CN102906072A - 吡唑羧酸酰胺的制备方法 - Google Patents

吡唑羧酸酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备具有化学式(I)的化合物的方法该方法包括：a)使一种具有化学式(II)的化合物其中X是氯或溴，在一种惰性气氛下与一种有机金属种类发生反应成为具有化学式(X)的卤代苯炔使该如此形成的具有化学式X的卤代苯炔与环戊二烯发生反应成为(III)b)在一种惰性溶剂的存在下，使III与一种氧化剂发生反应成为(IV)c)在一种路易斯酸以及一种氢化物源的存在下，使IV发生反应成为(V)d)在一种氧化剂、一种碱以及一种惰性溶剂的存在下，使V发生反应成为(VI)e)在一种磷烷与CCl4或CHCl3的存在下，将VI转化成为(VII)并且f1)在一种催化剂的存在下，使VII与NH3发生反应成为(VIII)并且g)在一种碱的存在下使VIII与一种具有化学式(IX)的化合物发生反应

Description

吡唑羧酸酰胺的制备方法
本发明涉及用于制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的方法以及对于这一方法有用的新颖中间物。
该化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺及其杀微生物特性描述于例如WO 2007/048556中
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备已知于WO 2007/048556中。所述化合物可以根据方案1和4通过以下来进行制备:
a)使一种具有化学式A的化合物
Figure BDA00002275592400011
在一种亚硝酸烷基酯的存在下与一种具有化学式B的化合物发生反应
Figure BDA00002275592400012
其中R’以及R”是例如C1-C4烷基，成为一种具有化学式C的化合物
Figure BDA00002275592400013
b)在一种合适的金属催化剂的存在下，使该具有化学式C的化合物氢化成为一种具有化学式D的化合物
Figure BDA00002275592400021
c)将该具有化学式D的化合物进行臭氧化并且接着用一种还原剂进行处理成为一种具有化学式E的化合物
Figure BDA00002275592400022
d)在三苯基磷烷/四氯化碳的存在下，使该具有化学式E的化合物发生反应成为具有化学式F的2,9-二氯亚甲基-5-硝基-苯并降冰片烯
Figure BDA00002275592400023
e)在一种金属催化剂的存在下，使该具有化学式F的化合物氢化成为具有化学式G的2,9-二氯亚甲基-5-氨基-苯并降冰片烯
Figure BDA00002275592400024
f)并且使该具有化学式G的化合物与一种具有化学式H的化合物发生反应
Figure BDA00002275592400031
成为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。
这一现有技术方法的一个明显缺点是难以大规模处理的臭氧分解反应。所述缺点使得这一方法不经济并且尤其不适合于大规模生产。
因此本发明的目的是提供一种用于生产3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的新颖方法，该方法避免了该已知方法的缺点并且使之有可能以经济上有利的方式高产优质地制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法
Figure BDA00002275592400032
该方法包括
a)使一种具有化学式II的化合物
Figure BDA00002275592400033
其中X是氯或溴，在一种惰性气氛下与一种有机金属种类（比如C1-6烷基-或苯基锂或者C1-6烷基-或苯基镁卤化物）发生反应成为一种具有化学式(X)的卤代苯炔
Figure BDA00002275592400041
其中X是氯或溴；使该如此形成的具有化学式X的卤代苯炔与环戊二烯发生反应成为一种具有化学式III的化合物
Figure BDA00002275592400042
其中X是氯或溴；
b)在一种惰性溶剂的存在下，使该具有化学式III的化合物与一种氧化剂发生反应成为具有化学式IV的化合物
其中X是氯或溴；
c)在一种路易斯酸以及一种氢化物源的存在下，使该具有化学式IV的化合物发生反应成为具有化学式V的化合物
Figure BDA00002275592400044
其中X是氯或溴；
d)在一种氧化剂、一种碱以及一种惰性溶剂的存在下，使该具有化学式V的化合物起反应成为具有化学式VI的化合物
Figure BDA00002275592400051
其中X是氯或溴；
e)在一种磷烷与CCl4或CHCl3的存在下，将该具有化学式VI的化合物转化成为具有化学式VII的化合物
Figure BDA00002275592400052
其中X是氯或溴；并且
f1)在一种包含钯以及至少一种配体的催化剂存在下，使该具有化学式VII的化合物与NH3发生反应成为具有化学式VIII的化合物
并且g)在一种碱的存在下使该具有化学式VIII的化合物与一种具有化学式IX的化合物发生反应
Figure BDA00002275592400054
成为具有化学式I的化合物；或者
f2)使该具有化学式VII的化合物
Figure BDA00002275592400061
其中X是氯或溴（优选是溴）；在一种溶剂、一种碱、一种铜催化剂以及至少一种配体的存在下与具有化学式IXa的化合物发生反应
Figure BDA00002275592400062
成为具有化学式I的化合物。
本发明相对于现有技术方法的另一个显著优势是：不必使用不稳定的二氯富烯。
反应步骤a)：
具有化学式II的化合物（其中X是溴）是已知的并且披露于例如《荷兰皇家化学会志》（Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas,81,365(1962)）中。具有化学式II的化合物（其中X是氯或溴）披露于例如WO 2008/049507中。可以通过所谓的桑德迈尔反应（Sandmeyer reaction）从2,3-二氯-苯胺来制备1-溴-2,3-二氯-苯。此类桑德迈尔反应可以通过在作为溴化试剂的溴化铜的存在下、在一种有机溶剂中（比如乙腈）、使用一种有机亚硝酸酯（比如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯）来进行（如描述于《有机化学杂志》（Journal ofOrganic Chemistry，1977,42,2426-31）中的）或者通过一种两步反应来进行，该两步反应包括使用无机亚硝酸盐在0°C至15°C的温度下在一种酸性水反应介质中进行重氮化并且然后将该反应混合物添加至溴化亚铜溶液中（如描述于Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique,1932,51,98-113以及JP-6-2114-921中的）。
具有化学式III的化合物可以通过一种方法来进行制备，该方法包括使具有化学式(X)的卤代苯炔
Figure BDA00002275592400071
其中X是氯或溴；在一种惰性有机溶剂中与环戊二烯发生反应。
取决于该具有化学式(X)的卤代苯炔的产生方式，该方法是在一种有机溶剂中（比如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲基-乙基-酮、乙酸乙酯、乙酸甲脂或者芳香族烃或脂肪族烃（例如，甲苯、二甲苯、苯、己烷、戊烷）或石油醚）以及在从-20°C至+10°C的温度下（该温度可以升至环境温度或更高的温度以完成该反应）进行。
具有化学式(III)的化合物可以通过以下过程而得以分离：在一种水介质（例如在饱和氯化铵溶液中）中淬灭该反应混合物，在一种溶剂（比如乙酸乙酯）中对该产物进行萃取，用例如盐水以及水洗涤该溶剂萃取物，将其干燥并且蒸发溶剂以获得卤代苯并降冰片二烯(III)（可以通过溶剂（比如己烷）结晶作用进行进一步的纯化）。
可以通过在一种惰性溶剂的存在下使具有化学式II的化合物与一种有机金属种类发生反应来获得卤代苯炔(X)。
对于这一反应而言，优选的有机金属种类是C1-6烷基-或苯基锂或者C1-6烷基-或苯基镁卤化物。异丙基氯化镁是优选的。
具有化学式III的化合物可以在一种逐步过程中形成，在一个第一步骤中形成卤代苯炔并且通过随后添加环戊二烯或通过随后添加至环戊二烯中在一个第二步骤中形成该具有化学式III的化合物。该卤代苯炔(II)与该有机金属种类之间的该第一步反应是在从-78°C至0°C的温度（典型地是-20°C至-10°C）下进行。在该第一种情况中，随后添加环戊二烯是在从-20°C至+10°C的温度（典型地是-10°C至0°C）下进行。通过加温该混合物至环境温度或者优选地至所用溶剂的回流温度来促进该反应。在该第二种情况中，随后添加至环戊二烯中是在20°C至100°C的温度（典型地是70°C至95°C）下进行。另外地搅拌该反应一小时以完成该转化。
合适的溶剂包括四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、己烷、石油醚、戊烷、苯、甲苯以及二甲苯，优选是甲苯、四氢呋喃或己烷。5-氯-或5-溴苯并降冰片二烯可以然后通过在一种如上描述的水介质中进行淬灭而得以分离。
该反应在其中所进行的惰性气氛是例如氮气氛。这类转化由J.Coe描述于《有机快讯》（Organic Letters,6,1589(2004)）中或由P.Knochel描述于《德国应用化学》（Angew.Chem.116,4464(2004)）中。
反应步骤b)：
合适的氧化剂是过甲酸、过乙酸或与一种有机酸（比如乙酸）结合的过氧化氢。在磷酸氢二钠以及乙酸酐的存在下，过氧化脲也是一种对这一氧化作用而言合适的系统。一种优选的氧化剂是间氯过苯甲酸。对于反应步骤b)而言合适的溶剂是例如氯仿、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲氧基乙烷或二噁烷。二氯甲烷是优选的。该反应可以在从0°C至该溶剂的回流温度，优选是在20°C-30°C的温度下进行。
该具有化学式IV的化合物是新颖的，是特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另一个目的。
反应步骤c)：
为了打开环氧化物，重排并且还原从该打开进行中形成的碳阳离子，可以使用路易斯酸和氰化物源的组合物，比如BH3.DMS或BH3.THF（充当路易斯酸的作用，1.2-1.4当量）以及NaBH4或LiAlH4（催化的，0.1-0.2当量，因为它们可以从在这些第一步骤中形成的硼玩氧化物（boron alkoxide）原位再生）。另一种方法是使用一种也是路易斯酸的还原剂，比如DiBAl-H。另一种可能是单独的LiAlH4，因为它原位产生路易斯酸性的Al(III)种类。
取决于所使用的试剂，优选的溶剂是THF、Et2O、甲苯。该温度可以从-78°C至回流变化。优选的方法是在回流的Et2O中使用LiAlH4。
该具有化学式V的化合物是新颖的，是特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另一个目的。
反应步骤d)：
氧化仲醇成为酮的方法描述于现有技术中，它们之中多数适合于这一特定的转化。
温和的斯文氧化反应（Swern oxidation）是一种化学反应，藉此在一种有机碱（比如三乙胺）的存在下、利用用于激活氧化剂（尤其是二甲基亚砜）的草酰氯将一种伯醇或仲醇氧化成为一种醛或酮。它可以在惰性溶剂（比如氯化烷烃）中进行，并且在最后添加该碱之前该温度必须优选地维持在-78°C与-55°C之间。
反应步骤e)：
根据或类似于由H-D.Martin等人《化学报告》（Chem.Ber.118,2514(1985)）、S.Hayashi等人《化学快讯》（Chem.Lett.1979,983）或M.Suda《四面体快讯》（Tetrahedron Letters,22,1421(1981)）所描述的程序，具有化学式VII的化合物可以通过具有化学式VI的化合物与原位产生的二卤代亚甲基磷烷RP=C(Cl)Cl的维蒂希烯化反应（Wittig olefination）来获得，其中R是三苯基、三C1-4烷基或三二甲胺。
合适的溶剂是例如乙腈或CH2Cl2，优选是乙腈。
该温度是在环境温度与60°C之间变化，优选是50°C-60°C的范围，特别是60°C。一种优选的磷烷是三苯基磷烷，能以2.2-8当量（优选是2.2当量）的量来使用。该四氯化碳能以1.5-5当量（优选是1.5当量）的量来使用。CCl4:PPh3的比率是从1:2一直到1:1.7。该反应还可以用氯仿代替四氯化碳来进行。四氯化碳是优选的。
该具有化学式VII的化合物是新颖的，是特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另一个目的。
反应步骤f1)：
对于两种方法变体步骤f1)至步骤g)以及步骤f2)，变体步骤f1)至步骤g)是优选的。在该方法中使用的包含钯以及至少一种配体的催化剂总体上是从一种钯前体以及至少一种合适的配体来形成。在该方法于一种溶剂中进行的情况下，该络合物通常是溶于该溶剂。在这一方法的上下文中，钯络合物清楚地包括由环有机钯化合物（“钯环”）以及仲磷烷配体组成的那些。
该钯络合物可以用作一种鲁棒性的（robust）、预形成的种类或可以原位形成。典型地，它是通过使一种钯前体与至少一种合适的配体发生反应来制备。在不完全转化的情况下，残留量的该钯前体或配体在该反应混合物中可以不溶解地存在。
有用的钯前体可以选择乙酸钯、氯化钯、氯化钯溶液、钯2-(二苯亚甲基丙酮)3或钯-(二苯亚甲基丙酮)2、二苯亚甲基丙酮-四(三苯基磷烷)、钯/碳、钯二氯-双(苄腈)、钯-(三-叔-丁基磷烷)2或钯2-(二苯亚甲基丙酮)3和钯-(三-叔-丁基磷烷)2的混合物。
有用的配体是例如，叔磷烷配体、N-杂环碳烯配体以及磷烷酸（phosphanicacid）配体。叔磷烷配体总体上是两种类型：单齿与二齿配体。单齿配体可占据一个钯配位点而二齿配体占据两个配位点并且因此能够螯合这些钯种类。
以下是叔磷烷、N-杂环碳烯以及磷烷酸配体以及具有仲磷烷配体的钯环的实例。
(A)单齿磷烷配体：
三-叔-丁基磷烷、三-叔-丁基鏻四氟硼酸盐（“P(tBu)3HBF4”）、三-邻-甲苯基磷烷（“P(oTol)3”）、三-环己基磷烷（“P(Cy)3”）、2-二-叔-丁基-磷烷基-1,1′-联苯（“P(tBu)2BiPh”）、2-二-环己基-磷烷并-1,1'-联苯（“P(Cy)2BiPh”）、2-二环己基磷烷基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯（“x-Phos”）以及叔-丁基-二-1-金刚烷基-磷烷（“P(tBu)(Adam)2”）。
在US-2004-0171833中可以找到关于单齿磷烷配体的更多信息。
(B)二齿叔磷烷配体：
(B1)二磷烷配体：
(B1.1)二茂铁基-二磷烷配体（“Josiphos”配体）：
1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁(dppf)、1,1'-双(二-叔-丁基磷烷基)-二茂铁、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-双-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-双-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二-呋喃基磷烷基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基-二-o-甲苯基磷烷
Figure BDA00002275592400121
(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)磷烷基)二茂铁基]-乙基-二-叔-丁基磷烷
(R)-(-)-1-[(S)-2-(二乙基磷烷基)二茂铁基]-乙基-二-叔-丁基磷烷
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-异丙基-磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷
Figure BDA00002275592400131
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-苯基-磷烷基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基磷烷
Figure BDA00002275592400132
及其外消旋混合物，尤其是1-[2-(二-叔-丁基磷烷基)二茂铁基]乙基-二-邻甲苯基磷烷、1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷以及1-[2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷的外消旋混合物。
(B1.2)二萘基-双磷烷配体：
2,2'双(二苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“BINAP”）、R-(+)-2,2'-双(二-对甲苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“Tol-BINAP”）、外消旋2,2'-双(二-p-甲苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“外消旋Tol-BINAP”）。
(B 1.3)9,9-二甲基-4,5-双(二苯基-磷烷基)-呫吨（“Xantphos”）。
(B2)氨基磷烷基2配体：
(B2.1)联苯基配体：
2-二环己基磷烷基-(N，N-二甲基氨基)-1,1'-联苯（“PCy2NMe2BiPh”）
2-二-叔-丁基磷烷基-(N，N-二甲基氨基)-1,1'-联苯（“P(tBu)2NMe2BiPh”）。
(C)N-杂环碳烯配体：
1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)-咪唑鎓氯化物（“I-Pr”）、1,2-双(1-金刚烷基)-咪唑鎓氯化物（“I-Ad”）以及1,3-双-(2,6-甲基苯基)-咪唑鎓氯化物（“I-Me”）。
(D)磷烷酸配体：
二-叔-丁基-磷烷氧化物。
(E)包含仲磷烷配体的钯环：
具有化学式(A-1)的络合物
Figure BDA00002275592400141
其中“norb”是降冰片基，以及具有化学式(A-2)的络合物
Figure BDA00002275592400142
该钯络合物(A-1)以代号“SK-CC01-A”描述于《合成快讯》（Synlett.,2549-2552(2004)）中。该络合物(A-2)以代号“SK-CC02-A”描述于《合成快讯》（Synlett（同前））中。
例如，包含磷烷酸配体的钯络合物的另外的例子以代号“POPd”、“POPd2”以及“POPD1”描述于《有机化学杂志》（J. Org.Chem.66,8677-8681）中。
包含N-杂环碳烯配体的钯络合物的其他实例是萘醌-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-钯（[“Pd-NQ-IPr]2”）、二乙烯-四甲基硅氧烷-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-钯（“Pd-VTS-IPr”）、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-二氯化钯（“Pd-Cl-IPr”）、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-二乙酸钯（“Pd-OAc-IPr”）、烯丙基-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-氯化钯（“Pd-Al-Cl-IPr”）以及具有化学式(A-3)的化合物：
其中R5是2,6-二异丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。在《有机快讯》(OrganicLetters,4,2229-2231(2002)）以及《合成快讯》(Synlett.,275-278,(2005)）中可以发现有关[Pd-NQ-IPr]2、Pd-VTS-IPr、Pd-Cl-IPr、Pd-OAc-IPr以及Pd-Al-Cl-IPr的更多信息。在《有机快讯》（Organic Letters,5,1479-1482(2003)）中可以发现有关具有化学式(A-3)的化合物的更多信息。
单一的钯络合物或不同钯络合物的混合物可以用在该方法中以制备具有化学通式(VIII)的化合物。
对于这些钯络合物的形成特别有用的钯前体是选自乙酸钯、钯2-(二苯亚甲基丙酮)3、钯-(二苯亚甲基丙酮)2、氯化钯溶液或钯2-(二苯亚甲基丙酮)3和钯-(三-叔-丁基磷烷)2的混合物的那些。乙酸钯是尤其有用的，氯化钯也是。
至少一种配体用于该钯络合物的形成。通常，该钯络合物具有至少一种选自以下的配体：一种单齿叔磷烷配体、二齿叔磷烷配体以及N-杂环碳烯配体，并且典型地是至少一种选自以下的配体：一种二茂铁基-二磷烷配体、二萘基-二磷烷配体以及氨基磷烷配体。
尤其适合的是包含至少一种选自以下的配体的钯络合物：三-叔-丁基膦、P(tBu)3HBF4、P(oTol)3、P(Cy)3、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、P(tBu)(Adam)2、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、外消旋1-[2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、dppf、1,1'-双(二-叔-丁基磷烷基)-二茂铁、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、外消旋1-[2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、BINAP、Tol-BINAP、外消旋Tol-BINAP、Xantphos、PCy2NMe2BiPh、P(tBu)2NMe2BiPh、I-Pr、I-Ad以及I-Me，以及一种具有化学式(A-3)的钯络合物，其中R5是2,6-二异丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
优选的是具有至少一种选自以下的配体的钯络合物：三-叔-丁基膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、外消旋1-[2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、dppf、PCy2NMe2BiPh以及I-Pr。
尤其感兴趣的是包含至少一种选自以下组的配体的钯络合物：
(i)三-叔-丁基膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、PCy2NMe2BiPh以及I-Pr；
(ii)三-叔-丁基膦、P(tBu)3HBF4、PCy2NMe2BiPh以及I-Pr；
(iii)三-叔-丁基膦以及P(tBu)3HBF4；以及
(iv)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷以及外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷。
优选的是包含配体PCy2NMe2BiPh、I-Pr、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷或外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷的钯络合物。
一种优选的络合物是其中该前体是氯化钯并且该配体是(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷。
该钯络合物以一种催化量在具有化学式(II)的化合物的制备中使用，就具有化学式(IV)的化合物而言通常是以从1:10至1:10000的摩尔比，典型的是以1:100至1:1000的摩尔比，例如1:500至1:700或大约1:600。该络合物可以预形成或者通过将该前体与配体混合在一起而原位形成，该前体与配体总体上是以等摩尔或大约等摩尔的量使用。
对于反应步骤f)而言，一种尤其优选的钯催化剂是Pd(OAc)2（优选的负载量是3-5mol%，尤其是4mol%），一种选自以下的配体：Josiphos、DavePhos（例如2-二环己基磷烷基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯）或Xantphos（4,5-双(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基呫吨)类型，优选的是Josiphos类型，特别是JosiphosSL-J009-1，它是(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)磷烷基]乙基]-2-(二环己基磷烷基)二茂铁（优选的量是3-5mol%，尤其是4.4mol%）。
在0.9至1.1MPa（优选是1至1.05MPa）的压力下有利地添加NH3。
该反应是优选是在从80°C至150°C（优选是100°C至120°C）的温度下、从1.4至2.6MPa的压力下（优选是1.5至2.2MPa，尤其是2.2MPa）进行。优选的溶剂是醚，比如二甲醚。
反应步骤g)：
具有化学式IX的化合物是已知的并且披露于例如US-5,093,347中。
对于反应步骤g)而言，优选的碱是胺，比如三乙胺、或碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠、碳酸氢钾、或NaOH，优选是三乙胺或NaOH。
优选的溶剂是二甲苯、甲苯或氯苯。该反应优选是在从-10°C至90°C（优选是从70°C至80°C）的温度下进行。
反应步骤f2)：
具有化学式IXa的化合物例如描述于PCT/EP2009/067286中。
反应步骤f2)优选是在从100°C至180°C（优选是在130°C）的温度下进行。加热有可能时在回流或在微波辐射下在一个密封瓶、开口烧瓶中，优选是在一个密封瓶中。
可以使用酰胺（DMF、NMP）、醇（环己醇）、醚（二甘醇二甲醚、二噁烷）、亚砜（DMSO）、烃（均三甲苯、甲苯）、腈（丁腈）及其混合物（甲苯/甲醇、甲苯/环己醇、二噁烷/甲醇、二噁烷/水）作为溶剂，优选是甲苯以及二噁烷。
可以使用Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)盐作为铜源。实例是Cu(0)粉、Cu(I)碘化物、Cu(I)噻吩羧酸盐、Cu(II)酞菁、Cu(II)乙酸盐、Cu(II)氧化物、Cu(II)氯化物、Cu(II)溴化物、Cu(II)五水合硫酸盐及其混合物，优选是Cu(II)氧化物以及Cu(II)氯化物。
该铜催化剂能以2mol-%与330mol-%之间的量使用，优选是8-12mol-%，尤其是10mol-%。如果使用Cu(0)，则该量优选是>100mol%。
对于有效的催化而言，通常要求配体。实例是N，N′-二甲基乙二胺、1,2-双二甲基氨基环己烷，1,2-二氨基环己烷、1,2-苯二胺、4-二甲基氨基吡啶、1,2-双(3-氨基丙胺基)乙烷、三亚乙基四胺、二亚乙基三胺、三(2-氨乙基)胺。优选地，使用N，N′-二甲基乙二胺。可以使用碳酸盐作为碱，例如碳酸铯并且优选是碳酸钾。该转化总体上是在5-24小时之后完成。
制备实例：
步骤a)：具有化学式IIIa的5-氯-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备
Figure BDA00002275592400181
将115g的1-溴-2,3-二氯苯溶解在470g甲苯中并且将该溶液冷却降至-10°C。然后，经30min添加20%的异丙基氯化镁（309g）THF溶液并且将该反应混合物在-10°C搅拌1小时。经10min添加新鲜蒸馏的环戊二烯（44.5g，1.3当量）。在环境温度下搅拌一小时之后，将该混合物加热至回流。当该转化完成是，将该反应混合物进行过滤并且用甲苯洗涤两次。将该母液进行蒸发并且获得106g棕色粗油（产率：91.5%）。通过蒸馏或者通过CC（硅胶，洗脱液：Hept/TBME 19/1）对该材料进行纯化。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.08-6.97(m,3H,Ar-H);7.00-6.96(m,2H,乙烯基-H);4.32-4.31(m,1H);4.09-4.08(m,1H);2.46(dt,J=7.5Hz,1.5Hz,1H);2.41(dt,J=7.0Hz,1.5Hz,1H)。
步骤b)：具有化学式IVa的化合物的制备：
将10.6g的5-氯-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘溶解在200ml的CH2Cl2中并且冷却降至0°C。经10min添加稀释在160ml的CH2Cl2中的15g间氯过苯甲酸，并且将该反应混合物在环境温度下进行搅拌直到起始物料完全转化。将亚硫酸氢钠添加至该反应混合物中并且分离有机相。用NaHCO3溶液然后用盐水对该有机相进行两次洗涤。溶剂蒸发之后，获得12g粘稠的黄色粗产物（产率：定量的）。纯化之后（CC，硅胶，洗脱液：19/1 Hept/EA），获得呈白色固体状的该化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.05-7.03(m,1H,Ar-H);6.97-6.89(m,2H,Ar-H);3.62-3.61(m,1H);3.39-3.37(m,2H);3.31-3.30(m,1H);2.19-2.11(m,2H);1.89(dt,J=9.2Hz,1.7Hz,1H);1.47(dt,J=8.8Hz,1.1Hz,1H)。
步骤c)：具有化学式Va的5-氯-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酚的制备
Figure BDA00002275592400192
利用LiAlH4的实例：
在环境温度下，在一个干燥的小瓶中，将28mg的LiAlH4（0.78mmol，1当量）在1ml的Et2O中进行搅拌。向这一混合物中缓慢添加该具有化学式Va的化合物（150mg，0.78mmol，1当量）在4ml的Et2O中的溶液。将得到的混合物在16小时期间加热至回流，然后允许其冷却降至环境温度。然后小心地添加饱和的氯化铵水溶液。然后将两相分离，用乙酸乙酯对水相进行萃取，用饱和氯化铵水溶液对合并的有机层进行洗涤，用固体硫酸钠进行干燥并且在真空下进行浓缩。然后通过硅胶柱层析（用庚烷/乙酸乙酯4/1进行洗脱）对该粗产物进行纯化。获得105mg具有化学式Va的化合物（70%的产率）。
利用二异丁基-氢化铝的实例：
在氩气氛下，将0.6g具有化学式IVa的化合物溶解于5g甲苯中。将该混合物冷却降至0°C并且在0°C经1小时添加2.5g二异丁基-氢化铝（1当量）。将该反应混合物进行搅拌直到形成的产物的量恒定。将该反应混合物用AcOEt进行稀释，并且然后用冷的酸性水、水以及盐水进行萃取。用层析法（庚烷/AcOEt：4/1）对获得的粗油进行纯化。产率：50%
1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.13-7.05ppm(3H,m);3.87ppm(1H,bs);3.41ppm(1H,bs);3.19ppm(1H,bs);2.15ppm,(2H,m);1.79ppm(1H,d,J=4Hz);1.32-1.15ppm(2H,m)。
步骤d)：具有化学式VIa的5-氯-1,2,3,4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-9-酮的制 备
将1.8g草酰氯（6.1eq）溶解在35ml的CH2Cl2中并且冷却降至-60°C。向这一溶液中依次添加以下试剂：1/经5min添加溶解在10ml CH2Cl2中的2.2g的DMSO（12.2当量）；2/经5min添加溶解在10ml CH2Cl2中的460mg具有化学式Va的化合物并且将该混合物搅拌15min；3/添加稀释在10ml CH2Cl2中的6.65g三乙胺（27.8当量）并且将该混合物搅拌5min。添加完成之后，该混合物自加热至环境温度。用CH2Cl2对该反应混合物进行稀释然后用水以及盐水进行洗涤。将该有机相蒸馏以给出0.7g粗制粘性油。通过快速层析法（庚烷/AcOEt：95/5）对该产物进行纯化。获得0.4g纯材料=>产率：88%
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.25-7.17(m,3H,Ar-H);3.61-3.60(m,1H);3.41-3.40(m,1H);2.27-2.21(m,2H);1.47-1.36(m,2H)。
步骤e)：具有化学式VIIa的5-氯-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基 -萘的制备
Figure BDA00002275592400211
在环境温度下，向50g的5-氯-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酮和520ml乙腈的溶液中分部分添加157g（2.2当量）PPh3。然后经40min给予60g的CCl4（1.5当量）。然后将该反应混合物在60°C进行加热并且进行搅拌直到转化完成。将该反应混合物进行蒸馏以给出259g粗制油。
添加500g冰水以及500ml的CH2Cl2。在相分离以后，用CH2Cl2对水相进行洗涤。用盐水洗涤合并的有机相并且将这些有机相蒸馏出。
为了纯化该粗制油，添加400ml丙酮并且将该油在50°C进行溶解。通过添加500ml己烷，产物得以沉淀。将该产物滤出并且用150ml己烷进行洗涤。将该母液进行蒸发并且如先前描述地进行再结晶；重复这一操作两次。总计获得66.1g棕色油，将其在硅上进行纯化（AcOEt/环己烷：1/9）以给出62.8g具有化学式VIIa的化合物。产率：93.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.13-7.03(m,3H,Ar-H);4.18-4.17(m,1H);3.97-3.96(m,1H);2.15-2.07(m,2H);1.45-1.32(m,2H)。
步骤f1)：从5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘起始制备具 有化学式VIII的9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基胺：
Figure BDA00002275592400221
催化剂的制备：将8.98mg乙酸钯（0.040mmol）以及22mg的Josiphos配体（Josiphos SL-J009-1，(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)磷烷基]乙基]-2-(二环己基磷烷基)二茂铁（Solvias AG），0.040mmol）放置入一个5ml的Schlenk管中并且用氩气/真空惰性化。添加2.5ml二甲醚并且将该催化剂保持搅拌15min。
起始材料溶液：将608mg的5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘（2mmol）放置入一个5ml的Schlenk管中并且用氩气/真空惰性化。然后向该搅拌中的材料中添加2.5ml脱气的二甲醚。
反应：将384mg的NaOtBu（4mmol）放置入50ml不锈钢高压灭菌器中。将该高压灭菌器旋上并且放置在氩气下。在一种恒定氩气流下，将该起始材料溶液转移进入该高压灭菌器，接着是该催化溶液。添加NH3直到压力达到1.05MPa。将该高压灭菌器加热至105°C，压力升至1.6MPa。32小时反应之后，终止该反应。通过HPLC鉴定了79%产物。
具有化学式VIII的化合物可以利用5-氯-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘作为起始材料而类似地制备。
步骤g)：具有化学式I的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲 基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备
将9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基胺（166g，35%二甲苯溶液，0.25mol）、三乙胺（28g，0.275mol）以及二甲苯（13g）装入一个反应器中并且将该混合物加热至80°C。经2小时添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯（182g，26%二甲苯溶液，0.25mol)。转化之后，在二甲苯/甲基环己烷混合物中对该产物进行萃取，进行浓缩并且进行结晶。83g纯产物得以分离。（纯度：97%，产率：82%）
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.12(bs,1H,NH);8.05(s,1H,Pyr-H);7.83-7.80(d,1H,Ar-H);7.19-7.15(t,1H,Ar-H);7.04(d,1H,Ar-H);7.02-6.76(t,1H,CHF2);4.1(s,1H,CH);3.95-4.0(bs,4H,CH&CH3);2.18-2.08(m,2H,CH2);1.55-1.3(2m,2H,CH2)。
步骤f2)：具有化学式I的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲 基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备
将以下固体填充入20ml螺口小瓶中：CuO（0.05mmol，4.0mg）、无水CuCl2（0.05mmol，6.7mg）、K2CO3（2.0mmol，277mg）、3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺（1.1mmol，193mg）以及5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘（1.0mmol，304mg）。添加一个磁力搅拌棒，并且轻柔地用N2冲洗该开口小瓶。添加二噁烷（2mL），接着添加N，N′-二甲基乙二胺（0.45mmol，48μl）将该小瓶密封并且放置进入在130°C预热的筛选块中。24小时之后转化完成。具有化学式I的化合物的产率（HPLC-分析）是70%。
该反应可以利用5,9,9-三氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘作为起始材料而类似地进行。

Claims (9)

1.一种用于制备具有以下化学式I的化合物的方法
Figure FDA00002275592300011
该方法包括：
a)使一种具有化学式II的化合物
其中X是氯或溴，在一种惰性气氛中与一种有机金属种类发生反应成为具有化学式X的卤代苯炔
Figure FDA00002275592300013
其中X是氯或溴；使该如此形成的具有化学式X的卤代苯炔与环戊二烯发生反应成为一种具有化学式III的化合物
Figure FDA00002275592300014
其中X是氯或溴；
b)在一种惰性溶剂的存在下，使该具有化学式III的化合物与一种氧化剂发生反应成为具有化学式IV的化合物
Figure FDA00002275592300021
其中X是氯或溴；
c)在一种路易斯酸以及一种氢化物源的存在下，使该具有化学式IV的化合物发生反应成为具有化学式V的化合物
Figure FDA00002275592300022
其中X是氯或溴；
d)在一种氧化剂、一种碱以及一种惰性溶剂的存在下，使该具有化学式V的化合物发生反应成为具有化学式VI的化合物
Figure FDA00002275592300023
其中X是氯或溴；
e)在一种磷烷与CCl4或CHCl3的存在下，将该具有化学式VI的化合物转化成为具有化学式VII的化合物
Figure FDA00002275592300024
其中X是氯或溴；并且
f1)在一种包含钯以及至少一种配体的催化剂存在下，使该具有化学式VII的化合物与NH3发生反应成为具有化学式VIII的化合物
并且g)在一种碱的存在下使该具有化学式VIII的化合物与一种具有化学式IX的化合物发生反应
Figure FDA00002275592300032
成为具有化学式I的化合物；或者
f2)使该具有化学式VII的化合物
Figure FDA00002275592300033
其中X是氯或溴；在一种溶剂、一种碱、一种铜催化剂以及至少一种配体的存在下与具有化学式IXa的化合物发生反应
Figure FDA00002275592300034
成为具有化学式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，包括
a)使根据权利要求1所述的一种具有化学式II的化合物，其中X是溴，与一种具有化学式III的化合物发生反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中使用间氯过苯甲酸作为氧化剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中使用LiAlH4作为氢化物源
5.根据权利要求1所述的方法，该方法包括在一种包含钯以及至少一种配体的催化剂存在下，使该具有化学式VII的化合物与NH3发生反应成为具有化学式VIII的化合物
Figure FDA00002275592300041
并且在一种碱的存在下使该具有化学式VIII的化合物与一种具有化学式IX的化合物发生反应
Figure FDA00002275592300042
成为具有化学式I的化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤e)中，在三苯基磷烷以及四氯化碳的存在下将具有化学式VI的化合物转化为具有化学式VII的化合物。
7.具有化学式IV的化合物
Figure FDA00002275592300051
其中X是氯或溴。
8.具有化学式V的化合物
Figure FDA00002275592300052
其中X是氯或溴。
9.具有化学式VII的化合物
Figure FDA00002275592300053
其中X是氯或溴。
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