CN102920700A - 2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮的制抗肿瘤药应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用;其中所述化合物在0.65μM即可引起胚胎型横纹肌肉瘤RD细胞50%的存活抑制效果,并在5.0μM即引起显著的RD细胞周期阻滞并诱导凋亡,而且该化合物对正常的成肌细胞LHCN-M2的毒性很低。预示本发明化合物有望成为横纹肌肉瘤的主要类型胚胎型横纹肌肉瘤的有效抗癌药物,具有良好的开发应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻唑烷酮衍生物在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用,尤其涉及一种2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用。
背景技术
横纹肌肉瘤发生率居软组织肉瘤的第三位,分位胚胎型,腺泡型和多形性三种。其中,胚胎型横纹肌肉瘤约占横纹肌肉瘤的2/3比例,其多发于8岁前的儿童。由于横纹肌肉瘤为肌肉细胞的癌变,这种细胞为全身性分布,所以身体各个部位都可发病,增加了它的治疗难度。
目前治疗横纹肌肉瘤的方法主要包括药物化疗、外科切除以及放射治疗,但对于一些无法广泛切除的横纹肌肉瘤,只能依靠化疗和放疗的手段进行治疗。临床上用于治疗胚胎型横纹肌肉瘤的主要药物是长春新碱和更生霉素。但治疗效果不确定且治疗同时也存在着严重的不良发应,需要开发新的疗效稳定又毒副作用小的抗癌药物。
噻唑烷酮类化合物是一类重要的杂环类化合物。在已上市的药物中,含有两个羰基的噻唑烷二酮类化合物作为口服降血糖药物。另外,研究发现2、4、5位含有羰基的噻唑烷酮类化合物具有抗菌抗感染抗病毒抗炎症等多种生物效应。近年来,噻唑烷酮的抗癌活性也引起了人们的注意,其中以4-噻唑烷酮在抗肿瘤方面的研究较为广泛。早期的研究报道,4-噻唑环核心结构的化合物具有明显的选择性杀死耐药性癌细胞尤其是肺癌细胞,并诱导细胞凋亡,而对正常细胞无抑制损伤作用。然而,2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮这个新型的噻唑烷酮衍生物在治疗横纹肌肉瘤方面的药理作用研究和应用,经权威机构检索查新,目前国内外尚未见报到。
因此,研究和开发抗横纹肌肉瘤的噻唑烷酮衍生物药物具有极其重要的意义。
发明内容
针对目前临床对横纹肌肉瘤治疗需求,本发明的目的在于提供一个新型噻唑烷酮衍生物即2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用。
本发明利用组合化学和药物化学方法,合成了一类4-噻唑烷酮类化合物的衍生物,运用横纹肌肉瘤细胞作为主要筛选模型,将所述化合物对人体胚胎型横纹肌肉瘤RD细胞进行体外高通量筛选,得到了一个能够有效降低RD细胞存活率的化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮。经研究证实该化合物能够特异性抑制微管聚合和Dyrk1B激酶活性,从而引起RD细胞周期阻滞并诱导其凋亡,同时对正常的成肌细胞无明显毒副作用。
本发明所述噻唑烷酮类化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮的化学结构如通式(1)所示:
本发明所述2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用;其中,所述横纹肌肉瘤是胚胎型横纹肌肉瘤。
上述化合物能有效抑制横纹肌肉瘤细胞生长,抑制细胞存活率IC50浓度优选是0.65μM。
上述化合物能引起人体胚胎型横纹肌肉瘤RD细胞显著细胞周期阻滞和细胞凋亡的浓度最优选是5.0μM。
为了更好的理解本发明的实质及本发明所述化合物的作用效果,下面结合2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮的药理实验及结果,来进一步阐述其在抑制横纹肌肉瘤细胞增殖、引起横纹肌肉瘤细胞周期阻滞和诱导凋亡以及其对人体正常成肌细胞LHCN-M2的低毒效应中所具有的明显作用。
横纹肌肉瘤细胞的制备:以常规方法培养横纹肌肉瘤细胞(人体胚胎型横纹肌肉瘤RD细胞),收集生长状态良好的且处于对数期的细胞,备用。
人体正常成肌细胞的制备:体外培养人体正常成肌细胞(LHCN-M2细胞),在传代时需在皿底先铺一层明胶,以有利于LHCN-M2细胞贴壁生长。收集生长状态良好的且处于对数期的细胞,备用。
采用细胞生物学和分子生物学方法进行如下实验,以观察2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮(下文简称化合物1)对横纹肌肉瘤细胞及正常成肌细胞的作用。
1.定量分析化合物1对横纹肌肉瘤RD细胞的药效
将RD细胞接种于96孔板中,经不同浓度(100、10、3、1、0.1、0.01μM)的化合物1处理48h后,分别用方法检测细胞内的ATP含量来计算细胞存活率。存活率=(实验组发光值)÷(对照组发光值)(以不含细胞的培养液为发光值测定空白背景),实验结果表明化合物1作用于RD癌细胞,半数生长抑制浓度IC50为0.65μM(见图1)。
2.化合物1引起横纹肌肉瘤RD细胞的周期阻滞,以抑制其正常增殖。收集对数期RD细胞,加入5.0μM化合物1,作用12h,24h后,用细胞周期试剂染色,以流式细胞术分析,结果发现化合物1对RD细胞在12h和24h时,都被阻滞在G2/M期且阻滞情况加重(见图2)。
3.化合物1诱导横纹肌肉瘤RD细胞凋亡
收集对数期RD细胞,加入5.0μM化合物1,作用12h、24h、48h后进行Annexin V-FITC/PI染色,用流式细胞术分析,结果发现化合物1对RD细胞具有时间依赖性的凋亡诱导作用(见图3a)。
4.化合物1引起横纹肌肉瘤RD细胞Caspase 3活性的升高
收集对数期RD细胞,加入5.0μM化合物1,作用12h,24h后提取细胞总蛋白,并用Caspase 3活性检测试剂盒检测细胞总蛋白中Caspase 3的活性。结果发现化合物1对RD细胞具有时间依赖性的Caspase 3活性增强作用,说明化合物1引起的凋亡是Caspase3依赖的(见图3b)。
5.化合物1对人体正常成肌细胞LHCN-M2毒性较对RD癌细胞的大大降低。
将LHCN-M2细胞接种于96孔板中,经不同浓度(100、10、3、1、0.1、0.01μM)的化合物1处理48h后,分别用方法通过检测细胞内的ATP含量来计算细胞存活率。存活率=(实验组发光值)÷(对照组发光值)(以不含细胞的培养液为发光值测定空白背景),实验结果表明化合物1作用于正常成肌细胞LHCN-M2,半数生长抑制浓度IC50大于100μM(见图4)。
上述实验数据经统计学处理,实验数据以平均值±标准误差表示。
通过上述实验及其结果,可以得到以下结论:
本发明所述的化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮能在0.65μM即可引起横纹肌肉瘤RD细胞50%的存活抑制效果,并引起RD细胞周期阻滞及诱导细胞凋亡,而且对正常成肌细胞LHCN-M2毒性很低,IC50大于100μM。上述结果预示2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮有望在继续开发后成为横纹肌肉瘤的有效抗癌药物,应用前景良好。
附图说明
根据拟合曲线,计算出化合物抑制RD细胞存活的IC50为0.65±0.13μM。
图2流式细胞术检测化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮引起RD细胞周期分布。
其中,所用化合物浓度5.0μM,检测时间分别为12h和24h。DMSO组为阴性对照组。标明了处于G2/M期的细胞在所有细胞中所占的比例,可以看出化合物1对RD细胞有明显的G2/M期阻滞效应。
图3检测2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮诱导RD细胞发生细胞凋亡现象。
a.用Annexin V-FITC/PI双染法通过流式细胞术检测2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮引起的RD细胞凋亡效应。其中,所用的化合物浓度为5.0μM,检测时间为12h、24h、48h,纵坐标表示凋亡细胞在被测细胞群中的比例,DMSO为阴性对照组。
b.用caspase 3检测试剂盒,检测经2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮作用后的RD细胞中caspase 3的活性。其中,所用的化合物浓度为5.0μM,检测时间为12h、24h,纵坐标表示caspase 3阴性对照相比的活性,DMSO为 阴性对照组。
结果显示,化合物抑制LHCN-M2细胞存活的IC50大于100μM。
具体实施方式
合成化合物表征使用的仪器:红外光谱,Nicolet380FTIR;LC/MS,Waters2795(Waters2996PDA监测器/MicromassZQ质量检测器,C18柱,2.0μm×50mm);NMR谱:Bruker400MHzNMR光谱仪(溶剂MeOD);计算分子特性:TSAR软件Accelrys(SanDiego,CA)以及PipelinePilotSciTegic(SanDiego,CA)。
实施例1
2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮的制备
按HCl:H2O(1:4)的比例配成盐酸溶液。称取60mmol硫氰酸铵溶于10mL盐酸溶液中,加入40mmol对羟基苯胺,搅拌条件下加热到85℃,混合物变澄清,反应12h后,TLC监测反应。反应结束后,将混合物冷却到室温,用10%盐酸溶液萃取,得对羟基苯硫脲。
将对羟基苯硫脲6.0mmol,无水乙酸钠30mmol,加入到20mL乙醇中,搅拌条件下,加入氯代乙酸乙酯12mmol,然后在60℃下加热6个小时,TLC检测反应,反应结束后冷却,出现沉淀。将反应液抽滤,固体用乙醇洗涤,再将沉淀混悬于水中,溶解未反应原料,再次抽滤,用乙醇洗涤。得到产物2-(4-羟基苯亚胺基)-4-噻唑烷酮。
取2-(4-羟基苯亚胺基)-4-噻唑烷酮0.5mmol溶于3mL乙醇中,加入对3-甲氧基-4-羟基苯甲醛0.6mmol,哌啶100μL,60℃恒温反应24小时。反应通过TLC监测,反应完毕后冷却到室温,在反应过程中有大量沉淀生成,经过分析表征,沉淀即为终产品。过滤,用乙酸乙酯,乙醇,石油醚依次进行洗涤,得到较纯净化合物2-(4羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮。
产物为黄色粉末,ESI-MS:m/z 343.07(M+1)。
在37℃含5%CO2的环境下,用DMEM/10%胎牛血清培养基培养人体胚胎型横纹肌肉瘤RD细胞。将收集的对数期RD细胞接种于96孔板中,孵育24h。加入不同浓度(100、10、3、1、0.1、0.01μM)的2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮孵育48h后,取出放置于室温30min以上,使其冷却至室温。每孔分别加入 试剂100μL,将板震荡2min,静置10min等发光强度稳定。在酶标仪测定每孔的发光强度。根据发光强度计算存活率,存活率=(实验组发光值)÷(对照组发光值)(以不含细胞的培养液为发光值测定空白背景)。
实验结果:2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮抑制RD细胞存活的IC50为0.65±0.13μM(见图1)。
实施例3
流式细胞仪测定2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮对RD细胞周期分布影响
取对数生长期的RD细胞,按20万细胞数3mL培养基体积接种于60mm培养皿内。24小时后每2个培养皿分别加入DMSO和5.0μM的2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮。培养DMSO和2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮细胞,分别培养12h和24h后,在冰上消化细胞,收集细胞悬液,离心后用PBS洗涤2次。加入70%冰乙醇10毫升混悬,在-20℃过夜。离心细胞悬液,用PBS冲洗2次,细胞团加入200μL细胞周期试剂,避光室温下染色30min。以DMSO组为阴性对照。
结果表明:化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮能时间依赖性的将RD细胞阻滞在G2/M期(见图2)。
实施例4
Annexin V-FITC/PI双染法检测2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮诱导RD细胞发生细胞凋亡
取对数生长期的RD细胞,按20万细胞数3ml培养基体积接种于60mm培养皿内,24小时后每2个培养皿分别加入DMSO和5.0μM化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮。孵育DMSO和化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮细胞,分别孵育12h、24h和48h后,在冰上消化细胞,收集细胞悬液,离心后用PBS洗涤2次。向细胞团加入AnnexinVbuffer400μL,混悬均匀后加入4μLAnnexin V-FITC/4μL PI,避光室温染色10分钟。以DMSO组为阴性对照。
结果发现:化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮对RD细胞在48h有明显的细胞凋亡诱导作用(见图3a)。
实施例5
用Caspase 3/CPP32比色法试剂盒检测2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮引起RD细胞中Caspase 3活性的升高
将用浓度为5.0μM的化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮和DMSO处理不同时间(12,24h)的RD细胞进行裂解,提取细胞总蛋白。每种处理方式的蛋白取100μg用细胞裂解液稀释到50μL。每份分别加入50μL2X反应液(内含10mM DTT),再加入4mM DEVD-pNA底物,37度孵育1h,加入96孔板用吸光度酶标仪检测,吸收波长设为400nm。DMSO组为阴性对照。
结果显示:化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮处理后的RD细胞在24h时Caspase 3活性有明显的升高。从而进一步证明了2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮对RD细胞的细胞凋亡诱导作用,且表明其诱导的细胞凋亡是Caspase 3依赖的(见图3b)。
在37℃含5%CO2的环境下,用含有68%DMEM,17%Medium 199,15%胎牛血清,1.4μg/mL硫酸锌,0.03μg/mL维生素B12,2.5ng/mL肝细胞生长因子(HGF),10ng/mL成纤维细胞生长因子(bFGF)和50ng/mL地塞米松的培养液培养LHCN-M2细胞。收集对数期LHCN-M2细胞接种于96孔板中,孵育24h。加入不同浓度(100、10、3、1、0.1、0.01μM)的2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮,孵育48h后,取出放置于室温30min以上,使其冷却至室温。每孔分别加入试剂100μL,将板震荡2min,静置10min等发光强度稳定。在酶标仪测定每孔的发光强度。根据发光强度计算存活率,存活率=(实验组发光值)÷(对照组发光值)(以不含细胞的培养液为发光值测定空白背景)。
实验结果表明:2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮抑制LHCN-M2细胞的毒性很低,抑制细胞存活的IC50大于100μM.(见图4)。
Claims (4)
1.2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于:所述横纹肌肉瘤是胚胎型横纹肌肉瘤。
3.如权利要求1或2所述的应用,其特征在于:所述化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮能有效抑制横纹肌肉瘤细胞生长IC50浓度是0.65μM。
4.如权利要求1或2所述的应用,其特征在于:所述化合物2-(4-羟基苯亚胺基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-噻唑烷酮能引起人体胚胎型横纹肌肉瘤RD细胞显著细胞周期阻滞和细胞凋亡的浓度为5.0μM。
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