CN106414409A - 3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸(9‑二氯亚甲基‑1，2，3，4‑四氢‑1，4‑桥亚甲基‑萘‑5‑基)‑酰胺的多晶型物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有化学式(I)的杀真菌剂的固体形式：涉及包括这些固体形式的组合物和它们用作杀真菌剂的方法。

Description

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3， 4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的多晶型物

本发明涉及杂环酰胺衍生物的固体形式、包括这些固体形式的组合物和将它们用作安全剂的方法。

WO 2007/048556披露了某些杂环酰胺衍生物具有杀微生物活性，具体地而言，杀真菌活性。具体地，披露了具有化学式I的化合物，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺：

现在已经发现了这种化合物的新的固体形式、它们的组合物和制备它们的方法以及用途。

因此，本发明涉及具有化学式I的杂环酰胺衍生物的新的结晶形式：

本发明的结晶多晶型物可以通过如表1中所示的其单晶的单位晶胞参数进行表征。该多晶型物是使用实例1的方法获得。

表1

在该表中，a、b、c＝单位晶胞的边缘的长度；α，β，γ＝单位晶胞的角度；并且Z＝分子/晶胞。

因此，在本发明的一个实施例中，本发明的结晶多晶型物具有以下晶格参数：a＝18.28(5)，b＝12.65(5)，c＝7.81(5)，α＝90.00，β＝90.00，γ＝90.00并且

该结晶多晶型物还可以通过以2θ角或d间距表达的粉末X射线衍射图来表征。因此，在本发明的另一个实施例中，本发明的结晶多晶型物具有一种粉末X射线衍射图，其包括选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有d间距值，该组由以下各项组成：10.45±0.2、7.45±0.2、6.71±0.2、6.31±0.2、5.99±0.2、5.42±0.2、5.23±0.2、4.78±0.2、4.60±0.2、4.53±0.2、4.33±0.2、4.14±0.2、3.97±0.2、3.86±0.2、3.73±0.2、3.62±0.2、3.49±0.2、3.37±0.2、3.30±0.2、3.23±0.2、3.19±0.2、3.14±0.2、3.06±0.2和3.00±0.2。这些d间距值是从多晶型物的粉末X射线衍射图得来，该多晶型物是利用实例1的方法获得。这些值是使用的平均波长与0.02°的2θ步长产生。此外，该结晶多晶型物还通过以下来表征：在16.58±0.2下和在16.84±0.2下d间距值的不存在，在以下详述的化学式I的化合物的无水形式形式1和形式2多晶型物中发现的峰值。

已经发现本发明的结晶多晶型物是包含4.3％w/w±0.2％w/w水的一水合物。因此，在本发明的另外实施例中，提供了具有化学式I的化合物的结晶多晶型物，其是包含4.3％w/w±0.2％w/w水的一水合物。

在另一个实施例中，本发明的结晶多晶型物具有在80℃和125℃之间的脱水点/熔点。该熔点是使用差示扫描量热法(DSC)以10℃/分钟的加热速率获得。

还鉴定了具有化学式(I)的化合物的另外的多晶型物-一种无水形式(无水形式1)，其具有149℃±5℃的熔点。该多晶型物是使用实例2的方法获得。该多晶型物还可以通过如表2中所示的其单晶的单位晶胞参数进行表征。

表2

在该表中，a、b、c＝单位晶胞的边缘的长度；α，β，γ＝单位晶胞的角度；并且Z＝分子/晶胞。

因此，无水多晶型物具有以下晶格参数：a＝13.43(5)，b＝8.16(5)，c＝33.15(5)，α＝90.00，β＝90.00，γ＝90.00和

该结晶多晶型物还可以通过以2θ角或d间距表达的粉末X射线衍射图来表征。因此，在本发明的另一个实施例中，本发明的无水形式1结晶多晶型物具有一种粉末X射线衍射图，其包括选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有d间距值，该组由以下各项组成：16.58±0.2、10.43±0.2、6.82±0.2、6.71±0.2、6.43±0.2、6.22±0.2、5.52±0.2、5.34±0.2、5.19±0.2、5.12±0.2、4.95±0.2、4.69±0.2、4.40±0.2、4.32±0.2、4.27±0.2、4.08±0.2、3.96±0.2、3.83±0.2、3.53±0.2、3.47±0.2、3.38±0.2、3.33±0.2、3.29±0.2、3.11±0.2、3.05±0.2和3.00±0.2。这些d间距值是从多晶型物的粉末X射线衍射图得来，已经使用来自单晶的晶胞的数据来计算该图。这些值是使用的平均波长与0.02°的2θ步长产生。

还鉴定了具有化学式(I)的化合物的又另外的多晶型物-第二个亚稳无水形式(无水形式2)，其具有147℃±5℃的熔点。该多晶型物是使用实例2的方法获得。

该结晶多晶型物可以通过以2θ角或d间距表达的粉末X射线衍射图来表征。因此，在本发明的另一个实施例中，本发明的无水形式2结晶多晶型物具有一种粉末X射线衍射图，其包括选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有d间距值，该组由以下各项组成：16.84±0.2、10.27±0.2、7.71±0.2、6.76±0.2、6.54±0.2、5.95±0.2、5.61±0.2、5.25±0.2、5.10±0.2、4.99±0.2、4.45±0.2、4.37±0.2、4.15±0.2、3.88±0.2、3.74±0.2、3.66±0.2、3.58±0.2、3.43±0.2、3.37±0.2和3.28±0.2。这些d间距值是从多晶型物的粉末X射线衍射图得来，该多晶型物是利用实例2的方法获得。这些值是使用的平均波长与0.02°的2θ步长产生。

在本发明的背景中，一多晶型物是化合物的具体晶形，该化合物在固态下能以多于一种晶形存在。一种化合物的晶形包括按次序重复模式在三维空间中延伸排列的组成分子(相比之下，无定形固体形式在分子的位置上不具有长程规则性)。一种化合物的不同多晶型物在它们的晶体结构上具有不同的原子和或分子排列。当该化合物是生物活性化合物例如杀真菌剂时，在晶体结构上的差异会导致具有不同化学、物理和生物学特性的不同多晶型物。可被影响的特性包括晶体形态、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸水性、悬浮率、溶解速率和生物有效性。因此，一种特定的多晶型物可具有使它在具体使用中与相同化合物的另一种多晶型物相比更有利的特性：具体地，以上列出的物理、化学和生物学特性可以对植物处理剂(例如杀真菌剂)的生产方法和配制品的开发以及质量和效力具有显著影响。应指出，既不可能预测一种化合物的固态是否可以呈现为超过一种多晶型物，也不可能预测这些晶形中任一个的特性。

具体地，与化合物的存在的多晶/非晶形式相比，使用特定的多晶型物可以允许使用新的配制品。出于许多原因，这可以是有利的。例如，悬浮液浓缩物(SC)配制品比乳液浓缩物(EC)可以是优选的，因为SC中缺少溶剂通常意指，该配制品可能比等效EC配制品具有更低植物毒性–然而，如果在这种SC配制品中化合物的这种存在形式不稳定，那么可能发生多态转换，导致不希望的晶体生长。这类晶体生长是不利的，因为它导致，例如，该配制品的加厚和潜在地凝固，这种加厚和凝固会导致农业施用机械中的施用设备(例如喷雾嘴)的堵塞。使用稳定多晶型将克服这些问题。

通过本领域己知的常规方法，可针对晶体的存在测定该固相。例如，使用粉末X射线衍射技术是方便并且常规的。可以使用的其他技术包括差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)以及拉曼或红外光谱、NMR、气相色谱法或HPLC。单晶X射线衍射在鉴定晶体结构中尤其有用。

本发明的多晶型物可以按未改变的形式施用，但更优选地是通过常规手段结合到农业化学组合物中施用。因此，在一个另外的方面，本发明提供了包括如上定义的本发明的多晶型物以及农业上可接受的载体或稀释剂中的至少一种的一种农业化学组合物。

包含本发明的多晶型物的农用化学品组合物可以用于控制多种植物种类上的植物病原真菌。因此，本发明还提供一种防止/控制植物或植物繁殖材料上真菌感染的方法，该方法包括用杀真菌有效量的本发明的农业组合物处理该植物或植物繁殖材料。‘植物繁殖材料’是指所有种类的种子(果实、块茎、鳞茎、谷粒等)、插条、伐条等。

具体地，本发明的农业化学组合物可以用于控制，例如，属于以下类别的病原真菌：子囊菌纲(例如黑星菌、白粉病菌、白粉菌、链核盘菌、球腔菌、钩丝壳菌)；担子菌纲(例如锈病菌属、丝核菌属、层锈菌属、柄锈菌属、黑粉菌属、腥黑粉菌属)；不完全菌纲(也被称为半知菌纲；例如葡萄孢属、长蠕孢菌、黑麦喙孢、镰刀菌、壳针孢属、尾孢菌、链格孢菌、梨孢属以及假小尾孢属)；卵菌纲(例如疫霉菌、霜霉菌、假霜霉菌、白锈属、盘梗霉菌、腐霉菌、假指梗霉属、单轴霉菌)。

本发明的农业化学组合物适用于控制多种植物及其繁殖材料上的这种疾病，这些植物及其繁殖材料包括但不限于以下目标作物：谷物(小麦，大麦，黑麦，燕麦，玉米(包括大田玉米、爆粒玉米和甜玉米)，稻，高粱和相关作物)；甜菜(甜菜和饲料甜菜)；豆科植物(豆，扁豆，豌豆，大豆)；油料植物(油菜，芥菜，向日葵)；黄瓜植物(西葫芦，黄瓜，甜瓜)；纤维植物(棉花，亚麻，大麻，黄麻)；蔬菜(菠菜，生菜，芦笋，卷心菜，胡萝卜，茄子，洋葱，辣椒，番茄，马铃薯，辣椒，秋葵)；种植作物(香蕉，果树，橡胶树，苗圃)；观赏植物(花卉，灌木，阔叶乔木和常青树，如针叶树)；连同其他植物如藤蔓，灌木浆果(如蓝莓)，蔓越莓，小红莓，大黄，薄荷，留兰香，甘蔗和草坪草，包括但不限于，冷季型草坪草(例如，早熟禾属(Poa L.)，如草地早熟禾(Poa pratensis L.)，粗茎早熟禾(Poa trivialis L.)，加拿大早熟禾(Poacompressa L.)和一年生早熟禾(Poa annua L.)；翦股颖属(Agrostis L.)，如匍匐翦股颖(Agrostis palustris Huds.)，细弱翦股颖(Agrostis tenius Sibth.)，绒毛翦股颖(Agrostis canina L.)和小糠草(Agrostis alba L.)；羊茅属(Festuca L.)，如高羊茅(Festuca arundinacea Schreb.)，草地羊茅(Festuca elatior L.)和细羊茅如匍匐紫羊茅(Festuca rubra L.)，紫羊茅(Festuca rubra var.commutata Gaud.)，羊茅(Festucaovina L.)和硬羊茅(Festuca longifolia)；以及黑麦草属(Lolium L.)，如多年生黑麦草(Lolium perenne L.)和一年生(意大利)黑麦草(Lolium multiflorum Lam.))和暖季型草坪草(例如，百慕达草(Cynodon L.C.Rich)，包括杂交体以及普通的百慕达草；结缕草属(Zoysia Willd.)，侧钝叶草(Stenotaphrum secundatum(Walt.)Kuntze)；以及假俭草(Eremochloa ophiuroides(Munro.)Hack.))。

另外，‘作物’应理解为包括由于培育或遗传工程的常规方法己耐受害虫和杀有害生物剂(包括多种除草剂或多种除草剂类别)的那些作物。耐受例如除草剂意味着与常规作物种类比较，对特定除草剂导致的伤害敏感性降低。作物可经改良或培育，以便有耐受性，例如耐受HPPD抑制剂，如甲基磺草酮，或EPSPS抑制剂，如草甘膦。

具体地，根据本发明的组合物针对以下项是特别有效的：白粉病；锈病；叶斑病种类；早疫病和发霉；尤其针对在谷物上的壳针孢属、柄锈菌属、白粉菌、核腔菌属以及Tapesia；在大豆上的层锈菌；在咖啡上的锈病菌；在玫瑰上的多胞锈菌属；在马铃薯、番茄和葫芦上的链格孢菌；在草皮、蔬菜、向日葵和油菜上的核盘菌；在藤本植物上的黑腐病、红火病(red fire)、白粉病、灰霉病以及枯藤病；在水果上的灰葡萄孢菌；在水果上的链核盘菌以及在水果上的青霉菌属。

此外，根据本发明的组合物针对种子传播的和土壤传播的疾病是特别有效的，例如链格孢霉属、壳二孢属、灰葡萄孢菌、尾孢属、麦角菌、禾旋孢腔菌、炭疽菌属、附球菌属、禾谷镰刀菌、串珠镰刀菌、尖孢镰刀菌、层出镰刀菌、茄病镰刀菌、胶孢镰刀菌、长蠕孢菌、雪霉叶枯菌、茎点霉属、麦类核腔菌、稻梨孢、立枯丝核菌、禾谷丝核菌、核盘菌属、壳针孢属、丝黑穗病菌、腥黑粉菌、肉孢核瑚菌、条黑粉菌属(Urocystis occulta)、黑粉菌或轮枝孢属；特别是针对谷物，例如小麦、大麦、黑麦或燕麦；玉米；水稻；棉花；大豆；草皮；甜菜；油菜；马铃薯；豆类作物，例如豌豆、滨豆或鹰嘴豆；以及向日葵的病原菌。

此外，根据本发明的组合物针对以下收获后疾病是特别有效的，例如灰葡萄孢菌、香蕉炭疽菌、新月弯孢霉、Fusarium semitecum、白地霉、褐腐病菌、对苹果褐腐菌、核果链核盘菌、梨形毛霉、意大利青霉、离生青霉、指状青霉或扩展青霉；特别是针对水果，例如梨果(例如苹果和梨)、核果(例如桃和李子)、柑橘、甜瓜、木瓜、猕猴桃、芒果、浆果(例如草莓)、鳄梨、石榴和香蕉，以及坚果的病原菌。

根据本发明的组合物用于控制以下作物上的以下疾病是特别有用的：

在水果和蔬菜上的链格孢霉属物种；在豆类作物上的壳二孢属物种；在草莓、番茄、向日葵、豆类作物、蔬菜以及葡萄上的灰葡萄孢菌，如葡萄上的灰葡萄孢菌；在花生上的花生褐斑病菌；在谷物上的禾旋孢腔菌；在豆类作物上的炭疽菌属物种；在谷物上的白粉菌物种；如小麦上的小麦白粉病菌和大麦上的小麦白粉病菌；在葫芦上的菊科白粉菌和黄瓜白粉病菌；在谷物和玉米上的镰刀菌物种；在谷物和草坪上的在玉米、水稻和马铃薯上的长蠕孢菌物种；在咖啡上的咖啡驼孢锈菌；在小麦和黑麦上的雪霉叶枯菌物种；香蕉中的香蕉黑条叶斑病菌；大豆中的层锈菌属物种，如大豆中的豆薯层锈菌；在谷物、阔叶作物和多年生植物上的柄锈菌属物种；如小麦上的小麦叶锈菌、小麦上的条形柄锈菌以及大麦上的小麦叶锈菌；谷物中的假小尾孢属物种，如小麦中的小麦基腐病菌；玫瑰中的短尖多胞锈菌；在水果上的白粉病菌物种；大麦中的核腔菌属物种，如大麦上的圆核腔菌；在水稻上的稻梨孢；在大麦上的天鹅胶柱隔孢；在棉花、大豆、谷物、玉蜀黍、马铃薯、稻和草坪中的丝核菌属，如马铃薯、稻、皮和棉花上的立枯丝核菌；在大麦上的大麦云纹斑病菌，在黑麦上的大麦云纹斑病菌；草坪、生菜、蔬菜和油菜中的核盘菌属物种，如在油菜上的核盘菌和在草坪上的核盘菌；谷物、大豆和蔬菜中的壳针孢属物种，如小麦上的小麦壳针孢、小麦上的颖枯壳针孢和大豆上的大豆壳针孢；在玉米上的丝黑穗病菌；在谷类上的腥黑粉菌属物种；在藤本植物上的葡萄钩丝壳、葡萄球座菌以及葡萄生拟茎点霉属；在黑麦上的条黑粉菌属；豆中的单孢锈菌属物种；在谷类和玉米上的黑粉菌属物种；水果中的黑星菌属物种，如苹果上的苹果黑星病菌；在水果上的链核盘菌物种；在柑橘和苹果上的青霉菌物种。

本发明的农用化学品组合物的施用率取决于有待控制的真菌具体类型、所要求的控制程度以及施用时间安排和方法并且可以由本领域内的普通技术人员容易地确定。通常，本发明的组合物可以基于该组合物中活性杀真菌剂的总量，以0.005千克/公顷(kg/ha)与大约5.0kg/ha之间的施用率施用。大约0.1kg/ha与大约1.5kg/ha之间的施用率是优选的，大约0.3kg/ha与0.8kg/ha之间的施用率是尤其优选的。

实际上，包含本发明的多晶型物的农用化学品组合物是作为包含在工业上己知或使用的多种辅助剂和载体的配制品而施用。因此，可将它们配制成为颗粒剂、可湿性粉剂、可乳化浓缩物、悬浮浓缩物(包括油分散体)、散剂(powders)或粉剂(dusts)、可流动剂、溶液、悬浮液或乳剂或悬乳剂，或配制成为受控释放形式，如微囊。合适地，本发明的农用化学品组合物可以配制成为悬浮浓缩物、悬乳剂、乳液浓缩物或湿制颗粒。这些配制品更详细地在以下描述，并且可以包含低达大约0.5％重量至多达大约95％重量或更多的多晶型物形式的活性成分。最佳量取决于配制品、施用装置以及有待控制的植物病原真菌的性质。

可湿性粉剂是处于在水中或其他液态载体中容易分散的细散颗粒形式。这些颗粒包含保存在固体基质里的活性成分。典型的固体基质包括漂白土、高岭土、硅石和其他容易湿化的有机或无机固体。可湿性粉剂通常包含按重量计约5％至约95％的活性成分加上少量的湿润剂、分散剂或乳化剂。

可乳化浓缩物是在水中或其他液体中可分散的均匀的液体组合物并且可以完全由活性化合物与一种液体或固体乳化剂组成，或者还可以包含一种液态载体，例如二甲苯、重芳香族石脑油、异佛尔酮和其他不挥发有机溶剂。使用时，将这些可乳化浓缩物分散在水中或其他液体中并且通常以喷雾施用于待处理的区域。活性成分的量按重量计可以是该悬浮浓缩物的从约0.5％至约95％的范围。

悬浮浓缩物是该活性化合物的高度分散的固体颗粒稳定悬浮于其中的配制品。这些固体颗粒可以悬浮于水溶液或油(作为油分散体)中。此类配制品包含抗沉降剂和分散剂，并且可以进一步包含湿润剂，以增强活性，以及包括消泡剂和晶体生长抑制剂。在使用时，这些浓缩物稀释在水中，并且通常作为喷雾剂施用到有待处理的区域上。活性成分的量按重量计可以是该悬浮浓缩物的从约0.5％至约95％的范围。

颗粒配制品包括挤出物和相对粗糙颗粒两者，并且可在不稀释下施用到其中要求控制植物病原真菌的区域，或者例如在施用前分散于喷雾罐中。用于颗粒配制品的典型载体包括沙、漂白土、凹凸棒石粘土、膨润土、蒙脱土、蛭石、珍珠岩、碳酸钙、砖、浮石、叶蜡石、高岭土、白云石、灰泥、木粉、碎玉米穗轴、碎花生壳、糖、氯化钠、硫酸钠、硅酸钠、硼酸钠、氧化镁、云母、氧化铁、氧化锌、氧化钛、氧化锑、冰晶石、石膏、硅藻土、硫酸钙以及其他有机或无机的吸收活性成分或被活性成分包衣的材料。不稀释而使用的颗粒配制品通常包含按重量计约5％至约25％的活性成分，这些成分可以包括表面活性剂，例如重芳香族石脑油、煤油和其他石油馏分、或者植物油；和/或粘着剂例如糊精、黏结剂或合成树脂。在施用前，当这些颗粒分散于喷雾罐中时，该活性成分含量按重量计可增加到80％。

粉剂是活性成分与细散固体(例如滑石、粘土、面粉以及其他有机与无机的作为分散剂和载体的固体)的可自由流动的混合物。

微囊典型地为包裹在一种惰性多孔壳内的该活性成分的微滴或颗粒，该惰性多孔外壳允许以可控的速率让包住的材料逃逸到环境中。包囊的微滴典型地是从约l至约50微米直径。包裹的液体典型地构成该胶囊重量的约50％至95％并且除了活性化合物外还可以包括溶剂。包囊颗粒通常是多孔颗粒，其中多孔膜将这些颗粒孔口密封，从而将这些活性种类以液体形式保存在这些颗粒孔内部。颗粒典型地是从l毫米至l厘米的直径，优选是从1至2毫米的直径。颗粒通过挤出、凝聚或成球形成，或者自然产生。这类材料的实例为蛭石、烧结粘土、高岭土、凹凸棒石粘土、锯屑和碳颗粒。壳膜材料包括天然和合成橡胶、纤维材料、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚丙烯腈、聚丙烯酸酯、聚酯、聚酰胺、聚脲、聚氨酯和淀粉黄原酸酯。

用于农用化学品施用的其他有用配制品包括这些活性成分在一种溶剂(例如丙酮、烷基化萘、二甲苯和其他有机溶剂)中的简单溶液，在该溶剂中这些活性成分以所希望的浓度完全溶解。也可以使用加压的喷雾剂，其中由于一种低沸点分散剂溶剂载体的蒸发活性成分以细散形式分散。

上述这些配制品中许多都包括湿润剂、分散剂或乳化剂。实例是烷基与烷芳基磺酸酯与硫酸酯及其盐、多元醇；聚乙氧基化醇、酯和脂肪胺。这些试剂在使用时通常按重量计组成该配制品的从0.1％到40％。

在上述配制品类型中对于配制本发明的组合物有用的合适农用辅助剂和载体对于本领域内的普通技术人员是熟知的。不同种类的适合的实例发现于以下非限制列表中。

可以利用的液态载体包括水和在其中该多晶型物没有溶解度或具有有限溶解度的任何溶液，例如，甲苯、二甲苯、石脑油、作物油、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、乙酸酐、乙腈、乙酰苯、乙酸戊酯、2-丁酮、氯苯、环己烷、环己醇、乙酸烷基酯、二丙酮醇、1,2-二氯丙烷、二乙醇胺、对-二乙基苯、二甘醇、松香酸二甘醇酯、二甘醇丁基醚、二甘醇乙醚、二甘醇甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、二丙二醇、二丙二醇甲醚、二丙二醇二苯甲酸酯、diproxitol、烷基吡咯烷酮、乙酸乙酯、2-乙基己醇、碳酸亚乙酯、1,1,1-三氯乙烷、2-庚酮、α-蒎烯、d-苧烯、乙二醇、乙二醇丁醚、乙二醇甲醚、γ-丁内酯、甘油、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯、甘油三乙酸酯、十六烷、己二醇、乙酸异戊酯、乙酸异冰片酯、异辛烷、异佛尔酮、异丙苯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸、月桂胺、异丙叉丙酮、甲氧基丙醇、甲基异戊酮、甲基异丁基酮、月桂酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、二氯甲烷、间二甲苯、正己烷、正辛胺、十八酸、乙酸辛胺酯、油酸、油胺、邻二甲苯、苯酚、聚乙二醇(PEG400)、丙酸、丙二醇、丙二醇单甲醚、对二甲苯、甲苯、磷酸三乙酯、三甘醇、二甲苯磺酸、石蜡、矿物油、三氯乙烯、全氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、以及更高分子量的醇类例如戊醇、四氢糠醇、己醇、辛醇、等，乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、以及类似物。水通常是用以稀释浓缩物的选用载体。

合适的固体载体包括滑石、二氧化钛、叶腊石粘土、硅石、凹凸棒石粘土、硅藻土(kieselguhr)、白垩、硅藻土(diatomaxeous earth)、石灰、碳酸钙、膨润土、漂白土、棉子壳、小麦粉、大豆粉、浮石、木粉、核桃壳粉、木质素以及类似物。

在所述液体和固体组合物中可有利地采用广泛的表面活性剂(尤其是被设计为可在施用前被载体稀释的那些)。这些表面活性剂在性质上可以是阴离子的、阳离子的、非离子的或聚合的并且可以作为乳化剂、润湿剂、悬浮剂或以其他目的采用。典型的表面活性剂包括烷基硫酸盐，例如二乙醇十二烷基硫酸铵；烷芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钙；烷基酚-氧化烯加成产物，例如壬基酚-C18乙氧基化物；醇-氧化烯加成产物，例如十三烷醇-C16乙氧基化物；皂，例如硬脂酸钠；烷基萘磺酸盐，例如二丁基萘磺酸钠；磺基琥珀酸盐的二烷基酯，例如二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠；山梨糖醇酯，例如山梨糖醇油酸酯；季铵，例如十二烷基三甲基氯化铵；脂肪酸的聚乙二醇酯，例如聚乙二醇硬脂酸酯；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；以及单烷基与二烷基磷酸酯的盐。

通常在农业组合物中使用的其他辅助剂包括结晶作用抑制剂、粘度改性剂、助悬剂、喷雾液滴修饰剂、颜料、抗氧化剂、发泡剂、遮光剂、相容性试剂、消泡剂、掩蔽剂、中和剂和缓冲剂、腐蚀抑制剂、染料、增味剂、铺展剂、渗透助剂、微量营养素、柔润剂、润滑剂、固着剂，以及类似物。

以上配制品的每一种都可以制备成为包含杀真菌剂连同该配制品的其他成分(稀释剂、乳化剂、表面活性剂等)的包装。这些配制品也可以通过罐混合方法制备，其中这些成分单独地获得并在生长物场所混合。

这些配制品可通过常规方法施用到希望控制的区域。例如，可以通过使用动力撒粉器、喷管式喷雾器和手动喷雾器及喷雾撒粉器来施用粉剂和液体组合物。这些配制品还可以从飞机作为粉剂或喷雾剂或通过绳芯来施用。固体制剂和液体制剂两者也可以施用到待处理的植物地点的土壤中，从而允许该活性成分通过根渗透进入植物。本发明的配制品也可以用于植物繁殖材料上的敷裹施用，以对该植物繁殖材料提供抗真菌感染保护，以及抗土壤中发生的植物病原性真菌的保护。合适地，通过用该杀真菌剂的液体配制品浸渍该植物繁殖材料(特别是种子)，或者用固体配制品涂覆，可将该活性成分施用到待保护的植物繁殖材料上。在特殊情况下，其他类型施用也是有可能的，例如对用作繁殖的植物插条或细枝进行特殊处理。

合适地，本发明的农用化学品组合物和配制品在病害发生前施用。这些配制品的使用率和频率是本领域内常用的，并且取决于真菌病原体感染的风险。

本发明的组合物和配制品也可以与其他的活性成分，例如，其他除草剂、和/或杀昆虫剂、和/或杀螨剂、和/或杀线虫剂、和/或杀软体动物剂、和/或杀真菌剂、和/或植物生长调节剂组合使用。这些混合物、以及这些混合物的用以控制杂草和/或不希望的植物的生长的用途又形成了本发明的另一些方面。

当将本发明的多晶型物与至少一中另外的杀真菌剂组合时，该多晶型物的与以下各项相混合的混合物是优选的：活化酯、八九十混酸(acypetacs)、棉铃威、阿苯达唑、杀螟丹(aldimorph)、蒜素、烯丙醇、辛唑嘧菌胺、吲唑磺菌胺、阿姆巴(amobam)、氨丙膦酸(ampropylfos)、敌菌灵、福美砷(asomate)、金色制霉素(aureofungin)、阿扎康唑、阿扎芬定(azafendin)、氧化福美双杀菌剂(azithiram)、嘧菌酯、钡多硫化物、苯霜灵、苯霜灵-M、麦锈灵(benodanil)、苯菌灵、敌菌腙、丙唑草隆(bentaluron)、苯噻菌胺、苯噻硫氰、氯化苄烷铵、节烯酸(benzamacril)、苯杂吗(benzamorf)、苯甲羟肟酸、黄连素、百杀辛(bethoxazin)、双苯三唑醇(biloxazol)、乐杀螨、联苯基、联苯三唑醇、硫双二氯酚、联苯吡菌胺(bixafen)、杀稻瘟菌素-S、啶酰菌胺、溴菌腈、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、丁硫啶、丁胺、多硫化钙、敌菌丹、克菌丹、吗菌威、多菌灵、多菌灵盐酸盐、萎锈灵、加普胺、香芹酮、CGA41396、CGA41397、灭螨猛、壳聚糖、灭痕唑(chlobenthiazone)、双胺灵、氯醌、氯芬唑、地茂散、氯化苦、百菌清、克氯得(chlorozolinate)、乙菌利、氯咪巴唑、克霉唑、克拉康(clozylacon)、含铜的化合物如乙酸铜、碳酸铜、氢氧化铜、环烷酸铜、油酸铜、氯氧化铜、氧基喹啉铜、硅酸铜、硫酸铜、树脂酸铜、铬酸铜锌、和波尔多混合物、甲酚、硫杂灵、福美铜氯(cuprobam)、氧化亚铜、氰霜唑、环菌胺(cyclafuramid)、放线菌酮、环氟菌胺、霜脲氰、氰菌灵(cypendazole)、环唑醇、嘧菌环胺、棉隆、咪菌威、癸磷锡、脱氢乙酸、二-2-吡啶基二硫化物1,1’-二氧化物、抑菌灵(dichlofluanid)、哒菌清、二氯萘醌、氯硝胺、双氯酚、菌核利、苄氯三唑醇、双氯氰菌胺、乙霉威、苯醚甲环唑、野燕枯、二氟林、O,O-二异-丙基-S-苄基硫代磷酸盐、地美福唑(dimefluazole)、菌核净、地美康唑(dimetconazole)、烯酰吗啉、二甲嘧酚、烯唑醇、烯唑醇-M、敌螨通、敌螨普、邻敌螨消、硝戊酯(dinopenton)、硝辛酯(dinosulfon)、硝丁酯(dinoterbon)、二苯胺、双吡硫翁、戒酒硫、灭菌磷(ditalimfos)、二噻农、二硫基醚、十二烷基二甲基氯化铵、十二环吗啉、多地辛、多果定、十二烷基胍醋酸盐、敌菌酮、敌瘟磷、烯肟菌酯、氟环唑、乙环唑、代森硫(etem)、噻唑菌胺、乙嘧酚、乙氧喹、乙蒜素(ethilicin)、乙基(Z)-N-苄基-N([甲基(甲基-硫代亚乙基氨基-氧基羰基)氨基]硫基)-β-氨基丙酸乙酯、土菌灵、恶唑菌酮、咪唑菌酮、地克松、咪菌腈、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、甲呋酰胺、环酰菌胺、种衣酯、氰菌胺、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、胺苯吡菌酮、三苯锡醋酸盐、三苯基氢氧化锡、福美铁、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟美托、氟吗啉、氟吡菌胺(flupicolide)、氟吡菌酰胺、唑呋草、三氟苯唑(fluotrimazole)、氟嘧菌酯、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺(flutanil)、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、甲醛、三乙膦酸、麦穗宁、呋霜灵、福拉比、二甲呋酰胺、呋菌唑、糠醛、茂谷乐、呋菌隆、果绿定、灰黄霉素、双胍辛胺、丙烯酸喹啉酯(halacrinate)、六氯苯、六氯丁二烯、六氯酚、己唑醇、环己硫磷(hexylthiofos)、汞加芬(hydrargaphen)、羟基异噁唑、恶霉灵、抑霉唑、抑霉唑硫酸盐、亚胺唑、双胍辛胺、双胍辛胺三乙酸酯、枯瘟净(inezin)、碘代丙炔基丁基甲胺酸酯(iodocarb)、种菌唑、异稻瘟净、异菌脲、丙森锌、异丙基丁基氨基甲酸酯、稻瘟灵、吡唑萘菌胺、异噻菌胺、氯苯咪菌酮(isovaledione)、浸种磷(izopamfos)、春雷霉素、醚菌酯-甲基、LY186054、LY211795、LY248908、代森锰锌、双炔酰菌胺、代森锰、邻酰胺、咪卡病西(mecarbinzid)、精甲霜灵、嘧菌胺、灭锈胺、氯化汞、氯化亚汞、消螨多(meptyldinocap)、甲霜灵、精甲霜灵-M、威百亩、肼叉噁唑酮(metazoxolon)、叶菌唑、磺菌威、呋菌胺、甲基溴、甲基碘、异硫氰酸甲酯、代森联、代森联-锌、苯氧菌胺、苯菌酮、噻菌胺、代森环(milneb)、吗啉胍(moroxydine)、腈菌唑、甲菌利(myclozolin)、代森钠(nabam)、那他霉素、田安、福美镍、硝基苯乙烯、酞菌酯、氟苯嘧啶醇、异噻菌酮、呋酰胺、有机汞化合物类、肟醚菌胺、蛇床子素(osthol)、噁霜灵、环氧嘧磺隆、奥辛-铜(oxine-copper)、噁喹酸、欧伯克唑(oxpoconazole)、氧化萎锈灵、苯吡醇(parinol)、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、戊苯吡菌胺、五氯酚、吡噻菌胺、氰烯菌酯、叶枯净、氯瘟磷(phosdiphen)、疫霉灵-Al、磷酸、苯酞、啶氧菌酯、粉病灵、多氨基甲酸酯、多氧菌素D、多氧瑞莫(polyoxrim)、代森联(polyram)、烯丙苯噻唑、咪鲜胺、腐霉利、普罗帕脒(propamidine)、霜霉威、丙环唑、丙森锌、丙酸、丙氧喹啉、硫菌威(prothiocarb)、丙硫菌唑、比锈灵、唑菌胺酯、唑胺菌酯(pyrametrostrobin)、唑菌酯、定菌磷、吡菌苯威、啶菌腈(pyridinitril)、啶斑肟、嘧霉胺、吡奥芬酮(pyriofenone)、咯喹酮、吡氯灵(pyroxychlor)、氯吡呋醚、吡咯尼林、季铵化合物、羟基喹啉基乙酮(quinacetol)、醌菌腙(quinazamid)、唑喹菌酮(quinconazole)、灭螨猛、喹氧灵、五氯硝基苯、吡咪唑(rabenzazole)、蛔蒿素(santonin)、环苯吡菌胺(sedaxane)、硅噻菌胺、硅氟唑、西克唑(sipconazole)、五氯酚钠、螺环菌胺、链霉素、硫、戊苯砜(sultropen)、戊唑醇、异丁乙氧喹啉(tebfloquin)、叶枯酞、四氯硝基苯、tecoram、氟醚唑、噻苯达唑、噻二氟(thiadifluor)、噻菌腈(thicyofen)、噻氟菌胺、2-(硫氰基甲硫基)苯并噻唑、硫菌灵-甲基、克杀螨(thioquinox)、塞仑、噻酰菌胺、亚胺唑(timibenconazole)、硫氰苯甲酰胺(tioxymid)、立枯磷-甲基、对甲抑菌灵、三唑酮、三唑醇、威菌磷(triamiphos)、嘧菌醇(triarimol)、丁三唑、咪唑嗪、三环唑、十三吗啉、肟菌酯、啶虫咪(triflumazole)、嗪氨灵、氟菌唑、灭菌唑、烯效唑、福美甲胂(urbacide)、井岗霉素、霜霉灭(valifenalate)、威百、乙烯菌核利、氰菌胺(zarilamid)、代森锌、福美锌和苯酰菌胺。

具体地，以下杀真菌混合配对是优选的：

选自下组的孢子叶球杀真菌剂，该组由以下各项组成：嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯；肟菌酯；

选自下组的唑类杀真菌剂，该组由以下各项组成：阿扎康唑、糠菌唑、环唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、烯唑醇M、氧唑菌、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、抑霉唑、酰胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、恶咪唑、稻瘟酯、戊菌唑、丙氯灵、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、氟菌唑、灭菌唑、苄氯三唑醇、乙环唑、呋菌唑、呋醚唑和氯苯喹唑；

选自下组的吗啉杀真菌剂，该组由以下各项组成：4-十二烷基-2,6-二甲基吗啉、环烷吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、苯锈啶、螺环菌胺和病花灵；

选自下组的苯胺基嘧啶类杀真菌剂，该组由以下各项组成：嘧菌环胺、嘧菌胺和嘧霉胺；

选自下组的杀真菌剂，该组由以下各项组成：苯霜灵、苯霜灵-M、苯菌灵、联苯三唑醇、啶酰菌胺、克菌丹、萎锈灵、环丙酰菌胺、百菌清、铜、氰霜唑、霜脲氰、乙霉威、二噻农、恶唑菌酮、咪唑菌酮、环酰菌胺、苯氧威、拌种咯、氟啶胺、咯菌腈、氟酰胺、灭菌丹、双胍盐、恶霉灵、异菌脲、氯芬奴隆、代森锰锌、甲霜灵、甲霜灵、苯菌酮、氟苯嘧啶醇、多效唑、戊菌隆、吡噻菌胺、腐霉利、丙氧喹啉、咯喹酮、喹氧灵、硅噻菌胺、硫、噻苯达唑、福美双、咪唑嗪、三环唑、吡唑萘菌胺、氟唑环菌胺、氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑和3-(二氟甲基)-N-甲氧基-1-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]吡唑-4-甲酰胺，

甚至更优选地，将本发明的多晶型物与嗜球果伞素或唑类组合。

尽管包括本发明的多晶型物和另一种杀真菌剂的组合物明确地在上文进行披露，本领域的普通技术人员将理解本发明扩展到三元，以及另外的包括上述二元混合物的多种组合。

为避免疑问，虽然没有明确在上面陈述，这些混合配伍物还可以处于任意适当的农用化学上可接受的酯或盐的形式，正如例如在杀有害生物剂手册(The PesticideManual)(第13版，英国农作物保护委员会，2003年)中提到的。

现在将通过以下非限制性实例与附图描述本发明，其中：

图1示出了本发明的水合的结晶多晶型物的粉末X射线衍射图。

图2示出了本发明的水合的结晶多晶型物的DSC迹线。

图3示出了相图，该相图示出具有化学式(I)的化合物的水合的和无水的结晶形式的稳定性。

图4示出了无水形式1多晶型物的预测的粉末X射线衍射图。

图5示出了无水形式2多晶型物的测定的粉末X射线衍射图。

图6示出了(a)在与5％的水合形式孵育之前和(b)在与该水合形式孵育2周后，无水形式1多晶型物的配制品中晶体生长的显微图。

图7示出了，与无水形式1多晶型物(b)和水合的多晶型物(c)的预测的粉末X射线衍射图相比，两周后实例5的配制品(a)的测量的粉末X射线衍射图。

实例

1.多晶型物的制备-水合物

如WO 2008/131901中所描述的制备具有化学式(I)的化合物的外消旋混合物，并且然后在25℃下将0.5g添加到30％水/甲醇溶液(10mL)中以形成悬浮液。将该悬浮液在室温下搅拌5天。在减压下通过过滤分离这些晶体，并且进行风干。通过在75％水/丙酮中搅拌晶体悬浮液持续5天来获得类似的结果。

还通过从20％水/乙腈中结晶来分离水合物的晶体。将晶体(0.5g)添加到20％水/MeCN溶液(10mL)中，并且加热(ca.45℃)以形成溶液。然后允许该溶液冷却至室温。在随后的48小时内观察到了晶体生长。在室温下将这些产生的浆体搅拌另外48小时，并且在减压下通过过滤分离这些晶体并且进行风干。

2.多晶型物的制备-无水形式1和2。

如WO 2008/131901中所描述的制备具有化学式(I)的化合物的外消旋混合物。在25℃下，将0.1g的这种化合物与足够的乙醇组合，以形成未饱和溶液(形式1)，或与足够的乙腈组合，以形成未饱和溶液(形式2)。然后允许将该溶剂在室温下缓慢蒸干。

3.多晶型物的分析

通过以上详述的方法进行的制备之后，通过粉末X射线衍射和/或单晶X射线衍射和/或差示扫描热量法(DSC)使这些样品经受分析。

在室温下和在40％以上的相对湿度下，使用布鲁克(Bruker)D8粉末衍射仪进行固体材料的粉末X射线衍射分析。将样品安装在有机玻璃(Perspex)样品支架中，并使样品变平。使该样品支架旋转，并从4°至34°2-θ以25至30分钟的扫描时间(取决于图像强度)收集X射线。水合物的PXRD迹线示于图1中，并且无水形式2的PXRD迹线示于图5中。

在牛津Xcalibar PX超衍射仪上使用Cu Kα辐射用石墨单色器收集单晶强度数据。将该晶体在室温下加载在帕拉通N油中以用于数据收集。使用CRYSTALS(晶体)软件包解决数据。使用该数据来产生无水形式1的预测粉末X射线衍射图，其示于图4中。

使用梅特勒托利多(Mettler Toledo)DSC 820或DSC1进行DSC。使用5mg左右的样品装载并将其在DSC820上以10℃/分钟的速率从40℃加热至250℃或在DSC1上以10℃/分钟的速率从25℃加热至250℃。穿通该DSC坩埚的盖以允许在加热该样品过程中形成的任意气体漏出。

该DSC分析分别确认具有在80℃和125℃之间的脱水点/熔点的水合物的存在和具有149.2℃和147.4℃的熔点的两种无水形式的存在。水合物的DSC迹线示于图2。

4.多晶型物的稳定性

水合的晶体的热力学稳定性不仅依赖于温度还依赖于水的丰度，或更确切地说，水活度(a_w)，其相当于相对湿度。为了确定无水多晶型物形式1和水合物在什么条件下是稳定的，在不同的水/甲醇混合物中并且在温度范围下制备包含两种晶型的一系列有竞争性浆体。通过DSC分析得到的晶体，以确定在给定的条件下的稳定形式。表3示出了基于该DSC数据的这两种形式之间的边界。

表3

注：A指示出该无水形式是稳定形式

H指示出该水合物是稳定形式

U数据是包括在内的

-指示出未测试的

从以上数据，将水/甲醇组合物转换成水活度，并且构建一个相图。该相图示于图3中。

该相图示出，在正常环境相对湿度下，需要超过60℃的温度来对化合物(I)的水合物进行脱水。这指示出，该水合物在悬浮液浓缩物配制品中将是化合物(I)的稳定形式，并且，此外，当其在喷雾罐中用水稀释后，在其他非水配制品中还将更稳定。在这些条件下使用无水形式1将可能导致多晶转换为水合物，并且伴随性晶体生长可能导致喷涂设备中喷嘴堵塞。

5.多晶型物的配制品的稳定性

使用无水形式1多晶型物和水合的多晶型物分别制备两种标准悬浮液浓缩物(SC)配制品。将无水形式1的SC用5％的水合形式进行污染，并且置于从0℃至40℃变化的温度循环烘箱中经12小时。

两周后，检查样品。显微镜检查法显示出晶体的大小已显着增加。晶体大小的显微照片示于图6中。将一些晶体从配制品中去除，并且干燥。收集粉末X射线衍射图-这显示出所有的无水多晶型物形式1已经完全转化为水合形式。比较的粉末X射线衍射迹线示于图7中。

尽管已经参考其优选实施例和实例描述了本发明，但是本发明的范围并不仅局限于那些描述的实施例。如本领域的普通技术人员应该清楚的，在不背离本发明的精神和范围下可以对上述的发明进行修饰以及改写，本发明的精神和范围是由所附的权利要求书定义和限定的。出于所有目的，所有在此引用的出版物均以其整体通过引用而特此结合,其程度如同特别地和单独地指明每种出版物是通过引用结合。

Claims (8)

1.一种具有化学式I的化合物的结晶多晶型物

其具有粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括选自下组的至少三个d值，该组由以下各项组成：10.45±0.2、7.45±0.2、6.71±0.2、6.31±0.2、5.99±0.2、5.42±0.2、5.23±0.2、4.78±0.2、4.60±0.2、4.53±0.2、4.33±0.2、4.14±0.2、3.97±0.2、3.86±0.2、3.73±0.2、3.62±0.2、3.49±0.2、3.37±0.2、3.30±0.2、3.23±0.2、3.19±0.2、3.14±0.2、3.06±0.2和3.00±0.2；并且其在该粉末X射线衍射图中在d＝16.58±0.2和d＝16.84±0.2处没有峰。

2.如权利要求1所述的结晶多晶型物，其具有以下晶格参数：a＝18.28(5)，b＝12.65(5)，c＝7.81(5)，α＝90.00，β＝90.00，γ＝90.00并且

3.如权利要求1或权利要求2所述的结晶多晶型物，其是包含4.3％w/w±0.2％w/w水的一水合物。

4.如权利要求1至3中任一项所述的结晶多晶型物，其具有在80℃和125℃之间的脱水点/熔点。

5.一种农业组合物，包括如在权利要求1至4中任一项所要求保护的多晶型物，以及至少一种农业上可接受的载体或者稀释剂。

6.如权利要求5所述的组合物，其包括至少一种另外的杀真菌剂。

7.如权利要求6所述的组合物，其中该另外的杀真菌剂是嗜球果伞素或唑类。

8.一种防止或控制植物或植物繁殖材料上的真菌感染的方法，该方法包括用杀真菌有效量的如权利要求5或权利要求6所述的农业组合物处理该植物或植物繁殖材料。