CN102958913A

CN102958913A - 制备邻位取代的5-卤代酚及其合成中间体的方法

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Publication number: CN102958913A
Application number: CN2010800675261A
Authority: CN
Inventors: C·梅西耶; F·迪坎普; S·里吉尼
Original assignee: Rhodia China Co Ltd; Rhodia Operations SAS
Priority date: 2010-05-19
Filing date: 2010-05-19
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2030-05-19
Also published as: EP2574192B1; US8975431B2; WO2011143819A1; EP2574192A1; BR112012029361A2; CN102958913B; KR20130038879A; JP5694517B2; US20130066097A1; EP2574192A4; KR101516471B1; JP2013526551A

Abstract

本发明公开了给电子基邻位取代的并以磺酸酯的形式保护的酚的制备方法，该方法包括在有效量的路易斯酸的存在下，使给电子基邻位取代的酚与磺酰化试剂反应，以及制备邻位取代的5-卤代酚的方法，该方法包括如上所述的，制备给电子基邻位取代的并以磺酸酯的形式保护的酚的第一步骤，使前述步骤中获得的被保护的酚中间体在给电子基的对位卤化的第二步骤，和使磺酸酯官能团脱保护为羟基的第三步骤。

Description

制备邻位取代的5-卤代酚及其合成中间体的方法

发明领域

本发明涉及制备给电子基邻位取代的5-卤代酚的方法。

更具体地，本发明是关于5-溴-2-甲氧基苯酚(俗称为5-溴愈创木酚)的制备。

本发明的另一个主题是制备邻位取代酚的磺酸酯的方法，该酯是邻位取代的5-卤代酚的合成中间体。

背景技术

愈创木酚的溴化衍生物，更特别是6-溴愈创木酚和4-溴愈创木酚的制备，已在文献中有描述。

EP 0338898公开了使用N，N-二溴-叔丁胺在异丙醚中的溶液，通过在异丙醚中溴化愈创木酚来制备6-溴愈创木酚。得到的收率是75％。

根据Thomas Oberhauser(J.Org.Chem.1997，62，4504-4506)，使用在乙腈中的NBS/HBF，可以使愈创木酚在4位溴化。7小时后得到的收率是72％。

因此，制备愈创木酚的邻位或对位溴化的衍生物被证明是相对容易的。

相反，衍生的5-溴愈创木酚的制备则困难得多，因为供电子的羟基和甲氧基的存在促进了在6位和4位上的亲电取代反应，因此更容易导致邻-和对-溴苯酚衍生物的生成。

发明详述

因此，本发明的目的是提供由给电子基在邻位取代的5-卤代酚，和更具体地，5-溴愈创木酚的获取路线。

本发明的另一个目的是提供可以工业规模实施并满足各种环境，更具体地工业废物方面的限制的方法。

本发明的再一个目的是提供生产5位上的溴化衍生物且具有与工业开发相兼容的选择性和收率的方法。

现在由本发明发现并提供的是给电子基邻位取代的酚制备给电子基邻位取代的5-卤代酚的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

-第一步骤，通过在有效量的路易斯酸存在下使给电子基邻位取代的酚与磺酰化试剂反应，制备给电子基邻位取代并以磺酸酯的形式保护的酚，

-第二步骤，使前述步骤中得到的受保护的酚中间体在给电子基的对位上卤化，

-第三步骤，使磺酸酯官能团脱保护为羟基。

在本发明下面的说明书中，“酚”是指具有至少一个直接键合到苯环的碳原子上的羟基的芳族分子。

本发明的方法中所涉及的邻位取代的酚是在羟基的邻位具有给电子基和在该给电子基的对位具有氢原子的酚。

在本文中，“给电子基”是指如H.C.Brown在Jerry March的著作，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley and Sons，1992年，第9章，第273-292页所定义的基团。

因此，本发明经由给电子基邻位取代的5-卤代酚的磺酸酯的中间体制备，制备了给电子基邻位取代的5-卤代酚。

本发明的另一个主题是制备给电子基邻位取代并以磺酸酯的形式保护的酚方法，如第一步骤中所制备，该方法的特征在于，它包括在有效量的路易斯酸的存在下使给电子基邻位取代的苯酚与磺酰化试剂反应。

事实上，在制备邻位取代的苯酚磺酸酯时，苯酚被保护的形式是完全原创的，因为，通常苯酚的磺酰化反应是通过在碱，如吡啶或三乙胺存在下，使苯酚与磺酰化试剂反应而进行的(Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley and Sons，2001年，576页)。

这种方法的主要缺点是，由于使用以化学计量的碱形成的大量盐的存在，产生高污染性的废物。

因此，本发明提供制备该合成中间体的另一种方法。

根据本发明的方法，在第一步骤中，起始苯酚的羟基被保护。

起始化合物是在相对于羟基的邻位位置具有至少一个给电子基并且该给电子基的对位上无任何取代基的酚。

更特别的是，苯酚符合通式(I)：

并且在所述通式(I)中：

-R表示给电子基，和

-R₁、R₂和R₃，它们是相同的或不同的，代表为：

●氢原子，

●具有1至20个碳原子和任选地带有一个或多个卤原子的直链或支链的烷基，

●具有3至8个碳原子的环烷基，优选为6个碳原子，

●具有6至20个碳原子的芳烷基，

●具有6至20个碳原子的芳基，

●卤原子，

●给电子基。

这个环具有任何其他种类的取代基是可能的，只要它不干扰所期望的产物。

因此，式(I)中的R₁、R₂和R₃也可以代表吸电子基。

“吸电子基”是指如H.C.Brown在Jerry March的著作，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，John Wiley and Sons，1992年，第9章，第273-292页所定义的基团。

优选地，该吸电子基是羧基或酯基(优选具有3至8个碳原子)、腈基、硝基、甲酰基、酰基，例如乙酰基。

使用的化合物优选符合式(I)，其中R₁、R₂和R₃代表氢原子、具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基、卤原子或三氟甲基。

符合式(I)的起始化合物中，优选选择式(I)的其中R代表下列基团或官能团之一的那些化合物：

-优选具有1至6个碳原子和更优选为1至4个碳原子的直链或支链的烷基，

-具有3至8个碳原子的环烷基，和优选为6个碳原子，

-苯基，

-苄基或苯乙基，

-羟基，

-氟原子，

-优选在烷基部分具有1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的烷氧基，或苯氧基，

-优选二取代的氨基，其中相同的或不同的取代基是具有1至6个碳原子，并优选为1至4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，

-烷基酰胺或芳基酰胺基，其中烷基具有1至6个碳原子，优选为1至4个碳原子，或苯基。

使用的化合物优选符合式(I)，其中R代表具有1至4个碳原子的烷基，优选为甲基或乙基；具有1至4个碳原子的烷氧基，优选为甲氧基或乙氧基；或羟基。

使用的化合物优选符合式(I)，其中R₁、R₂和R₃代表氢原子。

更具体地，本发明的方法应用于以下酚：

-邻苯二酚、

-邻甲酚、

-2-乙基苯酚、

-2-丙基苯酚、

-2-仲丁基苯酚、

-2-叔丁基苯酚、

-2-甲氧基苯酚、

-2-乙氧基苯酚、

-2，3-二甲基苯酚、

-2，6-二甲基苯酚、

-香兰素、

-邻苯三酚、

-2，3，6-三甲基苯酚、

-2，6-二-叔丁基苯酚、

-2-苯氧基苯酚。

根据本发明的方法，第一步骤包括通过将其转换为磺酸酯来保护羟基官能团。

为此目的，使邻位取代的苯酚与磺酰化试剂反应。

这是包含至少一个-SO₂R₄类型的磺酰基的化合物，其中R₄代表具有1至20个碳原子的烃基。

更具体地，它符合下述式(II)：

并且在所述通式(II)中：

-R₄表示具有1至20个碳原子的烃基，和

-Z代表：

●羟基或卤原子，优选为氯或溴原子，

●-O-SO₂-R₄′基，其中R₄′具有给予R₄的含义且与R₄是相同的或不同的。

优选的磺酰化试剂符合式(II)，其中Z代表氯原子或溴原子。

在式(II)中，更具体地，R₄代表：

-具有1至10个碳原子的烷基，优选为1至4个碳原子，并且更优选为甲基或乙基，其任选地具有卤原子、CF₃基或铵基N(R₅)₄，其中R₅表示具有1至4个碳原子的烷基且其在每次出现时相同或不同，

-具有3至8个碳原子的环烷基，优选环己基，

-具有6至12个碳原子芳基，优选为苯基，其任选具有1至10个碳原子，优选1至4个碳原子，和更优选为甲基或乙基的烷基、卤原子、CF₃基或NO₂基，

-CX₃基，其中X代表氟、氯或溴原子，

-CF₂-CF₃基，

-C_pH_aF_b基，其中p表示1到10的数字，b代表3至21的数字，且a+b＝2p+1。

优选的磺酰化试剂符合式(II)，其中基团-SO₂-R₄表示：

-tosyls(对甲苯磺酰基)-SO₂-C₆H₄-CH₃

-besyls(苯磺酰基)-SO₂-C₆H₅

-brosyls(对溴苯磺酰基)-SO₂-C₆H₄-Br

-nosyls(对硝基苯磺酰基)-SO₂-C₆H₄-NO₂

-mesyls(甲磺酰基)-SO₂-CH₃

-betyls(氨基烷基磺酰基)-SO₂-(CH₃)_nNMe₃ ⁺且n为0到6，

-triflyls(三氟甲磺酰基)-SO₂-CF₃

-nonaflyls(九氟丁基磺酰基)-SO₂-C₄F₉

-tresyls(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-SO₂-CH₂-CF₃。

更具体地，所使用的磺酰化试剂的优选实例是下面的化合物：

-三氟甲磺酸酐、

-甲磺酰氯、

-三氟甲磺酰氯、

-苯磺酰氯、

-对甲苯磺酰氯。

根据本发明的方法，在有效量的路易斯酸的存在下邻位取代的酚与磺酰化试剂反应。

适合于实施本发明的方法的路易斯酸是包含据说为“交界(borderline)”的金属或准金属的阳离子的化合物。

所用的金属或准金属是交界或接近交界的那些。

根据本发明，“交界”不仅是指被归类为交界的所有金属或准金属阳离子，而且还指那些被归类为硬的或软的阳离子，除了非常硬的阳离子和非常软的阳离子。

硬的阳离子被定义为小或大尺寸的并具有强的正电荷的电子受体原子，其化合价轨道中不包含未成对电子。所涉及的阳离子一般是不具有容易分离的电子的高氧化态的小阳离子。

很硬的阳离子的例子包括，B³⁺、Mg²⁺、Al³⁺、Si⁴⁺、Ti⁴⁺、Mn²⁺、Fe³⁺、Zr⁴⁺和La³⁺。

软的阳离子被定义为大或小尺寸的并具有弱的正电荷的电子受体原子，其化合价轨道中包含未成对电子(p或d)。所涉及的阳离子一般是具有易于分离的电子的低氧化态的大阳离子。

非常软的阳离子的例子包括：Cu⁺、Ag⁺与Hg⁺。

对于本发明所定义的交界阳离子的选择，可参考文献，特别是Tse-Lok Ho[Chemical Review 75；No.1，第1-20页(1975)]的文章。

本发明的方法中使用的交界阳离子具有的至少为+2，优选为+3、+4或+5的氧化态。

适用于本发明的金属或准金属阳离子特别包括元素周期表中的(IIb)、(IVb)、(Vb)和(VIb)族中的那些金属或准金属元素。

本文中，以下参考的是公布于Bulletin de la sociétéChimique deFrance，No.1(1996)的元素周期表。

非常适用于本发明的方法的阳离子的例子更特别地包括(IIb)族中的那些中的锌；(IVb)族中的那些中的锡；(Vb)族中的那些中的锑和铋；以及(VIb)族中的那些中的碲。

在上述阳离子中，优选选择下列阳离子：Zn²⁺、Sn²⁺、Sn⁴⁺、Sb⁵⁺、Bi³⁺和Te⁴⁺，并更优选为Zn²⁺。

关于这些阳离子结合的阴离子，可以提及的是硬的阴离子如SO₄ ^2-、CH₃COO^-、C₆H₅COO^-、CH₃SO₃ ^-和CF₃SO₃ ^-，或交界阴离子如Cl^-、Br^-、NO₂ ^-和SO₃ ^2-。

在上述阴离子中，优选选择Cl^-或Br^-。

路易斯酸的更具体的例子包括有机盐，如元素周期表的上述族中的金属或准金属元素的乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。

关于无机盐，可以特别提及的是上述族中的金属或准金属元素的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、氧化物和类似产物。

优选的是选择金属卤化物并且更特别是锑(V)、锡(II)或(IV)、锌(II)、铋(III)和碲(Ⅳ)的氯化物或溴化物。

在上述的卤化物中，优选的是氯化锌(Ⅱ)。

本发明不排除卤化物的原位生成并因此不排除上述元素的任何化合物的使用，条件是该化合物是与卤素源，如氯、溴；盐酸、氢溴酸、乙酰氯、氯化硅SiCl₄及卤硅烷，如Me₃SiCl、Me₂SiCl₂和MeSiCl₃结合的。

根据所使用的路易斯酸的物理形式，催化可以是均相的或非均相的。

路易斯酸通常以固体形式使用。

它也可以通过沉积到有机或无机载体上，以负载的形式使用。为此目的，载体可以选自金属氧化物(如氧化铝、氧化硅、氧化钛和/或氧化锆)、粘土以及更具体地，高岭土、滑石、蒙脱石、或选自任选通过用硝酸的公知处理激活的碳、或乙炔黑或有机聚合物的其他载体，所述有机聚合物例如是乙烯基聚合物PVC(聚氯乙烯)或PVDC(聚偏二氯乙烯)或聚苯乙烯聚合物，其可以用腈官能团官能化，或其他的聚丙烯酸系聚合物(和，特别是，直接使用聚丙烯腈)。

该载体可以是任何形式的，例如粉末、珠、小颗粒、挤出物等。

该负载型催化剂可以通过本领域技术人员公知的技术来制备。

为了制备在实施本发明的方法中有用的负载型催化剂，可采用本身是已知的用于制备负载型金属催化剂的常规技术。特别是对于制备各种催化剂，可参考由Technip(1978)出版的J.F.Lepage的著作“Catalyse de contact”[Contact catalysis]，工业催化剂的设计、制备和使用。

例如，可以通过将载体引入溶解所选择的一种或多种元素的至少一种适当的化合物而制得的溶液中来制备该催化剂；通过蒸发溶剂(通常是水)来将一种或多种活性元素沉积到载体上，并将由此所得催化剂团块进行干燥。

在另一种常规的制备方法中，将提供活性元素的所述一种或多种化合物通过以本身已知的方式沉淀化合物来沉积到载体上，将如此得到的催化剂团块进行干燥。

在本说明书中，术语“催化剂”将被用来指由路易斯酸构成的催化剂，或其他负载型催化剂。

活性相的量占催化剂重量的5％至100％。在负载型催化剂中，其占催化剂的重量的5％至50％，优选5％至20％。

在本发明的方法中，催化剂可以采取各种形式：粉末、成形的产品如颗粒(例如，挤出物或珠)、小球，这些形式通过挤出、模制、压实或任何其他类型的已知方法而得到。

根据本发明的方法，邻位取代的苯酚和磺酰化试剂之间的反应是在存在或不存在有机溶剂的条件下在液相中进行的。

在本发明的第一个优选实施方式中，该反应在没有机溶剂下进行。

本发明方法的另一种变化包括在有机溶剂中进行该反应。

有许多规则约束溶剂的选择。

在本发明的条件下，该溶剂必须是惰性的，而且必须具有比该反应温度高的沸点。

优选使用非质子性和低极性的有机溶剂。

适合用于本发明的溶剂的例子特别包括，卤代的或非卤代的脂族或芳族烃类。

脂族烃的例子更具体地包括链烷烃，例如，尤其是己烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷，和芳族烃类如，特别是甲苯、二甲苯、异丙基苯、均三甲苯、和烷基苯的混合物组成的石油馏分。

脂族或芳族卤代烃更具体地包括二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；和一氯苯、二氯苯以及其混合物。

也可使用有机溶剂的混合物。

如上所述的，任选在所定义的反应溶剂中，并在路易斯酸催化剂的存在下，邻位取代的苯酚与磺酰化试剂反应。

磺酰化试剂的摩尔数与邻位取代的苯酚的摩尔数的比可以是0.9至10，并且优选为1.0至2.0。

本发明的方法中所使用的催化剂的量可以在很宽的范围内变化。相对于所使用的邻位取代的苯酚的质量，该催化剂的量可以为0.01％至20％，优选为0.05％至10％，和更优选为0.1％至2％。

在使用有机溶剂的情况下，通常选择所使用的该溶剂的量使得最终产物的浓度为10％至60％，优选为20％至30％。

进行磺酰化反应的温度取决于初始底物的反应活性和磺酰化试剂的反应活性。

该温度介于20℃至150℃之间，优选介于70℃至120℃之间。

一般来说，该反应在大气压下进行，虽然较低或较高的压力也可能是合适的。当反应温度高于反应物和/或产物的沸点温度时使用自生压力。

根据本发明方法的一个优选变化，本发明的方法在受控的惰性气体气氛下进行。可以建立惰性气体气氛，优选为氩气，虽然使用氮气是更经济的。

从实用的角度来看，该方法可以不连续地或连续地实施。

根据第一种变化，引入磺酰化试剂和路易斯酸催化剂。

反应物接触后，搅拌的同时使反应混合物达到所期望的温度。

随后加入邻位取代的苯酚，优选逐渐加入。

继续搅拌，直至完全消耗反应物，这可以通过分析方法，例如气相色谱法监测。

在反应结束时，回收包含邻位取代的和被保护的苯酚的液相。

随后的卤化反应可直接在从第一步骤得到的反应介质中进行，或者可以用常规的方法，如通过蒸馏或结晶(优选通过蒸馏)回收邻位取代的和被保护的苯酚。

在邻位取代的和被保护的苯酚已通过蒸馏分离后，得到了包含催化剂的蒸馏底产物，该产物可多次回收利用。

也可以考虑在反应结束时，分离出催化剂。如果催化剂是不溶的，可以通过固/液分离技术分离，优选通过过滤。

在催化剂是可溶的情况下，通过用络合剂，如酒石酸或碳酸钠处理该混合物以除去催化剂。

在由愈创木酚和甲磺酰氯制备5-溴愈创木酚的情况下，所形成的盐酸被捕获在碱的柱中，优选为氢氧化钠溶液。

得到的反应混合物包含2-甲氧基-1-甲基磺酰基苯酚。

例如，可以通过蒸馏回收，或者可以在不分离中间体的情况下进行卤化反应。

根据本发明的一个优选实施方式，卤化反应直接在得到的反应混合物中进行，之后通过简单蒸馏除去过量的甲磺酰氯。

因此，本发明的方法的一个优点是使过量的、未反应的磺酰化试剂再循环到本方法的开始。

本发明的其他变化涉及在管式反应器中连续进行反应，该反应器包括布置在固定床中的固体催化剂。

可以将邻位取代的苯酚和磺酰化试剂单独或以混合物的方式引入到反应器中。

如上文所述的，也可以将它们引入到溶剂中。

如上所述，处理得到的液相。

该产品是符合通式(III)的邻位取代的和被保护的苯酚：

并且在所述通式(III)中，R至R₄具有上面给出的含义。

根据本发明的方法，对符合通式(III)的苯酚进行二次卤化步骤。

根据本发明的一个优选实施方式，通过使通式(III)的邻位取代的和被保护的苯酚与足够量的氢卤酸HY(Y代表卤原子，优选为氯、溴或碘)在氧化剂存在下反应来进行苯环的卤化反应。

通常使用的氢卤酸是盐酸或，特别是氢溴酸。可以使用这种氢卤酸，如其在反应介质中，或者可以原位生成。应理解的是，氢卤酸的原位生成是本领域技术人员的一个技能。

氢卤酸可以以浓溶液的形式，以水溶液或以气体的形式使用。

通过例示的方式，在氢溴酸的具体情况下，溶液浓度为40％至60％，和优选为40％至50％的顺序被证明是优选的。

有利的是，使用的氢卤酸的量，使得Y^-的量至少化学计量地等于式(Ⅲ)的起始苯酚的量。

然而，存在稍微过量的该酸是优选的。

因此，氢卤酸的摩尔数与式(III)的苯酚的摩尔数的比通常为1至1.5，和优选为1.05至1.2。

更具体地说，氧化剂是具有过氧键的化合物。有利地，它是过氧化物衍生物或过酸衍生物，优选为过氧化氢。也适合用于所要求保护的方法的是氧化剂如N₂O。

这种氧化剂通常以表示为相对于氢卤酸HY的等摩尔量使用。

优选用于本发明方法中的过氧化氢可以是水溶液或有机溶液的形式。

因为水溶液更容易商购，因此优选使用水溶液。

尽管过氧化氢水溶液的浓度本身不是关键的，但选择其浓度以将尽可能少的水引入到反应混合物中。通常使用具有浓度为质量计的20％至70％的过氧化氢水溶液，但是优选为在30％的范围以内。

所使用的过氧化氢的量一般使得过氧化氢/式(III)的苯酚的摩尔比通常为1至1.5，优选为1.05至1.2。

有利地，根据本发明的卤化反应在非有机溶剂中进行，并且更优选为水性介质。

事实上，反应混合物通常由反应物本身组成，该反应物一般以或多或少稀释的形式使用。

因此，发现通过以水/通式(III)的苯酚的摩尔比小于50，优选小于30，有利地为10至15来实现该反应是有利的。

该反应通常在室温下进行，但也可以在0℃至40℃下进行，优选为10℃至20℃。

该反应通常在大气压下进行，但优选在惰性气体气氛中——特别是氮气中进行。

从实用的角度，一般通过最初引入氢卤酸和受保护的、邻位取代的苯酚来进行卤化反应。

然后将氧化剂(优选为过氧化氢)添加到该混合物中，优选逐渐添加。

在适当的情况下，可以通过测定所产生的过量卤化物来监视反应的进程。

在反应结束时，通过使用亚硫酸氢钠的常规处理来中和过量的卤素。

所要求保护的方法在避免使用溴的方面是特别有利的，从工业角度来看溴是不希望的反应物。

此外，与使用溴相比，使用氢溴酸在收率方面是有利的，其每摩尔产物涉及消耗1摩尔HBr。在本发明的情况下，该方法被证明是更清洁，因此更具成本效益。

虽然优选通过上述的方法进行卤化反应，但本发明不排除其他途径。

因此，也可以使用其它卤化剂，特别是其它溴化剂，如溴、N-溴代琥珀酰亚胺(以下称作NBS)、二溴二甲基乙内酰脲(以下称作DBDMH)和N-溴代邻苯二甲酰亚胺。

该反应可以在溶剂，例如卤代或非卤代脂族烃(优选二氯甲烷或四氯化碳)、卤代芳烃(如氯苯)、或具有1至4个碳原子的脂族羧酸(优选乙酸)中进行。

该反应通常在室温下进行，但也可以在0℃至100℃进行，优选为10℃至25℃。

该反应通常是在大气压下进行，但优选在惰性气氛中，例如，特别是，氮气。

在反应结束时，得到卤代的、受保护的、邻位取代的苯酚，该苯酚可以直接用于随后的步骤中，否则按照常规方法进行纯化，例如通过使用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯或任何其他常规溶剂)进行萃取。

该产品是式(IV)的2位被给电子基取代和5位被卤化的受保护的酚：

并且在所述式(IV)中，Y表示卤原子，优选为氯、溴或碘原子，和R至R₄具有上面给出的含义。

按照本发明的方法，在最后步骤中使用碱去掉磺酰基，以释放羟基。

根据脱保护的条件，本发明生成具有给电子基和5位具有卤原子的酚。

该操作可以在水性介质中进行。

为了这个目的，使用碱性溶液，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、或钠或钾的碳酸盐水溶液。

起始碱溶液的浓度不是关键的。所使用的溶液的浓度一般为以质量计的25％至50％。

由碱的摩尔数与被保护的和卤代的苯酚的摩尔数的比表示的碱的量，一般至少为1，优选为2至4。

有利地，卤代的、被保护的酚化合物的浓度为2至5摩尔/升。

加热通常在回流下进行4至24个小时。该操作也可以在有机溶剂中进行。

醇，优选脂族醇以及更特别地为甲醇、乙醇和异丙醇，是可选的溶剂。

如上所述进行碱性处理，不同的是，在反应结束后，通过蒸馏除去溶剂。

得到的盐形式的产物然后与无机酸的溶液反应。

特别地，也可以使用以下强酸：盐酸、高氯酸、硫酸、氢溴酸。

由H+离子的摩尔数与被保护的和卤代的苯酚的摩尔数的比表示的酸的量一般为5至10。

酸溶液的浓度不是关键的，并且同样可以采用稀释的或浓缩的酸溶液。

如前所述进行加热，但是优选在回流温度下。

将在2位带有给电子基和5位带有卤原子并可以式(V)表示的酚回收：

并且在所述式(V)中，Y表示卤原子，优选为氯、溴或碘原子，和R至R₃具有上面给出的含义。

现在给出本发明的实施例，这些实施例用于说明本发明而非限制性的。

在实施例中，缩写具有下面给出的含义。

-GC＝愈创木酚

-GC-MS：愈创木酚甲磺酸酯

实施例

给出了在各种实施例中都可以重复的操作方案。

将甲磺酰氯和氯化锌装入250毫升(或500毫升)的反应器中，然后置于惰性的氮气氛下。

将混合物加热至120℃，然后缓慢地加入愈创木酚。

该添加之后，保持该温度直到消耗掉全部愈创木酚。

然后将混合物冷却至80℃，并在此温度下减压(30毫米汞柱)蒸馏掉过量的甲磺酰氯。

将由此得到的粗产物或蒸馏或无需进一步纯化直接用于后续步骤。

实施例1至3

愈创木酚的保护

在这一系列实施例中，在不同的锌盐的路易斯酸存在下，通过与甲磺酰氯的反应来保护愈创木酚。

对于不同的锌盐，用含有12.4克愈创木酚(0.1摩尔)、23克(0.2摩尔)甲磺酰氯和1.5质量％的催化剂的混合物得到的结果总结于表(I)中。

在所有情况下，反应温度为120℃，并且愈创木酚的添加时间是1小时。

通过气相色谱-质谱联用分析反应混合物，以测定愈创木酚(GC)和愈创木酚甲磺酸酯(GC-MS)的面积百分率。

表(I)

涉及的实施例	催化剂	GC(％)	GC-MS(％)
				1	Zn(OAc)₂	66.06	32.91
2	ZnCl₂	0.69	98.62
				3	Zn(OTFA)₂	60.78	38.76

值得注意的是，使用氯化锌获得了最好的结果。

比较例4至10

在这一系列实施例中，在未按照本发明选择的不同路易斯酸的存在下，通过与甲磺酰氯的反应来保护愈创木酚。

在与上述相同的条件下，但使用包含以下金属阳离子：Fe³⁺、Ti⁴⁺、Al³⁺、Mn²⁺、Cu²⁺、Mo³⁺、Fe³⁺的催化剂，而非锌催化剂得到的结果总结于表(II)中。

表(II)

涉及的实施例	催化剂	GC(％)	GC-MS(％)
				4	FeCl₃	98.36	-
5	TiCl₄	99.05	-
				6	AlCl₃	99.01	-
7	MnCl₂	98.72	-
				8	CuCl₂	99.09	-
9	MoCl₅	99.00	-
				10	Fe(acac)₃	88.12	-

从此表的观察可见所测试的催化剂不适合用于保护羟基，因为未形成愈创木酚甲磺酸酯。

实施例11和12

在这两个实施例中，相对于实施例1至3的量，所使用的甲磺酰氯的量加倍，并使用不同量的催化剂。

在这两种情况下，都在4小时内添加愈创木酚。

所得到的结果列于下面表(III)中。

表(III)

实施例13

在这个实施例中，在将甲磺酰氯添加到反应混合物中后，以相对于一般方案不同的顺序引入反应物。

在这种情况下，使用了标准操作条件，除了催化剂的量为5质量％和添加时间为4小时。

在添加甲磺酰氯结束后的两个小时，得到愈创木酚为0(％)和愈创木酚甲磺酸酯(％)为69.74。

实施例14至18

在这一系列的实施例中，所使用的氯化锌的浓度是变化的。

表(Ⅳ)显示了在标准条件下对于不同量的氯化锌所得到的结果。

表(IV)

实施例19

在这个实施例中，在相同的反应器中制备了5-溴愈创木酚，未分离中间体。

1.以愈创木酚甲磺酸酯的形式保护愈创木酚

引入甲磺酰氯(46克，0.40摩尔)和氯化锌(0.37克)，然后置于惰性的氮气氛下。

将混合物加热至120℃，然后缓慢地添加愈创木酚(24.8克，0.20摩尔)。

该添加之后，将该温度保持1小时。

在这个阶段中，反应混合物含有98.62％的愈创木酚甲磺酸酯，0.69％的愈创木酚和0.45％的杂质(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

然后将混合物冷却至80℃，在此温度下减压(30毫米汞柱)蒸馏掉过量的甲磺酰氯。

在这些条件下，回收了19克甲磺酰氯，纯度为99.95％(用气相色谱-质谱联用测定)。

将由此得到的粗产物未经进一步纯化直接用于后续的步骤中。

在此实施例中，反应混合物含有96.70％的愈创木酚甲磺酸酯，0.23％的愈创木酚，0.12％的杂质和2.75％的甲磺酰氯(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

2.愈创木酚甲磺酸酯的溴化步骤

将40％的氢溴酸(44.5克，0.22摩尔)水溶液添加到在前述步骤中获得的反应混合物中。

将所得混合物在惰性的氮气氛中搅拌，然后缓慢加入30％的过氧化氢水溶液(25克，0.22摩尔)，同时将温度保持在低于25℃。

该添加之后，将混合物在10℃下搅拌8小时。

在这个阶段中，反应混合物含有94.3％的愈创木酚5-溴甲磺酸酯(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

添加20％的亚硫酸氢钠，NaHSO₃(10毫升)溶液并用碘淀粉试纸测试反应，以确认不再存在任何氧化剂。

3.将愈创木酚5-溴甲磺酸酯脱保护为5-溴愈创木酚

在最后的步骤中，添加50％的氢氧化钠(50克)水溶液，然后将混合物加热回流4小时，或直至中间体消失。

然后通过炭黑处理来使反应混合物脱色。

然后用35质量％的浓盐酸溶液将pH值调整为1。

观察到棕色的固体。

通过过滤分离该固体，用水洗涤，然后干燥，以得到棕色固体(30.5克，75.1％)，其具有98％的纯度(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

可以通过重结晶提高所得产物的纯度。

例如，用200毫升的庚烷将30.5克粗产物重结晶，得到纯度大于98.7％的白色固体(18克)。

实施例20

在这个实施例中，通过分离和纯化所形成的愈创木酚甲磺酸酯中间体来制备5-溴愈创木酚。

1.以愈创木酚甲磺酸酯的形式保护愈创木酚

该添加之后，将该温度保持1小时。

在此阶段，反应混合物含有98.42％的愈创木酚甲磺酸酯(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

然后将混合物冷却至80℃，在此温度下减压(50帕)蒸馏掉过量的甲磺酰氯。

在这些条件下，回收了20克甲磺酰氯，纯度为99.27％(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

然后将温度升高到210℃。

在168-170℃回收的馏分含有纯度至少为98.5％的愈创木酚甲磺酸酯(28克)。

2.愈创木酚甲磺酸酯的溴化步骤

将40％的氢溴酸(31克，0.15摩尔)水溶液添加到蒸馏后得到的愈创木酚甲磺酸酯(28克，0.14摩尔)中。

在惰性的氮气氛下搅拌所得混合物，然后缓慢加添加30％的过氧化氢(17克，0.15摩尔)水溶液，同时将温度保持在低于25℃。

该添加之后，将混合物在10℃下搅拌8小时。

在这个阶段，反应混合物含有96.95％的愈创木酚5-溴甲磺酸酯(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

3.将愈创木酚5-溴甲磺酸酯脱保护为5-溴愈创木酚

然后通过炭黑处理来使反应混合物脱色。

然后用35质量％的浓盐酸溶液将pH值调整为1。

观察到棕色的固体。

通过过滤分离该固体，用水洗涤，然后干燥，以得到棕色固体(23.5克，83.6％)，其具有98.74％的纯度(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

实施例21

此实施例表明，可以再循环实施例20中的存在于蒸馏塔底产物中的氯化锌。

在惰性的氮气氛下，向前述实施例的蒸馏步骤中得到的蒸馏残余物中添加甲磺酰氯(46克，0.40摩尔)。

将混合物加热至120℃，然后缓慢添加愈创木酚(24.8克，0.20摩尔)。

该添加之后，将该温度保持1小时。

在这个阶段，反应混合物含有79.31％的愈创木酚甲磺酸酯，19.33％的愈创木酚和1.12％的杂质(由气相色谱-质谱联用得到的面积％计算的百分比)。

实施例22

在该实施例中，用二溴二甲基乙内酰脲溴化愈创木酚甲磺酸酯。

将愈创木酚甲磺酸酯(161.48克，74毫摩尔且纯度＞98％)与乙酸(800毫升)在惰性的氮气氛下混合，然后冷却至15℃。

然后分批添加二溴二甲基乙内酰脲(126.05克，0.44摩尔)，在此期间保持温度不变。

然后将混合物再搅拌3个小时。

将反应混合物水解，然后用二氯甲烷萃取。

洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并过滤后，在减压下(30毫米汞柱)除去挥发物，以得到定量收率(223克)和纯度大于99％的黄色固体。

Claims

1.制备给电子基邻位取代并以磺酸酯的形式保护的酚的方法，其特征在于，所述方法包括在有效量的路易斯酸存在下使给电子基邻位取代的酚与磺酰化试剂反应。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述起始的邻位取代的酚符合下式：

并且在所述式(I)中：

-R表示给电子基，和

-R₁、R₂和R₃是相同或不同的，代表：

●氢原子，

●具有1至20个碳原子和任选带有一个或多个卤原子的直链或支链烷基，

●具有3至8个碳原子，优选为6个碳原子的环烷基，

●具有6至20个碳原子的芳烷基，

●具有6至20个碳原子的芳基，

●卤原子，

●给电子基。

3.根据权利要求1和2之一的方法，其特征在于，所述起始的邻位取代的酚符合式(Ⅰ)，其中R代表下列基团或官能团中的一个：

-优选具有1至6个碳原子和更优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，

-具有3至8个碳原子，优选为6个碳原子的环烷基，

-苯基，

-苄基或苯乙基，

-羟基，

-氟原子，

-优选烷基部分具有1至6个碳原子，更优选具有1至4个碳原子的烷氧基、或苯氧基，

-优选二取代的氨基，其中相同或不同的取代基是具有1至6个碳原子，并优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，

-烷基部分具有1至6个碳原子，优选具有1至4个碳原子的烷基酰胺或芳基酰胺基、或苯基。

4.根据权利要求1至3的任一项的方法，其特征在于，所述起始的邻位取代的酚是愈创木酚或乙基愈创木酚。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于所述磺酰化试剂是符合如下式(II)的化合物：

并且在所述式(II)中：

-R₄代表具有1至20个碳原子的烃基，和

-Z代表：

●羟基或卤原子，优选为氯或溴原子，

●-O-SO₂-R₄′基，其中R₄′具有给予R₄的含义且与R₄是相同或不同的基团。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述磺酰化试剂是符合式(II)的化合物，其中Z代表氯原子或溴原子。

7.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述磺酰化试剂是符合式(Ⅱ)的化合物，其中R₄代表：

-具有1至10个碳原子，优选具有1至4个碳原子的烷基，和更优选为甲基或乙基，所述烷基任选地具有卤原子、CF₃基或铵基N(R₅)₄，其中在每次出现时相同或不同的R₅代表具有1至4个碳原子的烷基，

-具有3至8个碳原子的环烷基，优选为环己基，

-具有6至12个碳原子的芳基，优选为苯基，其任选地具有1至10个碳原子，优选具有1至4个碳原子，和更优选为甲基或乙基的烷基、卤原子、CF₃基或NO₂基，

-CX₃基，其中X代表氟、氯或溴原子，

-CF₂-CF₃基，

-C_pH_aF_b基，其中p代表1至10的数，b代表3至21的数，且a+b＝2p+1。

8.根据权利要求5至7的任一项的方法，其特征在于，所述磺酰化试剂选自：

-三氟甲磺酸酐，

-甲磺酰氯，

-三氟甲磺酰氯，

-苯磺酰氯，

-对甲苯磺酰氯。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述路易斯酸是包含由R.Pearson定义的“硬和软”的分类中被认为是“交界”的电子对受体金属或准金属阳离子的化合物，根据本发明，术语“交界”包括除最硬的和最软的阳离子之外的硬的或软的阳离子。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所使用的所述交界阳离子具有至少为+2、优选为+3、+4或+5的氧化态。

11.根据权利要求9和10之一的方法，其特征在于，所述阳离子是元素周期表中第(IIb)、(IVb)、(Vb)和(VIb)族金属或准金属元素的金属或准金属阳离子。

12.根据权利要求9至11的任一项的方法，其特征在于，所述阳离子选自下列阳离子：Zn²⁺、Sn²⁺、Sn⁴⁺、Sb⁵⁺、Bi³⁺、Te⁴⁺，并且更优选为Zn²⁺。

13.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述路易斯酸是包含选自以下的阴离子的化合物：硬阴离子，如SO₄ ^2-、CH₃COO^-、C₆H₅COO^-、CH₃SO₃ ^-、CF₃SO₃ ^-、CF₃C₆H₄SO₃ ^-，或交界阴离子，如Cl^-、Br^-、NO₂ ^-、SO₃ ^2-，和更优选为Cl^-或Br^-。

14.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述路易斯酸是有机盐，如元素周期表的上述族中的金属或准金属元素的乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐，和/或无机盐，例如上述族中的金属或准金属元素的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、氧化物和类似产物。

15.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述路易斯酸是选自锑(V)、锡(II)或锡(IV)、锌(II)、铋(III)和碲(Ⅳ)的氯化物或溴化物，和更优选为氯化锌。

16.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述活性催化相沉积于有机或无机载体上，所述载体优选选自金属氧化物，如氧化铝、氧化硅、氧化钛和/或氧化锆，粘土，并且更具体地为高岭土、滑石或蒙脱石，或者选自任选地通过硝酸处理活化的炭，或乙炔黑，或有机聚合物，优选为乙烯基聚合物或聚苯乙烯聚合物。

17.由给电子基邻位取代的酚制备给电子基邻位取代的5-卤代酚的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

-第一步骤，通过权利要求1至16的任一项的方法，制备给电子基邻位取代并以磺酸酯的形式保护的酚，

-第二步骤，使前述步骤中获得的受保护的酚中间体在给电子基的对位卤化，和

-第三步骤，使磺酸酯官能团脱保护为羟基。

18.根据权利要求17的方法，其特征在于，在第二步骤中，通过在氧化剂的存在下，使邻位取代并保护的酚与足够量的氢卤酸HY反应而进行苯环的卤化反应，其中Y代表卤原子，优选为氯、溴或碘。

19.根据权利要求18的方法，其特征在于，在过氧化氢的存在下，用HY，优选为溴化氢，进行所述卤化反应。

20.根据权利要求17的方法，其特征在于，使用溴、N-溴代琥珀酰亚胺或二溴二甲基乙内酰脲进行所述卤化反应。

21.根据权利要求17的方法，其特征在于，在最后步骤中，利用碱性处理使所述磺酸酯官能团脱保护为羟基。

22.根据权利要求1至21的任一项所述的方法的用途，用于制备5-卤代愈创木酚，优选为5-溴愈创木酚。