感染。 
27.为有此需要的人提供VX-950的方法，该方法包括对该人给予包含VX-950的剂型，其中该剂型在给药后为该人提供至少约750ng/mL的VX-950平均血浆浓度(Cavg)。 
28.根据项27的方法，其中给药后的VX-950平均血浆浓度(Cavg)为约750ng/mL至约1250ng/mL。 
29.根据项28的方法，其中给药后的VX-950平均血浆浓度(Cavg)为约1000ng/mL。 
30.根据项27-29任意一项的方法，其中该Cavg是在给药后3小时内获得/达到的。 
31.根据项30的方法，其中该Cavg是在给药后2小时内获得/达到的。 
32.根据项31的方法，其中该Cavg是在给药后1小时内获得/达到的。 
33.根据项27-32任意一项的方法，进一步包括维持最低750ng/mL至约1500ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。 
34.治疗患有HCV感染的人的方法，包括对该人给予至少一种包含VX-950的剂型达24小时，其中给予该剂型以维持最低750ng/mL至约1500ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。 
35.根据项33或项34的方法，其中给予该剂型以维持最低约750ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。 
36.根据项33或项34的方法，其中给予该剂型以维持最低约1000ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。 
37.根据项27-36任意一项的方法，其中该剂型中VX-950的含量为约750mg。 
38.根据项37的方法，其中该剂型每天给药三次。 
39.根据项27-38任意一项的方法，其中Cavg和低谷水平之一或之二维持达约12周。 
40.根据项3-39任意一项的方法，进一步包括给予干扰素的步骤。 
41.根据项40的方法，其中该干扰素是聚乙二醇化干扰素。 
42.根据项40或项41的方法，其中该干扰素的给药量为约180μg/ml。 
43.根据项40-42任意一项的方法，进一步包括给予利巴韦林的步骤。 
44.本发明的方法，其中按本文实施例6所公开的内容配制VX-950。 
具体实施方式
为了更加充分地理解本发明，提供下列制备和试验实施例。这些实施例仅供阐述，不以任何方式被解释为限制发明的范围。 
实施例1
HCV复制子细胞测定方案
将含有丙型肝炎病毒(HCV)复制子的细胞供养在含有10%胎牛血清(FBS)、0.25mg/ml G418与适当添加物的DMEM(培养基A)中。 
第1天，将复制子单细胞层用胰蛋白酶：EDTA混合物处理，除去，然后将培养基A稀释至最终浓度为100,000细胞/ml。将含有10,000细胞的100μl平板接种在96孔组织培养平板的每孔内，在37℃组织培养恒温箱内培养过夜。 
第2天，将化合物(于100%DMSO)系列稀释在含有2%FBS、0.5%DMSO与适当添加物的DMEM(培养基B)中。在全部系列稀释液中，DMSO的最终浓度保持在0.5%。 
除去复制子单细胞层上的培养基，然后加入含有各种浓度化合物的培养基B。向其他孔加入没有任何化合物的培养基B，作为没有化合物的对照。 
在37℃组织培养恒温箱内，将细胞与化合物或0.5%DMSO在培养基B中温育48小时。在48小时温育期结束时，除去培养基，将复制子单细胞层用PBS洗涤一次，在RNA提取之前贮存在-80℃下。 
使含有经过处理的复制子单细胞层的培养平板融化，向每孔中的细胞加入固定量的另一种RNA病毒，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。立即向细胞加入RNA提取试剂(例如来自RNeasy试剂盒的试剂)，以避免RNA的降解。按照厂商的指导提取总RNA，并略加修饰以提高提取效率和一致性。最后，洗脱总的细胞RNA，包括HCV复制子RNA，贮存在-80℃下直至进一步加工。 
利用两套特异性引物和探针，建立Taqman实时RT-PCR量化测定法。一套用于HCV，另一套用于BVDV。向PCR反应物加入来自经过处理的HCV复制子细胞的总RNA提取物，在同一PCR孔内量化HCV和BVDV的RNA。基于每孔中的BVDV RNA水平标记实验性失败并排除在外。按照在同一PCR平板中得到的标准曲线计算每孔中的HCV RNA水平。计算由化合物处理所带来的HCV RNA水平抑制或降低的百分率，使用DMSO或没有化合物的对照作为0%抑制。从任意给定化合物的滴定曲线计算IC50(观察到HCV RNA水平被抑制50%时的浓度)。 
VX-950在复制子测定法中证明有显著的活性。显示VX-950具有240ng/ml的IC50和476ng/ml的IC90。 
实施例2
HCV Ki测定方案
用于分离5AB底物和产物的HPLC Microbore法 
底物：NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH 
在DMSO w/0.2M DTT中制备20mM5AB储备溶液(或者你选择的浓度)。以等分试样贮存在-20℃下。 
缓冲液：50mM HEPES，pH7.8；20%甘油；100mM NaCl。 
总测定体积为100μL。 
  X1(μl) 测定中的浓度
缓冲液 86.5 见上
5mM KK4A 0.5 25μM
1M DTT 0.5 5mM
DMSO或抑制剂 2.5 2.5%v/v
50μM tNS3 0.05 25nM
250μM5AB(初始) 20 25μM
将缓冲液与KK4A、DTT和tNS3合并；将78μl该溶液分配在96孔平板的每孔内，在30℃下温育～5-10分钟。 
向每孔加入2.5μl适当浓度的供试化合物的DMSO溶液(单独的DMSO供对照)，在室温下温育15分钟。 
加入20μl250Μm5AB底物引发反应(25μM浓度等于或略低于5AB的Km)。 
在30℃下温育20分钟。 
加入25μl10%TFA终止反应。 
将120μl等分试样转移至HPLC小瓶。 
借助下列方法从底物和KK4A中分离SMSY产物： 
Microbore分离法：
仪器使用：Agilent1100 
脱气器G1322A 
二元泵G1312A 
自动进样器G1313A 
柱恒温室G1316A 
二极管矩阵检测器G1315A 
柱子： 
Phenomenex Jupiter；5微米C18；300埃；150x2mm；P/O00F-4053-B0 
柱恒温：40℃ 
注射体积：100μl 
溶剂A＝HPLC级水+0.1%TFA 
溶剂B＝HPLC级乙腈+0.1%TFA 
时间(min) %B 流速(ml/min) 最大压力
0 5 0.2 400
12 60 0.2 400
13 100 0.2 400
16 100 0.2 400
17 5 0.2 400
终止时间：17min 
运行后时间：10min。 
实施例3 
在随机化、双盲、安慰剂对照的单一剂量按比例上升研究中检测VX-950。登记25名健康男性志愿者。每名受试者接受多次单一剂量的VX-950(间隔至少7天)、递增剂量水平的3剂VX-950和1剂安慰剂。 
评价25mg至1250mg剂量。采用按比例上升的剂量方案，这样联合的剂量加倍和改性斐波纳契在低剂量范围内是进取性的，在高剂量范围内是保守性的。 
VX-950在全部剂量水平下都是被良好耐受的，在研究期间没有报告严重的不良事件。不良事件似乎没有因增加剂量水平而增加。 
利用统计瞬间法进行药动学分析。图1A和图1B阐述平均浓度-时间曲线。在图2A-2D中描绘所选择的衍生药动学参数。药动学分析显示，VX-950被吸收的中值tmax为3小时。小于2%的VX-950在尿中无变化地被消除，表明该药物主要经由代谢途径消除。 
实施例4
感染性病毒测定法
在感染性病毒测定法中，证明VX-950的IC50为196ng/ml。 
实施例5
在24名健康受试者和34名丙型肝炎阳性受试者的随机化、安慰剂对照、多剂量、盲法、剂量按比例上升研究中检查VX-950。 
将健康受试者分为3组，每组8名受试者。每组中6名受试者接受VX-950，2名受试者接受安慰剂。健康受试者服用450mg、750mg或1250mgq8h VX-950达连续5天。健康受试者的年龄在18-65岁(含)之间，乙型肝炎、丙型肝炎和HIV阴性。男性的体重指数为18.5-29.0kg/m2(含)。女性的体重指数为18.5-32.5kg/m2(含)。 
将丙型肝炎(基因型1)阳性受试者分为3组，每组12名。每组中，10名受试者接受VX-950，2名受试者接受安慰剂；在750mg q8h组中，2名受试者在服药之前撤出，因此8名受试者接受VX-950，2名接受安慰剂。HCV阳性受试者服用VX-950450mg或750mg q8h或者1250mg q12h达连续14天。 
VX-950在全部剂量水平下被良好耐受，在研究期间没有报告严重的不良事件；报告有轻微和中等的不良事件。全部受试者都完成了研究。 
在HCV阳性受试者中，安慰剂、450mg q8h、750mg q8h和1250mg q12h组中未接受过治疗的受试者百分比分别为33.2%、10%、12.5%和30%。 
在治疗后测试HCV阳性受试者，以监测HCV RNA水平恢复至基线。 
表1.受试者基线特征 
Figure BDA00002308729900291
*来自4名患者的样品归入基因型1，因为该测定法不能确定它们是基因型1a还是1b。 
BMI，体重指数；HCV，丙型肝炎病毒；q8h，每8小时；q12h，每12小时；SD，标准偏差. 
基线HCV RNA变化，研究VX04-950-101 
表2.最大HCV RNA变化，按类别 
Figure BDA00002308729900292
数值为n(％).q8h，每8小时；q12h，每12小时。 
实施例6
如下制备口服制剂。将VX-950和聚维酮K29／32溶于二氯甲烷，然后加入月桂基硫酸钠，分散在溶液中，形成均匀的悬液。将这种悬液喷雾干燥，入口温度为90℃，出口温度为56℃，从旋流分离器中收集产物。将经过喷雾干燥的分散体在75℃下流化床干燥8小时。将所得粉末预量入玻璃小瓶中，在临服用前悬浮在水(30mL)中供受试者给药。用于服药的每支小瓶用水洗涤3次，水的总体积为90mL。 
实施例7
利用可从Roche molecular Diagnostics获得的Roche COBAS TaqMan HCV／HPS测定法进行HCV RNA检测。其他测定法也是可用的。 
实施例8
在第7和14天和后续第7-10天，借助量化竞争性
Figure BDA00002308729900302
Neopterin，Brahms，Hennigsdorf，Germany)测量血清新蝶呤浓度。检测的下限(LLD)为2nmol／L。 
实施例9
利用商业上可获得的方法测量血清ALT。 
实施例10人血浆中的VX-950验证VX-950
储备溶液：0.961mg/ml VX-950的2-丙醇溶液(10.0ml) 
经过稀释的储备溶液1：96.1μg/ml VX-950的2-丙醇溶液(5.00ml) 
经过稀释的储备溶液2：9.61μg/ml VX-950的2-丙醇溶液(10.0ml) 
经过稀释的储备溶液3：0.961μg/ml VX-950的2-丙醇溶液(10.0ml) 
将储备溶液和经过稀释的储备溶液贮存在带帽的硼硅酸盐试管(11.5ml)中，温度-20℃。 
913内标(化合物1)
储备溶液：1.00mg/m l化合物1(VX-950的结构类似物)的2-丙醇溶液(5.00ml) 
工作溶液：300ng/ml化合物1的乙腈溶液(100ml) 
将储备溶液贮存在带帽的硼硅酸盐试管(11.5ml)中，将工作溶液贮存在带帽的硼硅酸盐瓶(100ml)中，温度均为-20℃。 
样品制备
向提取试管加入100μ血浆、100μ内标工作溶液(或乙腈供空白样品用)的等分试样。涡旋混合30秒后，加入500μl甲苯，通过涡旋混合30秒进行提取。以3000rpm在+4℃下离心5分钟后，将水层在丙酮与干冰的混合物中冻干，有机层转移至另一提取试管。加入502μl2，2-二甲氧基丙烷，在大约+30℃氮气下蒸发样品至干。通过涡旋混合60秒使残余物重新溶于300μl庚烷：丙酮(90：10，v/v)(或者庚烷：THF(80：20，v/v))。将样品转移至注射小瓶，向色谱系统注射60μl的等分试样。 
色谱条件
移动相：(等度洗脱)庚烷：丙酮：甲醇(80：19：1，v/v/v) 
补足溶剂：乙腈：丙酮：甲醇：甲酸(40：60：1：1，v/v/v/v) 
柱温：-1℃ 
流速：1.00ml／min(其中：0.750ml/min移动相和0.250ml/min补足溶剂)(完全转移至检测器) 
注射体积：60μl 
自动进样器温度：+3℃ 
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本文引用的全部文件均结合在此作为参考。 
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实施例，以提供其他采用本发明化合物和方法的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围受到随附权利要求书而非上文举例的具体实施方式的限制。 

Claims (44)

1.治疗方案，包括给予VX-950或其药学上可接受的盐：
用量为约100mg至约1500mg；
用量为约300mg至约1500mg；
用量为约300mg至约1250mg；
用量为约450mg；
用量为约750mg；或者
用量为约1250mg；其中该用量每天给予一次、两次或三次。
2.根据权利要求1的治疗方案，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为：
约300mg至约1500mg；
约300mg至约1250mg；
约450mg；
约750mg；或者
约1250mg；其中该用量每天给予一次、两次或三次。
3.治疗或预防患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括对该患者给予VX-950或其药学上可接受的盐，用量为约100mg至约1500mg。
4.根据权利要求3的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约300mg至约1500mg。
5.根据权利要求4的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约300mg至约1250mg。
6.根据权利要求5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约450mg。
7.根据权利要求5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约750mg。
8.根据权利要求5的方法，其中VX-950或其药学上可接受的盐的用量为约1250mg。
9.根据权利要求3-8任意一项的方法，其中该VX-950的量每天给予一次。
10.根据权利要求3-8任意一项的方法，其中该VX-950的量每天给予两次。
11.根据权利要求3-8任意一项的方法，其中该VX-950的量每天给药三次。
12.根据权利要求3-11任意一项的方法，其中所述方法包括给予附加成分，选自免疫调控剂；抗病毒剂；另一种HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂；另一种细胞色素P-450抑制剂；病毒细胞进入的抑制剂；或者它们的组合。
13.根据权利要求12的方法，其中所述免疫调控剂是α-、β-或γ-干扰素或者胸腺素；抗病毒剂是利巴韦林、金刚烷胺或特比夫定；或者HCV生命周期中另一种靶的抑制剂是HCV螺旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
14.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量为约750mg，每天3次，每8小时一次。
15.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量有效地将血浆中丙型肝炎病毒RNA降低至少约2log10。
16.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量有效地将血浆中丙型肝炎病毒RNA降低至少约4log10。
17.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量有效地减少血浆中丙型肝炎病毒RNA至不可检测的水平。
18.治疗被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量有效地实现持续的病毒响应。
19.根据权利要求3-17任意一项的方法，其中该患者被基因型1丙型肝炎病毒感染。
20.治疗患者肝脏损伤、肝脏炎症、皮脂腺病、脂肪肝、NAFLD、NASH、酒精性皮脂腺病或Reye氏综合征的方法，包括对该患者给予VX-950，其用量为约1350mg每天(例如约450mg q8h)、约2250mg每天(例如约750mg q8h)或者约2500mg每天(例如约q12h)的VX-950。
21.患者的肝脏保护方法，包括对该患者给予VX-950，其用量为约1350mg每天(例如约450mg q8h)、约2250mg每天(例如约750mg q8h)或者约2500mg每天(例如约q12h)的VX-950。
22.降低患者ALT水平的方法，包括对该患者给予VX-950。
23.使ALT水平升高的患者的ALT水平正常化的方法，包括对该患者给予VX-950。
24.根据权利要求22或权利要求23的方法，其中对患者给予VX-950的量为约1350mg每天(例如约450mg q8h)、约2250mg每天(例如约750mgq8h)或者约2500mg每天(例如约q12h)的VX-950。
25.权利要求20-24任意一项的方法，其中该患者被HCV感染。
26.权利要求20-24任意一项的方法，其中该患者不被HCV感染。
27.为有此需要的人提供VX-950的方法，该方法包括对该人给予包含VX-950的剂型，其中该剂型在给药后为该人提供至少约750ng/mL的VX-950平均血浆浓度(Cavg)。
28.根据权利要求27的方法，其中给药后的VX-950平均血浆浓度(Cavg)为约750ng/mL至约1250ng/mL。
29.根据权利要求28的方法，其中给药后的VX-950平均血浆浓度(Cavg)为约1000ng/mL。
30.根据权利要求27-29任意一项的方法，其中该Cavg是在给药后3小时内获得/达到的。
31.根据权利要求30的方法，其中该Cavg是在给药后2小时内获得/达到的。
32.根据权利要求31的方法，其中该Cavg是在给药后1小时内获得/达到的。
33.根据权利要求27-32任意一项的方法，进一步包括维持最低750ng/mL至约1500ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。
34.治疗患有HCV感染的人的方法，包括对该人给予至少一种包含VX-950的剂型达24小时，其中给予该剂型以维持最低750ng/mL至约1500ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。
35.根据权利要求33或权利要求34的方法，其中给予该剂型以维持最低约750ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。
36.根据权利要求33或权利要求34的方法，其中给予该剂型以维持最低约1000ng/mL的低谷血浆VX-950水平达24小时。
37.根据权利要求27-36任意一项的方法，其中该剂型中VX-950的含量为约750mg。
38.根据权利要求37的方法，其中该剂型每天给药三次。
39.根据权利要求27-38任意一项的方法，其中Cavg和低谷水平之一或之二维持达约12周。
40.根据权利要求3-39任意一项的方法，进一步包括给予干扰素的步骤。
41.根据权利要求40的方法，其中该干扰素是聚乙二醇化干扰素。
42.根据权利要求40或权利要求41的方法，其中该干扰素的给药量为约180μg/ml。
43.根据权利要求40-42任意一项的方法，进一步包括给予利巴韦林的步骤。
44.本发明的方法，其中按本文实施例6所公开的内容配制VX-950。
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