CN102952145B - 花椒毒酚及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种花椒毒酚及其衍生物的新合成方法。它以环合反应为关键步骤，分别利用如化学式（IV）、（VII）或（VIII）所示结构的化合物与具有如化学式（ V ）或（ VI ）所示结构的化合物中的任意一个或任几个的混合物进行环合反应制备得到花椒毒酚或其衍生物。其中，如化学式（IV）、（VII）、（VIII）所示结构的化合物均为苯并呋喃类衍生物，它们为结构类似物且互为衍生物，这些苯并呋喃类衍生物均利用其共同具有的苯环上的羟基及其相邻位的氢原子与如化学式（V）或（VI）所示结构的化合物进行环合反应而一步制备得到花椒毒酚或其衍生物，此环合方法经一步反应即形成所需六元不饱和环内酯，相对于现有技术，其反应步骤减少，操作简单，效率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种花椒毒酚和花椒毒酚及其衍生物的新合成方法，属于有机化学及药物化学领域。
背景技术
花椒毒酚呈金黄色或米色结晶，具有如以下化学式（III）所示结构，
其中，R3代表氢。
花椒毒酚具有较好的抗炎和镇痛作用，还有抗心律失常、降低血压、抗骨质疏松、祛痰平喘等作用。另外，花椒毒酚在脂质过氧化试验和溶血试验中均显示出抗氧化活性。
花椒毒素，又称花椒毒内酯，或氧化补骨脂素，是花椒毒酚的衍生物。其性状为白色或淡黄色结晶，具有如以下化学式（III）所示结构，
其中，R3代表甲基。
花椒毒素具有解痉、抗菌作用，对艾氏腹水癌细胞有杀灭作用，临床上用于治疗心绞痛、白癜风、牛皮癣和银屑病。
花椒毒酚的植物来源有蛇床子、白芷、北沙参、羌活等根茎或果实。花椒毒素的植物来源主要有芸香科植物崖椒的果实，芸香全草等。但它们从天然植物中提取分离受到资源限制，产量有限。花椒毒酚和花椒毒素的有机合成已见报道,但大多数文献报道的合成路线冗长，总收率低。Carl （Acta Chem. Scand. 1956，10 (4), 647-654.），Seshadri（Indian J. Chem.1963，292 (1), 291-294.），Souza（J. Heterocycl. Chem. 1966，42 (3), 42-45.）和Mansumi（J. Indian Chem. Soc. 1999，76 (11), 551-556.）报道了几种花椒毒酚和花椒毒素的合成方法。但总收率均不超过5%。2006年，王来友（中国药物化学杂志，2006，14 (3)，154-157.）报道了一种以邻苯三酚为原料，经9步反应制备花椒毒素的合成方法。虽然总收率提高到9%，但反应步骤较长。
为了能大量生产用作药物制剂的原料，有必要研究一种可适合工业生产的花椒毒酚及其衍生物的新合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的花椒毒酚衍生物和花椒毒酚及其衍生物的适用于工业化生产的新合成方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的新的花椒毒酚衍生物具有如化学式（I）所示结构，
其中，R1代表氢或烷基。
本发明的该花椒毒酚衍生物的制备方法是：将具有如化学式（IV）所示结构的化合物与具有如化学式（V）所示结构的化合物、具有如化学式（VI）所示结构的化合物中的任意一个或任几个的混合物进行环合反应制备得到所述花椒毒酚衍生物，
， ，
其中， R4、R5、R6、R7、R8各自独立地代表氢或烷基。
本发明的花椒毒酚衍生物的制备方法是：将具有如化学式（VII）所示结构的化合物与具有如化学式（V）所示结构的化合物、具有如化学式（VI）所示结构的化合物中的任意一个或任几个的混合物进行环合反应制备得到所述花椒毒酚衍生物，所述花椒毒酚衍生物具有如化学式（II）所示结构，
， ， ， ，
其中，R2、R5、R6、R7、R8、R9各自独立地代表氢或烷基
本发明的花椒毒酚及其衍生物的制备方法是：将具有如化学式（VIII）所示结构的化合物与具有如化学式（V）所示结构的化合物、具有如化学式（VI）所示结构化合物中的任意一个或任几个的混合物进行环合反应制备得到所述花椒毒酚及其衍生物，所述花椒毒酚及其衍生物具有如化学式（III）所示结构，
，， ，
其中，R3、R5、R6、R7、R8、R10各自独立地代表氢或烷基。
本发明花椒毒酚及其衍生物的制备方法是：将具有如化学式（I）所示结构的化合物先后经羰基还原、脱水后制备得到所述花椒毒酚及其衍生物，所述花椒毒酚及其衍生物具有如化学式（III）所示结构，
，
其中，R1、R3各自独立地代表氢或烷基。
本发明的花椒毒酚及其衍生物的制备方法是：将具有如化学式（I）所示结构的化合物先经氢化还原、再经脱氢制备得到所述花椒毒酚及其衍生物，所述花椒毒酚及其衍生物具有如化学式（III）所示结构，
，
其中，R1、R3各自独立地代表氢或烷基。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：（1）本发明公开了一种新花椒毒酚衍生物结构（如化学式I所示），并同时公开了几种由具有式I所示结构的化合物制备具有式III所示结构的花椒毒酚衍生物的方法。本发明中，如化学式III所示结构的花椒毒酚及其衍生物可以通过一步反应从具有化学式I所示结构的化合物制备得到。（2）本发明同时提供了几种具有化学式I、II或III所示结构的花椒毒酚及其衍生物的制备方法，它们均以环合反应为关键步骤制备花椒毒酚及其衍生物。具体地说，它们分别利用如化学式（IV）、（VII）或（VIII）所示结构的化合物与具有如化学式（V）或 （VI）所示结构的化合物中的任意一个或任几个的混合物进行环合反应制备得到花椒毒酚或其衍生物。其中，如化学式（IV）、（VII）、（VIII）所示结构的化合物均为苯并呋喃类衍生物，它们为结构类似物且互为衍生物，这些苯并呋喃类衍生物均利用了它们共同具有的苯环上的羟基及其相邻位的氢原子与如化学式（V）或（VI）所示结构的化合物进行环合反应而一步制备得到花椒毒酚或其衍生物。此环合方法经一步反应即形成所需六元不饱和环内酯，相对于现有技术，其反应步骤减少，操作简单，效率高，且总收率大为提高。以花椒毒酚为例，采用本发明的制备方法，以邻苯三酚为原料，反应步骤可减少到4步，总产率高可达27%。（3）本发明制备方法所用原料的成本低，合成步骤短，操作简单安全，产品收率高，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。
以下各实施例在关于花椒毒酚及（或）其衍生物的制备过程中所使用的原料6,7-二羟基苯并呋喃-3(2H)-酮和6-羟基-7-烷氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮可以参照文献方法（例如，文献1.Venkateswarlu, Somepalli; Panchagnula, Gopala K.; Subbaraju, Gottumukkala V. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 2004, 68, 2183-2185. 以及文献2. Thomas, Michael G.; Lawson, Chris; Allanson, Nigel M.; Leslie, Bruce W.; Bottomley, Joanna R.; McBride, Andrew; Olusanya, Oyinkan A. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 423-426.），分别以邻苯三酚或2-烷氧基-1,3-苯二酚为原料经两步反应相应制得。其中，按照Venkateswarlu的方法（Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 2004, 68, 2183-2185.），以邻苯三酚为原料，经两步反应制得6,7-二羟基苯并呋喃-3(2H)-酮，总收率为43%。以2-甲氧基-1,3-苯二酚为原料，经两步反应制得6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮，总收率为41%。以2-乙氧基-1,3-苯二酚为原料，经两步反应制得6-羟基-7-乙氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮，总收率为38%。
实施例1 ：9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮（具有化学式I所示结构，其中R
1
为氢）的制备
在反应瓶中，加入22克6,7-二羟基苯并呋喃-3(2H)-酮（具有如化学式IV所示结构，其中，R4为氢），28克3,3-二乙氧基丙酸（具有如式V所示结构），搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸作为溶剂。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得20克9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮。 产率为69%。HREIMS m/z 218.0222(C11H6O5, 计算值：218.0215)。
实施例2：9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮（具有化学式I所示结构，其中R
1
为氢）的制备
在反应瓶中，加入22克6,7-二羟基苯并呋喃-3(2H)-酮，25克3,3-二甲氧基丙酸甲酯（具有如式V所示结构），搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸作为溶剂。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得19克9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮。产率为66%。HREIMS m/z 218.0230(C11H6O5, 计算值：218.0215)。
实施例3：9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮（具有化学式I所示结构，其中R
1
为氢）的制备
在反应瓶中，加入22克6,7-二羟基苯并呋喃-3(2H)-酮，21克3-氧代丙酸（具有如式VI所示结构），搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸作为溶剂。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，经乙醇重结晶得20克9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮。产率为69%。HREIMS m/z 218.0206(C11H6O5, 计算值：218.0215)。
实施例4：9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮（具有化学式I所示结构，其中R
1
为氢）的制备
在反应瓶中，加入22克6,7-二羟基苯并呋喃-3(2H)-酮，25克3-氧代丙酸甲酯（具有如式VI所示结构），搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，经乙醇重结晶得16克9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮。产率为55%。HREIMS m/z 218.0226(C11H6O5, 计算值：218.0215)。
实施例5: 9-甲氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮（具有化学式I所示结构，其中R
1
为甲基）的制备
在反应瓶中，加入23克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮（具有如化学式IV所示结构，其中，R4为甲基），28克3,3-二乙氧基丙酸，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得20克9-甲氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮。产率为67%。HREIMS m/z 232.0356(C12H8O5, 计算值：232.0372)。
实施例6: 9-乙氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮（具有化学式I所示结构，其中R
1
为乙基）的制备
在反应瓶中，加入 25克6-羟基-7-乙氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮，25克3,3-二甲氧基丙酸甲酯，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得20克9-乙氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮。产率为 63%。HREIMS m/z 246.0533 (C12H8O5, 计算值： 246.0528)。
实施例7: 9-甲氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮（具有化学式I所示结构，其中R
1
为甲基）的制备
在反应瓶中，加入23克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮，21克3-氧代丙酸，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，经乙醇重结晶得19克9-甲氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮。产率为64%。HREIMS m/z 232.0365(C12H8O5, 计算值：232.0372)。
实施例8: 9-乙氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮（具有化学式I所示结构，其中R
1
为乙基）的制备
在反应瓶中，加入 25克6-羟基-7-乙氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮，25克3-氧代丙酸甲酯，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，经乙醇重结晶得 25克9-乙氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮。产率为78%。HREIMS m/z 246.0536 (C12H8O5, 计算值： 246.0528)。
在以下实施例9-12中所涉及的6,7-二羟基-2,3-二氢苯并呋喃（具有如化学式VII所示结构，其中，R
9
为氢）可按以下氢化反应制得，具体如下：
在反应瓶中，加入150克6,7-二羟基苯并呋喃-3(2H)-酮（化学式IV，R4为氢），300克醋酸、1公斤乙醇，50克5%钯碳。加氢24小时。TLC反应完全，抽滤除去钯碳，滤液浓缩后得105克6,7-二羟基-2,3-二氢苯并呋喃（化学式VII，R9为氢）。产率为76%。
实施例9：通过环合反应制备 2,3-二氢-花椒毒酚（化学式II，R
2
为氢）
在反应瓶中，加入20克6,7-二羟基-2,3-二氢苯并呋喃，28克3,3-二乙氧基丙酸，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得19克2,3-二氢-花椒毒酚。产率为71%。HREIMS m/z 204.0439 (C11H8O4, 计算值：204.0423)。
实施例10： 通过环合反应制备2,3-二氢-花椒毒酚（化学式II，R
2
为氢）
在反应瓶中，加入20克6,7-二羟基-2,3-二氢苯并呋喃，25克3,3-二甲氧基丙酸甲酯，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得16克2,3-二氢-花椒毒酚。产率为60%。HREIMS m/z 204.0429 (C11H8O4, 计算值：204.0423)。
实施例11： 通过环合反应制备2,3-二氢-花椒毒酚（化学式II，R
2
为氢）
在反应瓶中，加入20克6,7-二羟基-2,3-二氢苯并呋喃，21克3-氧代丙酸，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，经乙醇重结晶得21克2,3-二氢-花椒毒酚。产率为78%。HREIMS m/z 204.0416 (C11H8O4, 计算值：204.0423)。
实施例12： 通过环合反应制备2,3-二氢-花椒毒酚（化学式II，R
2
为氢）
在反应瓶中，加入20克6,7-二羟基-2,3-二氢苯并呋喃，25克3-氧代丙酸甲酯，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，经乙醇重结晶得19克2,3-二氢-花椒毒酚。产率为71%。HREIMS m/z 204.0434 (C11H8O4, 计算值：204.0423)。
以下实施例13-16所涉及的6-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃（化学式VII，R9为甲基）可通过以下氢化反应制得，具体方法如下：
在反应瓶中，加入320克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮（化学式IV，R4为甲基），600克醋酸、2公斤乙醇，100克5%钯碳。加氢24小时。TLC反应完全，抽滤除去钯碳，滤液浓缩后得250克6-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃（化学式VII，R9为甲基）。产率为78%。
实施例13：通过环合反应制备2,3-二氢-花椒毒素（化学式II，R
2
为甲基）
在反应瓶中，加入25克6-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃，31克 3,3-二乙氧基丙酸，和23毫升三氟乙酸和16毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得20克2,3-二氢-花椒毒素。产率为61%。HREIMS m/z 218.0588(C12H10O4, 计算值：218.0579)。
实施例14：通过环合反应制备2,3-二氢-花椒毒素（化学式II，R
2
为甲基）
在反应瓶中，加入25克6-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃，29克3,3-二甲氧基丙酸甲酯，和23毫升三氟乙酸和16毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得21克2,3-二氢-花椒毒素。产率为64%。HREIMS m/z 218.0592(C12H10O4, 计算值：218.0579)。
实施例15：通过环合反应制备2,3-二氢-花椒毒素（化学式II，R
2
为甲基）
在反应瓶中，加入30克6-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃，29克3-氧代丙酸，和28毫升三氟乙酸和19毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得26克2,3-二氢-花椒毒素。产率为66%。HREIMS m/z 218.0568(C12H10O4, 计算值：218.0579)。
实施例16：通过环合反应制备2,3-二氢-花椒毒素（化学式II，R
2
为甲基）
在反应瓶中，加入30克6-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃，35克3-氧代丙酸甲酯，和28毫升三氟乙酸和19毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得27克2,3-二氢-花椒毒素。产率为68%。HREIMS m/z 218.0583(C12H10O4, 计算值：218.0579)。
以下实施例17-18所涉及的6-羟基-7-乙氧基-2,3-二氢苯并呋喃（化学式VII，R9为乙基）可通过以下氢化反应制得，具体方法如下：
在反应瓶中，加入300克6-羟基-7-乙氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮（化学式IV，R4为乙基），522克醋酸、1.7公斤乙醇，87克5%钯碳。加氢24小时。TLC反应完全，抽滤除去钯碳，滤液浓缩后得207克6-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃（化学式VII，R9为乙基）。产率为75%。
实施例17：通过环合反应制备8-乙氧基-2,3-二氢-补骨脂素（化学式II，R
2
为乙基）
在反应瓶中，加入28克6-羟基-7-乙氧基-2,3-二氢苯并呋喃，31克 3,3-二乙氧基丙酸，和23毫升三氟乙酸和16毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得24克8-乙氧基-2,3-二氢-补骨脂素。产率为67%。HREIMS m/z 232.0742 (C12H10O4, 计算值：232.0736)。
实施例18：通过环合反应制备8-乙氧基-2,3-二氢-补骨脂素（化学式II，R
2
为乙基）
在反应瓶中，加入32克6-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃，29克3-氧代丙酸，和28毫升三氟乙酸和19毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得29克8-乙氧基-2,3-二氢-补骨脂素。产率为70%。HREIMS m/z 232.0749 (C12H10O4, 计算值：232.0736)。
以下实施例 19-22所涉及的6,7-二羟基-苯并呋喃（化学式VIII，R
10
为氢）可通过以下还原反应制得，具体如下：
在反应瓶中加入2.4升甲醇，332克6,7-二羟基苯并呋喃-3(2H)-酮（化学式IV，R4为氢），在-10 oC分批加入硼氢化钠250克，加完后，缓慢升至室温搅拌15小时。降温至0 oC，慢慢加入4N HCl至PH=1。缓慢升至室温反应5小时。浓缩后，加入1升水和1.2升乙酸乙酯，并搅拌1小时。分出有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干。经乙酸乙酯和石油醚重结晶得264克固体产品6,7-二羟基-苯并呋喃（化学式VIII，R10为氢）。产率为88%。
实施例 19：通过环合反应制备花椒毒酚（化学式III，R
3
为氢）
在反应瓶中，加入20克6,7-二羟基-苯并呋喃，28克3,3-二乙氧基丙酸，搅拌，加入20毫升三氟乙酸和14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得16克花椒毒酚。产率为59%。HREIMS m/z 202.0253 (C11H6O4, 计算值：202.0266)。
实施例 20：通过环合反应制备花椒毒酚（化学式III，R
3
为氢）
在反应瓶中，加入6,7-二羟基-苯并呋喃50克，63克 3,3-二甲氧基丙酸甲酯，搅拌，加入50毫升三氟乙酸和35毫升浓硫酸，升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温，加入700毫升水破坏，然后用1000毫升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干。经乙醇重结晶得43克花椒毒酚。产率为64%。HREIMS m/z 202.0262 (C11H6O4, 计算值：202.0266)。
实施例 21：通过环合反应制备花椒毒酚（化学式III，R
3
为氢）
在反应瓶中，加入40克6,7-二羟基-苯并呋喃，42克3-氧代丙酸，搅拌，加入40毫升三氟乙酸和28毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入600毫升水破坏，然后用1升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，经乙醇重结晶得35克花椒毒酚。产率为65%。HREIMS m/z 202.0276 (C11H6O4, 计算值：202.0266)。
实施例 22：通过环合反应制备花椒毒酚（化学式III，R
3
为氢）
在反应瓶中，加入40克6,7-二羟基-苯并呋喃，50克3-氧代丙酸甲酯，搅拌，加入40毫升三氟乙酸和28毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入600毫升水破坏，然后用1升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，经乙醇重结晶得39克花椒毒酚。产率为72%。HREIMS m/z 202.0260 (C11H6O4, 计算值：202.0266)。
实施例 23：花椒毒酚（化学式III，R
3
为氢）的制备
在反应瓶中加入1升甲醇，110克9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮，在-10 oC分批加入硼氢化钠60克，加完后，缓慢升至室温搅拌15小时。降温至0 oC，慢慢加入4N HCl至PH=1。缓慢升至室温反应5小时。浓缩后，加入300毫升水和300毫升乙酸乙酯，并搅拌1小时。分出有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干。经经乙醇重结晶重结晶得77克固体产品花椒毒酚。产率为75%。HREIMS m/z 202.0277 (C11H6O4, 计算值：202.0266)。
实施例 24：花椒毒酚（化学式III，R
3
为氢）的制备
在反应瓶中，加入40克9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮，100克醋酸、200克乙醇，10克5%钯碳。加氢24小时。TLC反应完全，抽滤除去钯碳。滤液浓缩后所得固体转移到反应瓶中，加入500毫升1,4-二氧杂环己烷。边搅拌边加入125克二氯二氰对苯醌和1.4毫升10%盐酸，加热回流24小时后，过滤，滤饼用50毫升1,4-二氧杂环己烷淋洗，滤液浓缩至干。加入500毫乙酸乙酯和500毫5%亚硫酸钠，搅拌1小时后过。滤液用分液漏斗分出有机层。有机层依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，浓缩至干。经乙醇重结晶得21克花椒毒酚。产率为57%。HREIMS m/z 202.0283 (C11H6O4, 计算值：202.0266)。
实施例 25：花椒毒酚（化学式III，R
3
为氢）的制备
在反应瓶中，加入40克9-羟基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮，100克醋酸、200克乙醇，10克5%钯碳。加氢24小时。TLC反应完全，抽滤除去钯碳。滤液浓缩后所得固体转移到反应瓶中，加入400毫升二苯醚，50克5%钯碳。加热回流10小时后，冷却至室温，过滤。滤液浓缩至干。经乙醇重结晶2次得23克花椒毒酚。产率为62%。HREIMS m/z 202.0259 (C11H6O4, 计算值：202.0266)。
以下实施例 26-29所涉及的6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃（化学式VIII，R
10
为甲基）可通过以下还原反应制得，具体方法如下：
在反应瓶中加入1.8升甲醇，270克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮（化学式IV，R4为甲基），在-10 oC分批加入硼氢化钠188克，加完后，缓慢升至室温搅拌15小时。降温至0 oC，慢慢加入4N HCl至PH=1。缓慢升至室温反应5小时。浓缩后，加入750毫升水和900毫升乙酸乙酯，并搅拌1小时。分出有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干。经乙酸乙酯和石油醚重结晶得212克固体产品6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃（化学式VIII，R10为甲基）。产率为86%。
实施例 26：通过环合反应制备花椒毒素（化学式III，R
3
为甲基）
在反应瓶中，加入30克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃，37克 3,3-二乙氧基丙酸，24毫升三氟乙酸和17毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得25克花椒毒素。产率为64%。HREIMS m/z 216.0416 (C12H8O4, 计算值：216.0423)。
实施例 27：通过环合反应制备花椒毒素（化学式III，R
3
为甲基）
在反应瓶中，加入30克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃，35克 3,3-二甲氧基丙酸甲酯，24毫升三氟乙酸和 17毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温，加入400毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干。经乙醇重结晶得24克花椒毒素。产率为61%。HREIMS m/z 216.0413 (C12H8O4, 计算值：216.0423)。
实施例 28：通过环合反应制备花椒毒素（化学式III，R
3
为甲基）
在反应瓶中，加入25克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃，24克3-氧代丙酸， 20毫升三氟乙酸和 14毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得22克花椒毒素。产率为67%。HREIMS m/z 216.0433 (C12H8O4, 计算值：216.0423)。
实施例 29：通过环合反应制备花椒毒素（化学式III，R
3
为甲基）
在反应瓶中，加入25克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃，29克3-氧代丙酸甲酯，和23毫升三氟乙酸和16毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得21克花椒毒素。产率为64%。HREIMS m/z 216.0436 (C12H8O4, 计算值：216.0423)。
实施例 30：花椒毒素（化学式III，R
3
为甲基）的制备
在反应瓶中加入1升甲醇，116克9-甲氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮，在-10 oC分批加入硼氢化钠60克，加完后，缓慢升至室温搅拌15小时。降温至0 oC，慢慢加入4N HCl至PH=1。缓慢升至室温反应5小时。浓缩后，加入300毫升水和300毫升乙酸乙酯，并搅拌1小时。分出有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干。经经乙醇重结晶重结晶得86克固体产品花椒毒素。产率为80%。HREIMS m/z 216.0415 (C12H8O4, 计算值：216.0423)。
实施例 31：花椒毒素（化学式III，R
3
为甲基）的制备
在反应瓶中，加入42克9-甲氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮，100克醋酸、200克乙醇，10克5%钯碳。加氢24小时。TLC反应完全，抽滤除去钯碳。滤液浓缩后所得固体转移到反应瓶中，加入500毫升1,4-二氧杂环己烷。边搅拌边加入125克二氯二氰对苯醌和1.4毫升10%盐酸，加热回流24小时后，过滤，滤饼用50毫升1,4-二氧杂环己烷淋洗，滤液浓缩至干。加入500毫乙酸乙酯和500毫5%亚硫酸钠，搅拌1小时后过。滤液用分液漏斗分出有机层。有机层依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，浓缩至干。经乙醇重结晶得25克花椒毒素。产率为64%。HREIMS m/z 216.04133 (C12H8O4, 计算值：216.0423)。
实施例 32：花椒毒素（化学式III，R
3
为甲基）的制备
在反应瓶中，加入42克9-甲氧基-2H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-3,7-二酮，100克醋酸、200克乙醇，10克5%钯碳。加氢24小时。TLC反应完全，抽滤除去钯碳。滤液浓缩后所得固体转移到反应瓶中，加入400毫升二苯醚，50克5%钯碳。加热回流10小时后，冷却至室温，过滤。滤液浓缩至干。经乙醇重结晶2次得23克花椒毒素。产率为59%。HREIMS m/z 216.0439 (C12H8O4, 计算值：216.0423)。
以下实施例 33-34所涉及的6-羟基-7-乙氧基-苯并呋喃（化学式VIII，R
10
为乙基）可通过以下还原反应制得，具体方法如下：
在反应瓶中加入1.9升甲醇，300克6-羟基-7-乙氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮（化学式IV，R4为乙基），在-10 oC分批加入硼氢化钠194克，加完后，缓慢升至室温搅拌15小时。降温至0 oC，慢慢加入4N HCl至PH=1。缓慢升至室温反应5小时。浓缩后，加入750毫升水和900毫升乙酸乙酯，并搅拌1小时。分出有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，浓缩至干。经乙酸乙酯和石油醚重结晶得226克固体产品6-羟基-7-乙氧基-苯并呋喃（化学式VIII，R10为乙基）。产率为82%。
实施例 33：通过环合反应制备8-乙氧基-补骨脂素（化学式III，R
3
为乙基）
在反应瓶中，加入32克6-羟基-7-乙氧基-苯并呋喃，37克 3,3-二乙氧基丙酸，24毫升三氟乙酸和23毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得29克8-乙氧基-补骨脂素。产率为70%。HREIMS m/z 230.0563 (C12H8O4, 计算值：230.0579)。
实施例 34：通过环合反应制备8-乙氧基-补骨脂素（化学式III，R
3
为乙基）
在反应瓶中，加入32克6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃，29克3-氧代丙酸甲酯，和24毫升三氟乙酸和23毫升浓硫酸。升温至120摄氏度反应4小时，反应完全后，降至室温。加入300毫升水破坏，然后用500毫升二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，经乙醇重结晶得27克8-乙氧基-补骨脂素。产率为65%。HREIMS m/z 230.0571 (C12H8O4, 计算值：230.0579)。
Claims (2)
1.一种花椒毒酚衍生物的制备方法，其特征在于：将具有如化学式（VII）所示结构的化合物与具有如化学式（ V）所示结构的化合物进行环合反应制备得到所述花椒毒酚衍生物，所述花椒毒酚衍生物具有如化学式（II）所示结构，
， ， ，
其中， R5、R6各自独立地代表烷基，R2、R7、R9各自独立地代表氢。
2.一种花椒毒酚的制备方法，其特征在于：将具有如化学式（VIII）所示结构的化合物与具有如化学式（V）所示结构的化合物进行环合反应制备得到所述花椒毒酚，所述花椒毒酚具有如化学式（III）所示结构，
，，
其中， R5、R6各自独立地代表烷基，R3、R7、R10各自独立地代表氢。
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Denomination of invention: Synthesis of zanthoxyl and its derivatives Effective date of registration: 20211230 Granted publication date: 20150225 Pledgee: Zhejiang Pinghu Rural Commercial Bank branch Zhapu Limited by Share Ltd. Pledgor: ZHEJIANG CHEMPACIFIC CHEMICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021330002762 |
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