CN102858749A - 吡唑羧酸酰胺的制备方法 - Google Patents

吡唑羧酸酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法该方法包括：a)使一种具有化学式(II)的化合物其中X是氯或溴，与一种有机金属种类发生反应成为(III)使该如此形成的具有化学式(III)的卤代苯炔与(IV)发生反应其中R1以及R2是氢或C1-C6烷基；成为(V)b)在一种金属催化剂的存在下，使(V)的化合物氢化成为(VI)c)臭氧化(VI)成为(VII)d)在一种磷烷与CCl4或CHCl3的存在下，将(VII)转化成为(VIII)并且e1)在一种催化剂的存在下，使(VIII)与NH3发生反应成为(IX)并且f)在一种碱的存在下使(IX)与具有化学式(X)的化合物发生反应成为具有化学式(I)的化合物；或者e2)使具有化学式(VIII)的化合物在一种溶剂、一种碱、一种铜催化剂以及至少一种配体的存在下与(Xa)发生反应

Description

吡唑羧酸酰胺的制备方法
本发明涉及用于制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的方法以及对于这一方法有用的新颖中间物。 
该化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺及其杀微生物特性描述于例如WO 2007/048556中。 
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备已知于WO 2007/048556中。所述化合物可以根据方案1和4通过以下来进行制备: 
a)使一种具有化学式A的化合物 
Figure BDA00002275571700011
在一种亚硝酸烷基酯的存在下与一种具有化学式B的化合物发生反应 
其中R’以及R”是例如C1-C4烷基，成为一种具有化学式C的化合物 
Figure BDA00002275571700013
b)在一种合适的金属催化剂的存在下，使该具有化学式C的化合物氢化成为一种具有化学式D的化合物 
Figure BDA00002275571700021
c)将该具有化学式D的化合物进行臭氧化并且接着用一种还原剂进行处理成为一种具有化学式E的化合物 
Figure BDA00002275571700022
d)在三苯基磷烷/四氯化碳的存在下，使该具有化学式E的化合物发生反应成为具有化学式F的2,9-二氯亚甲基-5-硝基-苯并降冰片烯 
Figure BDA00002275571700023
e)在一种金属催化剂的存在下，使该具有化学式F的化合物氢化成为具有化学式G的2,9-二氯亚甲基-5-氨基-苯并降冰片烯 
Figure BDA00002275571700024
f)并且使该具有化学式G的化合物与一种具有化学式H的化合物发生反应 
Figure BDA00002275571700031
成为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。 
这一现有技术方法的一个显著缺点是高生产成本，这使得这一方法不经济并且尤其不适合于大规模生产。 
因此本发明的目的是提供一种用于生产3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的新颖方法，该方法避免了该已知方法的缺点并且使之有可能以经济上有利的方式高产优质地制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。 
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法 
Figure BDA00002275571700032
该方法包括： 
a)使一种具有化学式II的化合物 
其中X是氯或溴，在一种惰性气氛下与一种有机金属种类（比如C1-6烷基-或苯基锂或者C1-6烷基-或苯基镁卤化物）发生反应成为一种具有化学式III的卤代苯炔 
Figure BDA00002275571700041
其中X是氯或溴；使该如此形成的具有化学式III的卤代苯炔与具有化学式IV的富烯发生反应 
Figure BDA00002275571700042
其中R1以及R2独立地是氢或C1-C6烷基；成为一种具有化学式V的化合物 
Figure BDA00002275571700043
其中R1以及R2独立地是氢或C1-C6烷基并且X是氯或溴； 
b)在一种合适的金属催化剂的存在下，使该具有化学式V的化合物氢化成为一种具有化学式VI的化合物 
Figure BDA00002275571700044
其中R1以及R2独立地是氢或C1-C6烷基并且X是氯或溴； 
c)将具有化学VI的化合物臭氧化成为一种具有化学VII的化合物 
Figure BDA00002275571700051
其中X是氯或溴； 
d)在一种磷烷与CCl4或CHCl3的存在下，将该具有化学式VII的化合物转化成为具有化学式VIII的化合物 
Figure BDA00002275571700052
其中X是氯或溴；并且 
e1)在一种包含钯以及至少一种配体的催化剂存在下，使该具有化学式VIII的化合物与NH3发生反应成为具有化学式IX的化合物 
Figure BDA00002275571700053
并且f)在一种碱的存在下使该具有化学式IX的化合物与一种具有化学式X的化合物发生反应 
Figure BDA00002275571700054
成为具有化学式I的化合物；或者 
e2)使一种具有化学式VIII的化合物 
Figure BDA00002275571700061
其中X是氯或溴（优选是溴）；在一种溶剂、一种碱、一种铜催化剂以及至少一种配体的存在下与具有化学式Xa的化合物发生反应 
Figure BDA00002275571700062
成为具有化学式I的化合物。 
本发明相对于现有技术方法的另一个显著优势是：不必使用不稳定的二氯富烯。 
R1以及R2优选都是甲基。 
反应步骤a)： 
具有化学式II的化合物（其中X是溴）是已知的并且披露于例如《荷兰皇家化学会志》（Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas,81,365(1962)）中。具有化学式II的化合物（其中X是氯或溴）披露于例如WO 2008/049507中。 
可以通过所谓的桑德迈尔反应（Sandmeyer reaction）从2,3-二氯-苯胺来制备1-溴-2,3-二氯-苯。此类桑德迈尔反应可以通过在作为溴化试剂的溴化铜的存在下、在一种有机溶剂中（比如乙腈）、使用一种有机亚硝酸酯（比如 亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯）来进行（如描述于《有机化学杂志》（Journal of Organic Chemistry,1977,42,2426-31）中的）或者通过一种两步反应来进行，该两步反应包括使用无机亚硝酸盐在0°C至15°C的温度下在一种酸性水反应介质中进行重氮化并且然后将该反应混合物添加至溴化亚铜溶液中（如描述于Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique,1932,51,98-113以及JP-6-2114-921中的）。 
具有化学式IV的化合物是已知的并且描述于例如WO 2007/068417中。取决于该具有化学式III的卤代苯炔的产生方式，该方法是在一种有机溶剂中（比如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲基-乙基-酮、乙酸乙酯、乙酸甲脂或者芳香族烃或脂肪族烃（例如，甲苯、二甲苯、苯、己烷、戊烷）或石油醚）以及在从-20°C至+10°C的温度下（该温度可以升至环境温度或更高的温度以完成该反应）进行。 
对于这一反应步骤而言，优选的有机金属种类是C1-6烷基-或苯基锂或者C1-6烷基-或苯基镁卤化物，具体是正丁基锂、异丙基镁溴化物或异丙基镁氯化物。 
具有化学式(V)的5-氯-或5-溴苯并降冰片二烯可以通过以下过程而得以分离：在一种水介质（例如在饱和氯化铵溶液中）中淬灭该反应混合物，在一种溶剂（比如乙酸乙酯）中对该产物进行萃取，用例如盐水以及水洗涤该溶剂萃取物，将其干燥并且蒸发溶剂以获得卤代苯并降冰片二烯(V)，可以通过溶剂（比如己烷）结晶作用对该卤代苯并降冰片二烯(V)进行进一步的纯化。这一反应描述在WO 2007/068417中。 
反应步骤b)： 
对于相应的经硝基/胺取代的降冰片烯，可以使用描述在WO 2007/068417中的方法来进行反应b)。氢化的程度可以例如通过使用威尔金森催化剂（Wilkinson's catalyst）（RhCl(PPh3)3）来进行控制。具有化学式VI的化合物可以在如描述在PCT/EP2009/067283中的第30页上的反应a或b的过程中产生。可以根据已知的程序（例如HPLC）来分离这些化合物。 
反应步骤c)： 
具有化学式VII的化合物可以这样获得：从具有化学式VI的9-亚烷基-苯并降冰片烯，使用标准的臭氧分解条件（在二氯甲烷中在-70°C），接着是一种还原处理（work up），该处理包括比如以下的还原剂：三苯基磷烷（J.J.Pappas等人，《有机化学杂志》（J.Org.Chem.33,787(1968)））、二甲基硫（J.J.Pappas等人，《四面体快讯》（Tetrahedron Letters,7,4273(1966)））、亚磷酸三甲酯（W.S.Knowles等人，《有机化学杂志》（J.Org.Chem.25,1031(1960)））或锌/乙酸（R.Muneyuki与H.Tanida,《有机化学杂志》（J.Org.Chem.31,1988(1966)）。合适的溶剂是例如二氯甲烷、氯仿以及甲醇。 
反应步骤d)： 
根据或类似于由H-D.Martin等人《化学报告》（Chem.Ber.118,2514(1985)）、S.Hayashi等人《化学快讯》（Chem.Lett.1979,983）或M.Suda《四面体快讯》（Tetrahedron Letters,22,1421(1981)）所描述的程序，具有化学式VIII的化合物可以通过具有化学式VII的化合物与原位产生的二卤代亚甲基磷烷RP=C(Cl)Cl的维蒂希烯化反应（Wittig olefination）来获得，其中R是三苯基、三C1-4烷基或三二甲胺。 
合适的溶剂是例如乙腈或CH2Cl2，优选是乙腈。 
该温度是在环境温度与60°C之间变化，优选是50°C-60°C的范围，特别是60°C。一种优选的磷烷是三苯基磷烷，能以2.2-8当量（优选是2.2当量）的 量来使用。该四氯化碳能以1.5-5当量（优选是1.5当量）的量来使用。CCl4:PPh3的比率是从1:2一直到1:1.7。该反应还可以用氯仿代替四氯化碳来进行。四氯化碳是优选的。 
该具有化学式VIII的化合物是新颖的，是特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另一个目的。 
反应步骤e1)： 
对于两种方法变体步骤e1)至步骤f)以及步骤e2)，变体步骤e1)至步骤f)是优选的。在该方法中使用的包含钯以及至少一种配体的催化剂总体上是从一种钯前体以及至少一种合适的配体来形成。在该方法于一种溶剂中进行的情况下，该络合物通常是溶于该溶剂。在这一方法的上下文中，钯络合物清楚地包括由环有机钯化合物（“钯环”）以及仲磷烷配体组成的那些。 
该钯复合体可以用作一种鲁棒性的（robust）、预形成的种类或可以在原位形成。典型地，它是通过使一种钯前体与至少一种合适的配体发生反应来制备。在不完全转化的情况下，残留量的该钯前体或配体在该反应混合物中可以不溶解地存在。 
有用的钯前体可以选择乙酸钯、氯化钯、氯化钯溶液、钯2-(二苯亚甲基丙酮)3或钯-(二苯亚甲基丙酮)2、二苯亚甲基丙酮-四(三苯基磷烷)、钯/碳、钯二氯-双(苄腈)、钯-(三-叔-丁基磷烷)2或钯2-(二苯亚甲基丙酮)3和钯-(三-叔-丁基磷烷)2的混合物。 
有用的配体是例如，叔磷烷配体、N-杂环碳烯配体以及磷烷酸（phosphanic acid）配体。叔磷烷配体总体上是两种类型：单齿与二齿配体。单齿配体可占据一个钯配位点而二齿配体占据两个配位点并且因此能够螯合这些钯种类。 
以下是叔磷烷、N-杂环碳烯以及磷烷酸配体以及具有仲磷烷配体的钯环的实例。 
(A)单齿磷烷配体： 
三-叔-丁基磷烷、三-叔-丁基鏻四氟硼酸盐（“P(tBu)3HBF4”）、三-邻-甲苯基磷烷（“P(oTol)3”）、三-环己基磷烷（“P(Cy)3”）、2-二-叔-丁基-磷烷基-1,1'-联苯（“P(tBu)2BiPh”）、2-二-环己基-磷烷并-1,1'-联苯（“P(Cy)2BiPh”）、2-二环己基磷烷基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯（“x-Phos”）以及叔-丁基-二-1-金刚烷基-磷烷（“P(tBu)(Adam)2”）。 
在US-2004-0171833中可以找到关于单齿磷烷配体的更多信息。 
(B)二齿叔磷烷配体： 
(B1)二磷烷配体： 
(B1.1)二茂铁基-二磷烷配体（“Josiphos”配体）： 
1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁(dppf)、1,1'-双(二-叔-丁基磷烷基)-二茂铁、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-双-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-双-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二-呋喃基磷烷基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基-二-o-甲苯基磷烷 
Figure BDA00002275571700111
(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)磷烷基)二茂铁基]-乙基-二-叔-丁基磷烷 
Figure BDA00002275571700112
(R)-(-)-1-[(S)-2-(二乙基磷烷基)二茂铁基]-乙基-二-叔-丁基磷烷 
Figure BDA00002275571700113
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-异丙基-磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷 
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-苯基-磷烷基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基磷烷 
及其外消旋混合物，尤其是1-[2-(二-叔-丁基磷烷基)二茂铁基]乙基-二-邻甲苯基磷烷、1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷以及1-[2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷的外消旋混合物。 
(B1.2)二萘基-双磷烷配体： 
2,2'双(二苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“BINAP”）、R-(+)-2,2'-双(二-对甲苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“Tol-BINAP”）、外消旋2,2'-双(二-p-甲苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“外消旋Tol-BINAP”）。 
(B 1.3)9,9-二甲基-4,5-双(二苯基-磷烷基)-呫吨（“Xantphos”）。 
(B2)氨基磷烷基2配体： 
(B2.1)联苯基配体： 
2-二环己基磷烷基-(N，N-二甲基氨基)-1,1'-联苯（“PCy2NMe2BiPh”） 
2-二-叔-丁基磷烷基-(N，N-二甲基氨基)-1,1'-联苯（“P(tBu)2NMe2BiPh”）。 
(C)N-杂环碳烯配体： 
1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)-咪唑鎓氯化物（“I-Pr”）、1,2-双(1-金刚烷基)-咪唑鎓氯化物（“I-Ad”）以及1,3-双-(2,6-甲基苯基)-咪唑鎓氯化物（“I-Me”）。 
(D)磷烷酸配体： 
二-叔-丁基-磷烷氧化物。 
(E)包含仲磷烷配体的钯环： 
具有化学式(A-1)的络合物 
Figure BDA00002275571700131
其中“norb”是降冰片基，以及具有化学式(A-2)的络合物 
Figure BDA00002275571700132
该钯络合物(A-1)以代号“SK-CC01-A”描述于《合成快讯》（Synlett.,2549-2552(2004)）中。该络合物(A-2)以代号“SK-CC02-A”描述于《合成快讯》（Synlett（同前））中。 
例如，包含磷烷酸配体的钯络合物的另外的例子以代号“POPd”、“POPd2”以及“POPD1”描述于《有机化学杂志》（J.Org.Chem.66,8677-8681）中。 
包含N-杂环碳烯配体的钯络合物的其他实例是 
萘醌-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-钯（[“Pd-NQ-IPr]2”）、二乙烯-四甲基硅氧烷-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-钯（“Pd-VTS-IPr”）、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-二氯化钯（“Pd-Cl-IPr”）、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-二乙酸钯（“Pd-OAc-IPr”）、烯丙基-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-氯化钯（“Pd-Al-Cl-IPr”）以及具有化学式(A-3)的化合物： 
Figure BDA00002275571700141
其中R5是2,6-二异丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。在《有机快讯》（Organic Letters,4,2229-2231(2002)）以及《合成快讯》（Synlett.,275-278,(2005)）可以发现有关[Pd-NQ-IPr]2、Pd-VTS-IPr、Pd-Cl-IPr、Pd-OAc-IPr以及Pd-Al-Cl-IPr的更多信息。在《有机快讯》（Organic Letters,5,1479-1482(2003)）中可以发现有关具有化学式(A-3)的化合物的更多信息。 
单一的钯络合物或不同钯络合物的混合物可以用在该方法中以制备具有化学通式(XI)的化合物。 
对于这些钯复合物的形成尤其有用的钯前体是选自乙酸钯、钯2-(二苯亚甲基丙酮)3、钯-(二苯亚甲基丙酮)2、氯化钯溶液或钯2-(二苯亚甲基丙酮)3和钯-(三-叔-丁基磷烷)2的混合物的那些。乙酸钯是尤其有用的，氯化钯也是。 
至少一种配体用于该钯络合物的形成。通常，该钯络合物具有至少一种选自以下的配体：一种单齿叔磷烷配体、二齿叔磷烷配体以及N-杂环碳烯配体，并且典型地是至少一种选自以下的配体：一种二茂铁基-二磷烷配体、二萘基-二磷烷配体以及氨基磷烷配体。 
尤其适合的是包含至少一种选自以下的配体的钯络合物：三-叔-丁基膦、P(tBu)3HBF4、P(oTol)3、P(Cy)3、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、P(tBu)(Adam)2、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、外消旋1-[2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、dppf、1,1'-双(二-叔-丁基磷烷基)-二茂铁、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷 烷、外消旋1-[2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、BINAP、Tol-BINAP、外消旋Tol-BINAP、Xantphos、PCy2NMe2BiPh、P(tBu)2NMe2BiPh、I-Pr、I-Ad以及I-Me，以及一种具有化学式(A-3)的钯络合物，其中R5是2,6-二异丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。 
优选的是具有至少一种选自以下的配体的钯络合物：三-叔-丁基膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、外消旋1-[2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、dppf、PCy2NMe2BiPh以及I-Pr。 
尤其感兴趣的是包含至少一种选自以下组的配体的钯络合物： 
(i)三-叔-丁基膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、x-Phos、PCy2NMe2BiPh以及I-Pr； 
(ii)三-叔-丁基膦、P(tBu)3HBF4、PCy2NMe2BiPh以及I-Pr； 
(iii)三-叔-丁基膦以及P(tBu)3HBF4；以及 
(iv)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷以及外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷。 
优选的是包含配体PCy2NMe2BiPh、I-Pr、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷或外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷的钯络合物。 
一种优选的络合物是其中该前体是氯化钯并且该配体是(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷。 
该钯络合物以一种催化量在具有化学式(II)的化合物的制备中使用，就具有化学式(IV)的化合物而言通常是以从1:10至1:10000的摩尔比，典型的是以1:100至1:1000的摩尔比，例如1:500至1:700或大约1:600。该络合 物可以预形成或者通过将该前体与配体混合在一起而原位形成，该前体与配体总体上是以等摩尔或大约等摩尔的量使用。 
对于反应步骤f)而言，一种尤其优选的钯催化剂是Pd(OAc)2（优选的负载量是3-5mol%，尤其是4mol%），一种选自以下的配体：Josiphos、DavePhos（例如2-二环己基磷烷基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯）或Xantphos（4,5-双(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基呫吨)类型，优选的是Josiphos类型，特别是Josiphos SL-J009-1，它是(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)磷烷基]乙基]-2-(二环己基磷烷基)二茂铁（优选的量是3-5mol%，尤其是4.4mol%）。 
在0.9至1.1MPa（优选是1至1.05MPa）的压力下有利地添加NH3。 
该反应是优选是在从80°C至150°C（优选是100°C至120°C）的温度下、从1.4至2.6MPa的压力下（优选是1.5至2.2MPa，尤其是2.2MPa）进行。优选的溶剂是醚，比如二甲醚。 
反应步骤f)： 
具有化学式X的化合物是已知的并且披露于例如US-5,093,347中。 
对于反应步骤f)而言，优选的碱是胺，比如三乙胺、或碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠、碳酸氢钾、或NaOH，优选是三乙胺或NaOH。 
优选的溶剂是二甲苯、甲苯或氯苯。该反应优选是在从-10°C至90°C（优选是从70°C至80°C）的温度下进行。 
反应步骤e2)： 
具有化学式Xa的化合物例如描述于PCT/EP2009/067286中。 
反应步骤e2)是在从100°C至180°C（优选是在130°C）的温度下进行。加热有可能是在回流或在微波辐射下在一个密封瓶、开口烧瓶中，优选是在一个密封瓶中。 
可以使用酰胺（DMF、NMP）、醇（环己醇）、醚（二甘醇二甲醚、二噁烷）、亚砜（DMSO）、烃（均三甲苯、甲苯）、腈（丁腈）及其混合物（甲苯/甲醇、甲苯/环己醇、二噁烷/甲醇、二噁烷/水）作为溶剂，优选是甲苯以及二噁烷。 
可以使用Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)盐作为铜源。实例是Cu(0)粉、Cu(I)碘化物、Cu(I)噻吩羧酸盐、Cu(II)酞菁、Cu(II)乙酸盐、Cu(II)氧化物、Cu(II)氯化物、Cu(II)溴化物、Cu(II)五水合硫酸盐及其混合物，优选是Cu(II)氧化物以及Cu(II)氯化物。 
该铜催化剂能以2mol-%与330mol-%之间的量使用，优选是8-12mol-％，尤其是10mol-%。如果使用Cu(0)，则该量优选是>100mol%。 
对于有效的催化而言，通常要求配体。实例是N，N′-二甲基乙二胺、1,2-双二甲基氨基环己烷，1,2-二氨基环己烷、1,2-苯二胺、4-二甲基氨基吡啶、1,2-双(3-氨基丙胺基)乙烷、三亚乙基四胺、二亚乙基三胺、三(2-氨乙基)胺。优选地，使用N，N′-二甲基乙二胺。可以使用碳酸盐作为碱，例如碳酸铯并且优选是碳酸钾。该转化总体上是在5-24小时之后完成。 
制备实例：
步骤a)：具有化学式Va的5-溴-9-异亚丙基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备
Figure BDA00002275571700171
在-5°C至0°C，在氮气氛下，在10分钟之内，向1,2,3-三溴-苯（4.34g，13.8mmol）和6,6-二甲基富烯（2.38g，测定92.6%，20.7mmol）在干甲苯（60ml）中的搅拌溶液里滴加5.5ml的2.5M的正-丁基锂（14.5mmol）的甲苯溶液。在0°C下再10分钟并且在环境温度下2小时之后，将该反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，用盐水以及水洗涤，用硫 酸钠进行干燥并进行蒸发。以己烷在硅胶上对该粗材料进行纯化给出2.38g呈黄色油状的所希望的产物（g.l.c测定为84%，产率55%）。这一反应还披露在WO 2007/068417中。 
具有化学式Vb的5-氯-9-异亚丙基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备
Figure BDA00002275571700181
在-8°C至-15°C，在氮气氛下，在四氢呋喃中（50ml，0.1mol），将2-溴-1,3-二氯苯（22.59g，0.1mol）在干甲苯（100ml）中的溶液与2M异丙基氯化镁反应1小时。接着在0°C下添加6,6-二甲基富烯（13.03g，测定97.8%，0.12mol），随后加热至回流温度持续10小时。用饱和氯化铵水溶液进行水性处理（work up）并且进行乙酸乙酯萃取，接着用盐水以及水进行洗涤并用硫酸钠进行干燥给出粗制材料，通过利用己烷的硅胶色谱法对该粗制材料进行纯化以给出呈黄色固体状的所希望的产物（19.03g，g.l.c测定95.2%，产率83.6%）。这一反应还披露在WO 2007/068417中。 
步骤b)：具有化学式VIa的5-氯-9-异亚丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备：
Figure BDA00002275571700182
将170g的5-氯-9-异亚丙基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘（0.785mol）、0.5g的Pd 10%（0.2mmol）以及1升THF装入一个氢化反应器。在环境温度下加入19升氢气；在0.05MPa的压力下进行该反应。转化完成之后，将该反应混 合物用hyflo进行过滤并且将产物溶液蒸发以给出167g产物（纯度：92%，产率：90%）。将该产物利用MeOH进行结晶、过滤并且干燥。纯度：97.54% 
NMR(CDCl3):7.0-7.1ppm(m,3H,aromatic),4.05ppm(m,1H,CH),3.85ppm(m,1H,CH),1.9-2ppm(m,2H,CH2),1.7(s,3H,CH3),1.65(s,3H,CH3),1.2-1.3(m,2H,CH2)。 
步骤c)：具有化学式VIIa的5-氯-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酮的制备：
在一个20升反应器中，将600g的5-氯-9-异亚丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘（27.43mol）装入13l CH2Cl2和0.5l的MeOH的混合物中。将该反应混合物冷却降至-40°C并且加入臭氧流（55kg/h）直到颜色改变。该臭氧残余消除之后，添加PPh3（23.83mol）并且将反应混合物加热至环境温度。通过色谱法完成纯化。421g白色固体产物得以分离，纯度>98%。 
NMR(CDCl3):7.1-7.3ppm(m,3H,芳香族的),3.6ppm(d,1H,CH),3.4ppm(d,1H,CH),2.1-2.3ppm(m,2H,CH2),1.3-1.5ppm(m,2H,CH2)。 
步骤d)：具有化学式VIIIa的5-氯-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备：
Figure BDA00002275571700192
在环境温度下，向50g的5-氯-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-酮和520ml乙腈的溶液中分部分添加157g（2.2当量）PPh3。然后经40min给予60g的CCl4 （1.5当量）。将该反应混合物加热至60°C并且进行搅拌直到转化完成。将该反应混合物进行蒸馏以给出259g粗制油。 
添加500g冰水以及500ml的CH2Cl2。在相分离以后，用CH2Cl2对水相进行洗涤。用盐水洗涤合并的有机相并且将这些有机相蒸馏出。 
为了纯化该粗制油，添加400ml丙酮并且将该油在50°C进行溶解。通过添加500ml己烷，产物得以沉淀。将该产物滤出并且用150ml己烷进行洗涤。将该母液进行蒸发并且如先前描述地进行再结晶；重复这一操作两次。总计获得66.1g棕色油，将其在硅上进行纯化（AcOEt/环己烷：1/9）以给出62.8g具有化学式VIIa的化合物。产率：93.2%。 
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.13-7.03(m,3H,Ar-H);4.18-4.17(m,1H);3.97-3.96(m,1H);2.15-2.07(m,2H);1.45-1.32(m,2H)。 
步骤e1)：从5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘起始制备具有化学式IX的9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基胺：
催化剂的制备：将8.98mg乙酸钯（0.040mmol）以及22mg的Josiphos配体（Josiphos SL-J009-1，(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)磷烷基]乙基]-2-(二环己基磷烷基)二茂铁（Solvias AG），0.040mmol）放置入一个5ml的Schlenk管中并且用氩气/真空惰性化。添加2.5ml二甲醚并且将该催化剂保持搅拌15min。 
起始材料溶液：将608mg的5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘（2mmol）放置入一个5ml的Schlenk管中并且用氩气/真空惰性化。然后 向该搅拌中的材料中添加2.5ml脱气的二甲醚。 
反应：将384mg的NaOtBu（4mmol）放置入50ml不锈钢高压灭菌器中。将该高压灭菌器旋上并且放置在氩气下。在一种恒定氩气流下，将该起始材料溶液转移进入该高压灭菌器，接着是该催化溶液。添加NH3直到压力达到1.05MPa。将该高压灭菌器加热至105°C，压力升至1.6MPa。32小时反应之后，终止该反应。通过HPLC鉴定了79%产物。 
具有化学式IX的化合物可以利用5-氯-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘作为起始材料而类似地制备。 
步骤f)：具有化学式I的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备：
Figure BDA00002275571700211
将9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基胺（166g，35%二甲苯溶液，0.25mol）、三乙胺（28g，0.275mol）以及二甲苯（13g）装入一个反应器中并且将该混合物加热至80°C。经2小时添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯（182g，26%二甲苯溶液，0.25mol)。转化之后，在二甲苯/甲基环己烷混合物中对该产物进行萃取，进行浓缩并且进行结晶。83g纯产物得以分离。（纯度：97%，产率：82%） 
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.12(bs,1H,NH);8.05(s,1H,Pyr-H);7.83-7.80(d,1H,Ar-H);7.19-7.15(t,1H,Ar-H);7.04(d,1H,Ar-H);7.02-6.76(t,1H,CHF2);4.1(s,1H,CH);3.95-4.0(bs,4H,CH&CH3);2.18-2.08(m,2H,CH2);1.55-1.3(2m,2H,CH2)。 
步骤e2)：具有化学式I的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备
将以下固体填充入20ml螺口小瓶中：CuO（0.05mmol，4.0mg）、无水CuCl2（0.05mmol，6.7mg）、K2CO3（2.0mmol，277mg）、3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺（1.1mmol，193mg）以及5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘（1.0mmol，304mg）。添加一个磁力搅拌棒，并且轻柔地用N2冲洗该开口小瓶。添加二噁烷（2mL），接着添加N，N′-二甲基乙二胺（0.45mmol，48μl）将该小瓶密封并且放置进入在130°C预热的筛选块中。24小时之后转化完成。具有化学式I的化合物的产率（HPLC-分析）是70%。 
该反应可以利用5,9,9-三氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘作为起始材料而类似地进行。 

Claims (6)

1.一种用于制备具有以下化学式I的化合物的方法
Figure FDA00002275571600011
该方法包括：
a)使一种具有化学式II的化合物
Figure FDA00002275571600012
其中X是氯或溴，在一种惰性气氛中与一种有机金属种类发生反应成为具有化学式III的卤代苯炔
Figure FDA00002275571600013
其中X是氯或溴；使该如此形成的具有化学式III的卤代苯炔与具有化学式IV的富烯发生反应
Figure FDA00002275571600014
其中R1以及R2独立地是氢或C1-C6烷基；产生一种具有化学式V的化合物
Figure FDA00002275571600021
其中R1以及R2独立地是氢或C1-C6烷基并且X是氯或溴；
b)在一种合适的金属催化剂的存在下，使该具有化学式V的化合物氢化成为一种具有化学式VI的化合物
Figure FDA00002275571600022
其中R1以及R2独立地是氢或C1-C6烷基并且X是氯或溴；
c)将具有化学VI的化合物臭氧化成为一种具有化学VII的化合物
Figure FDA00002275571600023
其中X是氯或溴；
d)在一种磷烷与CCl4或CHCl3的存在下，将该具有化学式VII的化合物转化成为具有化学式VIII的化合物
Figure FDA00002275571600024
其中X是氯或溴；并且
e1)在一种包含钯以及至少一种配体的催化剂存在下，使该具有化学式VIII的化合物与NH3发生反应成为具有化学式IX的化合物
Figure FDA00002275571600031
并且f)在一种碱的存在下使该具有化学式IX的化合物与一种具有化学式X的化合物发生反应
Figure FDA00002275571600032
成为具有化学式I的化合物；或者
e2)使具有化学式VIII的化合物
Figure FDA00002275571600033
其中X是氯或溴；在一种溶剂、一种碱、一种铜催化剂以及至少一种配体的存在下与具有化学式Xa的化合物发生反应
Figure FDA00002275571600034
成为具有化学式I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中这些有机金属种类是选自C1-6烷基-或苯基锂卤化物或者C1-6烷基-或苯基镁卤化物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤d)中，在三苯基磷烷以及四氯化碳的存在下将具有化学式VII的化合物转化为具有化学式VIII的化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤e)该配体是选自二茂铁基-二磷烷配体。
5.根据权利要求1所述的方法，该方法包括在一种包含钯以及至少一种配体的催化剂存在下，使该具有化学式VIII的化合物与NH3发生反应成为具有化学式IX的化合物
Figure FDA00002275571600041
并且在一种碱的存在下使该具有化学式IX的化合物与一种具有化学式X的化合物发生反应
Figure FDA00002275571600042
成为具有化学式I的化合物。
6.具有化学式VIII的化合物
Figure FDA00002275571600051
其中X是氯或溴。
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