CN102920695B - 苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂，具有通式Ⅰ的结构：，其中，R代表-CH2CH=CHPh、4-CH3C6H4OCH2CH2-、3-ClC6H4OCH2CH2-、、、、或者

Description

苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂及用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一类苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂及用途。
背景技术
心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大，心力衰竭（心衰）、脑卒中及致死性心律失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。
内皮素(endothclin, ET)是由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌的一种含有21个氨基酸的活性多肽，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用,是一种内源性损伤因子,在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病中都具有重要意义。ET有3种形式的异型体，分别称为ET－1，ET－2和E－3，ET经内皮素转换酶（ECEs)作用而激活，激活的ET与其受体结合而发挥作用，，其中ET1既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值 ,世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中,内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。已发现的作用较强的肽类ET拮抗剂有BQ123、 BQ160、 FR2139317 等 ,但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。许多制药公司致力于有口服活性的非肽类ET拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得很好效果。
发明内容
本发明目的在于提供了一类新的苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂。
本发明具体技术方案如下：
一种苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，具有下述通式Ⅰ的结构：
通式Ⅰ
其中，R代表-CH2CH=CHPh、4-CH3C6H4OCH2CH2-、3-ClC6H4OCH2CH2-、4-ClC6H4OCH2CH2-、、、、 或者，见表1。
表1 本发明苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂
Compd. R Yield (%) Mp.(℃) Formula
Ⅰ1 CH2CH=CHPh 67 191-193 C19H16O4
Ⅰ2 4-CH3C6H4OCH2CH2 60 239-241 C19H18O5
Ⅰ3 4-ClC6H4OCH2CH2 38 250-252 C18H15ClO5
Ⅰ4 3-ClC6H4OCH2CH2 63 208-210 C18H15ClO5
Ⅰ5 CH2N(CH2)4 75 217-218 C16H19NO4·2H2O
Ⅰ6 81 256-258 C17H12N2O4S
Ⅰ7 66 224-226 C17H12N2O5
Ⅰ8 PhCHCO2H 84 213-214 C18H14O6·0.2H2O
Ⅰ9 PhCHCH2CH2CO2H 79 230-232 C20H18O6
本发明的另一目的在于提供通式Ⅰ结构的苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘、甲状腺亢进等疾病药物中的应用。
上述通式Ⅰ结构的苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药，如针剂、输液、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等。
本发明所述的通式Ⅰ结构的苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂可以通过如下合成路线制得：
具体的，将2，6-二羟基苯乙酮（化合物1）和K2CO3丙酮中，慢慢滴入溴乙酸乙酯，滴毕回流反应得到1-（2-乙酰基-3-羟基）苯氧基乙酸乙酯（化合物2），将其加入到由金属钠和无水乙醇制成的乙醇钠溶液中，然后加热回流反应得到1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。将1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与R-Br进行反应之后水解脱去酯基，得到产物。其中R代表-CH2CH=CHPh、4-CH3C6H4OCH2CH2-、3-ClC6H4OCH2CH2-、4-ClC6H4OCH2CH2-、、、、 或者。
最终产品可经柱层析分离纯化或有机溶剂重结晶精制。
本发明的化合物具有很强的内皮素受体拮抗活性，用于治疗心血管疾病及肿瘤。剂量范围约为0.1-10mg/kg/日。
通过对本发明化合物在10μmol/L浓度下对ET-1（2nmol/L）引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用的考察，结果表明本发明化合物具有很好的抑制血管环收缩作用。
具体实施方式
实施例 1 1-（2-乙酰基-3-羟基）苯氧基乙酸乙酯
将15.2g(0.1mol) 2，6-二羟基苯乙酮，41.4g(0.3mol)K2CO3混合于200ml丙酮中，慢慢滴入20g(0.12mol)溴乙酸乙酯，滴毕回流反应3hr，冷至室温，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤，滤液浓缩后，加入适量水，析出白色的片状结晶，过滤，产物用50%丙酮-水溶液洗涤，干燥后得产物14.6g，收率61%，mp80-82℃。
实施例2 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将13.6g(0.057mol) 1-（2-乙酰基-3-羟基）苯氧基乙酸乙酯加入到由2.7g（0.118mol）金属钠和180ml无水乙醇制成的乙醇钠溶液中，然后加热回流反应9hr，冷至室温，将反应液倒入大量冰水中，用浓HCl调节pH=3，有颗粒状固体析出，静置后抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后，产物用快速柱层析（洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=2：1（v/v））纯化得白色粉末状固体4.5g，收率36%，mp158-159℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.44 (t, 3H, -OCH2CH 3), 2.78 (s, 3H, 3-CH3), 4.45 (q, 2H, -OCH 2CH3), 6.6 (d, 1H, 5-H), 7.12 (d, 1H, J=4Hz, 7-H), 7.26 (t, 1H, J=4Hz, 6-H)。
实施例 3 4-（3-苯基烯丙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(Ⅰ1)
将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1ml苯基烯丙基溴，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（3-苯基烯丙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯0.76g。
将0.7g(3mmol) 4-（3-苯基烯丙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得到得浅黄色颗粒状晶体，收率67%，mp191-193℃。Anal.C19H16O4. Calcd: C, 74.51; H, 5.23. Found: C, 74.81; H, 5.36. IR (KBr)ν2862, 1681, 1582, 1497, 1446, 1358, 1254, 1166, 1071, 964, 784, 744, 717 cm-1. 1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ2.74 (3H, s, 3-CH3), 4.81 (2H, d, J=4.88, 4-OCH 2-), 6.47 (1H, dt, J=4.88 and 15.9, 4-OCH2CH=CH-), 6.82 (1H, d, J=16.2, 4-OCH2CH=CH-), 6.85 (1H, d, J=8.1, 5-H), 7.05-7.42 (7H, m, PhH and 6-H, 7-H). MS(EI) m/e: 308 (M+), 264, 192, 147, 117 (100)。
实施例4 4-（2-（对-甲苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(Ⅰ2)
参照化合物Ⅰ1的制备方法，将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1ml 1-（2-溴乙氧基）-4-甲苯，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（2-（对-甲苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
将0.7g(3mmol) 4-（2-（对-甲苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得到白色针晶，收率60%，mp239-241℃。Anal.C19H18O5. Calcd: C, 69.94; H, 5.52. Found: C, 70.10; H, 5.74. IR (KBr)ν2928, 1674, 1585, 1513, 1455, 1356, 1274, 1239, 1163, 1100, 933, 800, 741 cm-1. 1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.03 (3H, s, Ph-CH 3), 2.66 (3H, s, 3-CH 3), 4.37 (4H, s, 4-OCH 2CH 2O-), 6.65-7.23 (6H, m, PhH and 5-H, 7-H), 7.32 (1H, t, 6-H). MS(EI) m/e: 326 (M+), 282, 192, 135 (100)。
实施例 5 4-（2-（对-氯苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(Ⅰ3)
参照化合物Ⅰ1的制备方法，将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1ml 1-（2-溴乙氧基）-4-氯苯，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（2-（对-氯苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
将0.7g(3mmol) 4-（2-（对-氯苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得白色针晶，收率38%，mp250-252℃。Anal.C18H15ClO5. Calcd: C, 62.34; H, 4.33. Found: C, 62.40; H, 4.53. IR (KBr)ν2935, 1678, 1581, 1494, 1454, 1358, 1270, 1242, 1162, 1101, 932, 823, 786 cm-1. 1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.67 (3H, s, 3-CH 3), 4.41 (4H, s, 4-OCH 2CH 2O-), 6.71 (1H, d, J=7.65, 5-H), 7.10 (1H, d, J=8.1, 7-H), 6.86-7.25 (4H, dd, J=9.36, -PhH), 7.28 (1H, t, J=7.83, 6-H). MS(EI) m/e: 346 (M+), 302, 192, 155, 111。
实施例 6 4-（2-（间-氯苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(Ⅰ4)
参照化合物Ⅰ1的制备方法，将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1ml 1-（2-溴乙氧基）-3-氯苯，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（2-（间-氯苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
将0.7g(3mmol) 4-（2-（间-氯苯氧基）乙氧基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得白色针晶，收率63%，mp208-210℃。Anal.C18H15ClO5. Calcd: C, 62.34; H, 4.33. Found: C, 62.17; H, 4.40. IR (KBr)ν2930, 1680, 1595, 1452, 1357, 1271, 1161, 1101, 952, 786 cm-1. 1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.66 (3H, s, 3-CH 3), 4.34-4.51 (4H, m, 4-OCH 2CH 2O-), 6.70 (1H, d, J=7.56, 5-H), 6.65-7.23 (6H, m, PhH and 6-H, 7-H). MS(EI) m/e: 346 (M+), 302, 192 (100), 155, 111。
实施例 7 4-（2-（吡咯烷-1-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸 (Ⅰ5)
参照化合物Ⅰ1的制备方法，将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1ml 1-溴甲基四氢吡咯，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（2-（吡咯烷-1-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
将0.7g(3mmol) 4-（2-（吡咯烷-1-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得无色针晶，收率75%，mp27-218℃。Anal.C16H19NO4·2H2O. Calcd: C, 59.08; H, 7.08; N, 4.31. Found: C, 59.55; H, 7.23; N, 4.44. IR (KBr)ν3487, 3393, 2415, 1614, 1572, 1390, 1256, 1094, 786, 728 cm-1. 1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.16 (4H, m, -NCH2(CH 2)2- -CH2-), 2.58 (3H, s, 3-CH3), 3.31-3.69 (6H, m, N(CH 2)3), 4.42 (2H, t, 4-OCH2-), 6.60 (1H, d, J=6.84, 5-H), 6.88 (1H, d, J=7.10, 7-H), 7.07 (1H, t, J=6.84, 6-H). MS(EI) m/e: 289 (M+), 245, 205, 192, 147。
实施例 8 4-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(Ⅰ6)
参照化合物Ⅰ1的制备方法，将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1ml 2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基溴，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
将0.7g(3mmol) 4-（2，1，3-苯并噻二唑-5-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得白色针晶，收率81%，mp256-258℃。Anal.C17H12N2O4S. Calcd: C, 60.00; H, 3.53; N, 8.24. Found: C, 59.85; H, 3.72; N, 8.16. IR (KBr)ν2932, 1710, 1600, 1497, 1358, 1257, 1153, 1097, 867, 809, 776 cm-1. 1H-NMR(CDCl3)δ2.79 (3H, s, 3-CH3), 5.41 (2H, s, 4-OCH 2-), 6.80 (1H, d, J=8.1, 5-H), 7.14 (1H, d, J=8.2, 7-H), 7.34 (1H, t, J=8.2, 6-H), 7.75 (1H, d, J=9.0, Ar-6’-H), 8.06 (1H, d, J=8.9, Ar-7’-H), 8.12 (1H, s, Ar-4’-H). MS(EI) m/e: 340 (M+), 296, 192, 149 (100)。
实施例9 4-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(Ⅰ7)
参照化合物Ⅰ1的制备方法，将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1ml （2，1，3-苯并噁二唑-5-基）甲基溴，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
将0.7g(3mmol) 4-（2，1，3-苯并噁二唑-5-基）甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得白色针晶，收率66%, mp224-226℃。Anal.C17H12N2O5. Calcd: C, 62.96; H, 3.70; N, 8.64. Found: C, 62.98; H, 4.04; N, 8.41。IR (KBr)ν3117, 1717, 1601, 1499, 1359, 1238, 1147, 1096, 778 cm-1. 1H-NMR(CDCl3)δ2.75 (3H, s, 3-CH3), 5.35 (2H, s, 4-OCH 2-), 6.85 (1H, d, J=8.0, 5-H), 7.14 (1H, d, J=8.0, 7-H), 7.36 (1H, t, J=8.1, 6-H), 7.64 (1H, d, J=9.3, Ar-6’-H), 7.99 (1H, d, J=9.4, Ar-7’-H), 8.03 (1H, s, Ar-4’-H). MS(EI) m/e: 324 (M+), 280, 192 (100), 133。
实施例 10 4-（α-苯乙酸-2-基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(Ⅰ8)
参照化合物Ⅰ1的制备方法，将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1mlα-苯乙酸-2-溴，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（α-苯乙酸-2-基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
将0.7g(3mmol) 4-（α-苯乙酸-2-基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得白色针晶，收率84%，mp213-214℃。Anal.C18H14O6·0.2H2O. Calcd: C, 65.53; H, 4.37. Found: C, 65.77; H, 4.67. IR (KBr)ν3034, 1682, 1586, 1497, 1357, 1255, 1100, 781, 737 cm-1. 1H-NMR(CDCl3)δ2.82 (3H, s, 3-CH3), 5.72 (1H, s, 4-OCH-), 6.62 (1H, d, J=8.0, 5-H), 7.11 (1H, d, J=8.2, 7-H), 7.27 (1H, t, J=8.2, 6-H), 7.36-7.67 (5H, m, 4-OCHPhH). MS(EI) m/e: 326 (M+), 282, 192, 135 (100)。
实施例11 4-（γ-苯基正丁酸-4-基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸(Ⅰ9)
参照化合物Ⅰ1的制备方法，将0.9g(3.6mmol) 1-甲基-4-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于20ml DMF中，加入3.5g K2CO3，0.5g KI，机械搅拌下加入1mlγ-苯基正丁酸-4-溴，然后加热至60℃，反应液由黄绿色荧光变至无色后，再搅拌0.5hr，冷至室温，将反应液倒入冰水中，析出的油状物固化后用甲醇重结晶得无色颗粒状晶体4-（γ-苯基正丁酸-4-基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
将0.7g(3mmol) 4-（γ-苯基正丁酸-4-基）-3-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入10ml NaOH，回流反应1hr，冷至室温，冷却下用10%HCl调节pH=3，将析出的固体用75%乙醇重结晶得白色针晶，收率79%，mp230-232℃。Anal.C20H18O6. Calcd: C, 67.80; H, 5.08. Found: C, 67.93; H, 5.07。IR (KBr)ν3028, 2928, 1674, 1587, 1445, 1353, 1270, 1178, 1089, 738 cm-1. 1H-NMR(CDCl3)δ2.21-2.43 (2H, m, 4-OCHCH 2-), 2.47-2.60 (2H, m, -CH 2CO2H), 2.87 (3H, s, 3-CH3), 5.41 (1H, t, 4-OCH-), 6.45 (1H, d, J=7.9, 5-H), 7.01 (1H, d, J=8.1, 7-H), 7.12 (1H, t, J=8.1, 6-H), 7.24-7.40 (5H, m, 4-OCHPhH). MS(EI) m/e: 354 (M+), 192 (100), 163, 117。
实施例12 本发明苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂对大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用
药品与试剂: 盐酸去甲肾上腺素(上海禾丰制药有限公司,批号:970701, 规格:10mg/ml)，乙酰胆碱，内皮素。
仪器:超级恒温水浴(上海市实验仪器厂)，肌张力换能器(高碑店市新航机电设备有限公司)，D95软件系统(南京医科大学)，15ml玻璃浴皿。
动物: SD大鼠, 雄性, 250-300g, 中国药科大学实验动物中心提供.
实验方法：
大鼠放血处死后开胸, 取胸主动脉, 分离附着的结缔组织, 用具齿的软胶管在血管内来回拉三次以上以除去内皮。切成2.5mm的血管环, 置于含有通于100% O2的K-H液的15ml浴皿中,恒温37℃, 调节静息张力为1g。平衡60min,其间每20min换液一次,平衡后用10-6mol/L的去甲肾上腺素使其收缩,待收缩稳定后,加10-6mol/L的乙酰胆碱观察是否舒张, 如未舒张则证明内皮已去除。 再用K-H液洗脱至基线,浴皿定容于15ml,用2nmol/L的ET-1孵育20min后, 加入所合成的空白对照品或内皮素拮抗剂(10μmol/L), 观察30min内其对ET-1的血管收缩反应的拮抗作用。
对本章所合成的化合物Ⅰ1-Ⅰ9进行生物活性的粗筛，检测它们在10μmol/L浓度下对ET-1（2nmol/L）引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用。结果见表2。
表 2 化合物Ⅰ1-Ⅰ9在10μmol/L浓度下对ET-1（2nmol/L）引起的大鼠胸主动脉去内皮血管环收缩的抑制作用
化合物 平均抑制率±标准差（%）d P e 化合物 平均抑制率±标准差（%）d P e
a空白 29.9±18.3 (8) - Ⅰ5 34.1±22.5 (3) 0.75313
b BQ123 68.1±31.3 (3) 0.02985 Ⅰ6 82.2±12.6 (3) 0.00141
Ⅰ1 50±44.1 (3) 0.28848 Ⅰ7 70.0±15.5 (4) 0.0039
Ⅰ2 40.8±37.7 (3) 0.5181 Ⅰ8 29.0±26.8 (3) 0.95234
Ⅰ3 -39±26.0 (3) 0.00073 Ⅰ9 44.0±42.6 (3) 0.43836
Ⅰ4 21.7±22.2 (3) 0.54744
a 以10μmol/L的DMSO为空白对照； b BQ123的浓度为0.3μmol/L，文献报道]对ETA受体的IC50为22nmol/L； d 括号内为实验动物数；e 化合物组与空白对照组抑制作用t-检验的P值。

Claims (2)

1.一种苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，具有下述通式Ⅰ的结构：
通式Ⅰ
其中，R代表-CH2CH=CHPh、4-CH3C6H4OCH2CH2-、、、、 或者。
2. 如权利要求1所述的苯并呋喃类内皮素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘、甲状腺亢进疾病药物中的应用。
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