CN102884418A - 自适应线性滤波器用于表面等离子共振传感图中实时降噪 - Google Patents

Abstract

由表面等离子共振器件所生成的传感图中的噪声的线性滤波方法，该方法包括：提供可变长度的线性滤波器以滤波该传感图中的输出信号；以及基于该传感图中的信号的斜率和锁定截距线性误差LILE检测器来确定该线性滤波器的最佳长度。

Description

自适应线性滤波器用于表面等离子共振传感图中实时降噪

背景技术

本发明一般涉及表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)传感图中用于降噪的滤波方案，并且更特别地，涉及SPR传感图中用于降噪的自适应线性滤波方案。

表面等离子共振(SPR)测量系统通常以传感图的形式呈现检测到的样本的折射率的变化。传感图是样本的相对折射率相对于时间的生物分子相互作用图并可包含一个或更多阶段。该图的每个阶段包括仅缓冲时期以及随后的缔合(association)和离解(dissociation)时期。该缔合和离解时期包括导致折射率的变化的生物分子的吸附和解吸。吸附-解吸能实时追踪并能确定所吸附的物质的量。SPR传感图可包括能掩盖传感图的特征或以其它方式使其失真的不同类型的噪声成分。该噪声成分可归因于SPR测量系统的光学器件中的测量不确定性。该噪声成分还可能由于机械事件，如控制样本中缓冲物和分析物的流动的阀的打开和关闭。此外，测量中也可存在由于温度变化或样本不均匀性引起的漂移。

已经研究了SPR传感图中用于降噪的各种方案，包括线性和非线性滤波。线性滤波能非常有效地降低存在于信号中的随机噪声成分。然而，已经注意到常规的线性滤波有若干缺点。当常规线性滤波(如低通滤波)应用于SPR传感图时，高频特征(如传感图中的急剧转变)可被平滑或消除。但这些急剧转变可指示关键的生化过程或事件，如样本中分析物和配体(ligand)之间的结合(binding)事件的开始。对这些急剧转变的平滑或消除能使缔合/离解速率和其它重要的生化过程的指标的确定更加困难或更不准确。当信号包括不连续或其它异常时常规线性滤波也可导致的振铃(ringing)，使得SPR传感图中所描绘的生化过程或事件难以解释。

因此，所希望的是有用于降噪并且保持SPR传感图中的重要信号特性的线性滤波方法。

传感图滤波用于降低在其本质上是随机的高频噪声。例如气泡异常值(bubble outlier)和步骤不应由于滤波而降低。传感图滤波将不影响动力学常数。

发明内容

根据本发明的一个实施例，提供了一种由表面等离子共振器件所生成的SPR传感图中的噪声的线性滤波的方法。该方法包括提供可变长度的线性滤波器以滤波该传感图中的输出信号。该方法还包括基于该传感图中信号的斜率和锁定截距线性误差(locked interception linearerror)LILE检测器来确定该线性滤波器的最佳长度。因此，该方法包括在该器件中测量折射率期间实时确定自适应滤波器长度(filterlength)用于传感图的降噪。

附图说明

当参照附图阅读以下详细描述时本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中在通篇附图中以相似字符表示相似部件，其中：

图1图示根据本发明的示范性实施例的SPR测量器件。

图2是图示本发明的不同的滤波器长度模式的SPR传感图的示范性图形图示。

图3是根据本发明的示范性实施例的线性滤波方法的流程图。

图4是图示根据本发明的示范性实施例的滤波算法的示意框图。

具体实施方式

如在下面详细论述的，本发明的实施例针对SPR传感图中用于降噪的自适应线性滤波方法。该方法包括提供可变长度的线性滤波器以滤波传感图中的输出信号。如本文所使用的，术语“自适应”指线性滤波器长度的动态变化用于确保保持传感图中的输出信号。

当引入本发明的各实施例的元件时，冠词“一”、“该”和“所述”旨在意味着存在一个或多个元件。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在包括性的和意味着可能存在除列出的元件外的附加元件。任何操作参数的示例并不排除所公开的实施例的其它参数。

图1图示用于SPR测量器件11的示范性线性滤波系统10。该器件11是用于生成传感图的常规SPR测量器件。SPR测量器件11包括光源12，其相对于棱镜16以各种入射角θ提供光刺激14至棱镜16。在所图示的实施例中，SPR测量器件10使用基于角度的SPR。在另一实施例中，SPR测量器件10采用基于波长的SPR，其中光源12使用多个光波长提供光刺激14至棱镜16。棱镜16还包括具有薄光反射基板20(如金膜)和包含配体24的结合层22的载玻片18。在一个实施例中，结合层22是电介质层。器件11还包括光检测处理单元26，它拦截从棱镜16反射的反射光信号28。反射光信号28进一步由检测处理单元26处理来在输出装置32处提供SPR传感图30。线性滤波SPR传感图以生成表示滤波的SPR传感图33的输出信号。

此外，SPR测量器件10具有分析物A和缓冲物B通过其交替地流经结合层22的流动通道34。使用与该通道34耦合的阀36来控制分析物A和缓冲物B的流动。光刺激14入射的棱镜界面38的位置可称为目标(target)40。当光刺激14入射至棱镜界面38中的多个目标40时，SPR测量器件10能提供多个SPR传感图30，其中每个SPR传感图30对应于多个目标40中指定的目标。检测处理单元26还可以包括用于接收SPR传感图30的处理器。该处理器可以配置为实现SPR传感图30中用于降噪的自适应线性滤波方案，并在输出装置32中提供滤波的SPR传感图33。

应注意到本发明的实施例不限于用于执行本发明的处理任务的任何特定的处理器。术语“处理器”，如该术语在本文中所使用的，旨在指代能执行本发明的任务的执行所需要的运算或计算的任何机器。术语“处理器”旨在指代能够接受结构化输入和根据规定的规则处理该输入以产生输出的任何机器。还应注意的是如本领域技术人员将理解的，如本文所使用的短语“配置为”意味着处理器配备有用于执行本发明的任务的硬件和软件的组合。

SPR传感图30的特征描绘了表示在棱镜界面38发生的各种物理或生化事件的阶段。在操作中，当光反射出该反射基板20时发生表面等离子共振现象。以尖锐定义的角度入射的小部分光能(光刺激14)可与反射基板20(如金属膜)中的离域电子相互作用，从而降低了反射光强度。发生这种情况的精确的入射角由靠近金属膜的背侧的折射率确定，目标分子(分析物A)固定在该背侧上，并由沿着流动通道34流的移动阶段中的配体24捕获。如果与配体24发生结合，则局部折射率变化，导致SPR角度的变化，通过检测反射光信号28的强度变化来实时监测该变化，从而产生传感图30。通过检测处理单元26分析SPR信号的变化率以产生在棱镜界面38处的相互作用的缔合和离解阶段的表观速率常数。这些值的比率给出了表观平衡常数。SPR信号中变化的大小与固定的分析物成正比，因此，可以按照相互作用的化学计量来解释。

本方法可称为动态平均算法(DAA)，并且是取决于传感图中的特征来确定滤波器长度的传感图滤波算法。DAA使用具有可变滤波器长度的平均滤波器来平滑传感图。原始数据延迟了采样延迟(sampledelay，SD)秒，它允许对称的平均滤波。因此最大半滤波器长度为采样延迟(SD)秒。滤波器输出是与原始传感图数据相比具有中心位置延迟的采样延迟(SD)秒的周围样本的平均值。

安排该DAA，使得滤波器长度在信号快速变化期间增加并在信号慢速变化期间减少，如图2中所示的。步骤和短干扰(如气泡、阀的开/关)被视为信号而高频噪声不被视为信号因此受到滤波。根据一个实施例，提供了由表面等离子共振器件所生成的传感图中的噪声的线性滤波的方法，该方法包括：提供可变长度的线性滤波器以滤波传感图中的输出信号；以及基于该传感图中的信号的斜率和锁定截距线性误差LILE检测器来确定该线性滤波器的最佳长度。

图3示出了可以用于图1的线性滤波方法50的流程图。如所论述的，线性滤波方法50降低SPR传感图中的噪声成分但也保留了SPR信号的有效性。此线性滤波方法50在步骤52中提供可变长度的线性滤波器以滤波SPR传感图中的输出信号。在一个实施例中，线性滤波器包括对称有限冲击响应(FIR)滤波器。对称FIR滤波器长度可以响应于输出信号的变化而变化。在非限制性示例中，该方法50响应于具有减小的变化的输出信号而提供长的滤波器长度。该方法50还响应于具有增加的变化的输出信号而提供较短的滤波器长度。在步骤54中，线性滤波方法50提供基于SPR传感图中的信号的斜率而确定线性滤波器的最佳长度。根据一个实施例，由快速斜率检测器(fast slopedetector)56、慢速斜率检测器(slow slope detector)58和锁定截距线性误差LILE检测器60执行步骤54。快速斜率检测器56安排为执行计算以检测输出信号中作为干扰和阶跃的快速变化，而慢速斜率检测器58安排为执行计算以检测慢速变化的信号(例如，慢速和中速动力学)。LILE检测器60允许在高线性斜率期间滤波，其中平均滤波器不使信号失真。

所有的检测器56、58、60将所计算出的特征转化成具体的滤波器长度FFL，使用下式中的阈值和因子：

FFL＝SD*e^{-(|特征|-阈值)*因子}    等式1，

其中SD＝采样延迟。

斜率检测器56、58两者都在窗口中使用数据的线性模型计算作为随机噪声的环境中的最佳斜率，参见下面的等式2。不同的是快速斜率检测器56有短窗口并且慢速斜率检测器58有大的窗口。将斜率转化为滤波器长度的参数应该考虑快速斜率比慢速斜率更多地受到噪声的影响。所以快速斜率检测器56不能检测到小的和慢速斜率变化。

LILE检测器60与在短窗口中基于在先迭代的滤波器长度的传感图数据相比以最佳确定的线性曲线计算作为均方根误差(Root MeanSquare Error，RMSE)。最佳确定的线性曲线中的截距参数优选强制穿过在先滤波的输出值以防止过度调整局部数据。例如，LILE检测器60中的高曲率信号与调整线性曲线到每个窗口而不受限制相比将给出更大的误差。由于LILE检测器60对于高曲率信号给出较大误差，所以滤波器长度将谨慎增加。

斜率检测器56、58两者的计算均尽可能早地完成，例如因为快速斜率检测器56具有较小的窗口，所以快速斜率检测器56的计算早于慢速斜率检测器58，以及对于滤波输出当前时间靠前。由于采样延迟SD这是可能的。使用在先滤波器长度+1(在此具体时间的最大可能的滤波器长度)确定斜率窗口大小。在该斜率窗口大小内计算快速和慢速斜率检测器56、58两者的最大斜率。该最大斜率用作等式1中的特征参数。

限制滤波器长度以在两个样本之间减少或增加小于或等于一个样本。由于增加多于一个样本会包括比上次点所做的更早的样本。

斜率检测器计算56、58的每一返回滤波器长度并且由LILE检测器60所返回的这两个滤波器长度中的最小和最大滤波器长度被用于控制所使用的平均滤波器长度。

在一个线性滤波方法50的实施例中，最佳斜率(optimal slope)OS计算执行为：

$\mathrm{OS}=\frac{\mathrm{n\Σxy}-\mathrm{\Σx\Σy}}{\mathrm{n\Σ}{x}^2-\mathrm{\Σx\Σx}}$ 等式2，

其中n＝元件数量，x＝时间向量并且y＝响应向量。

图4示出算法迭代过程80的示例，其中一个输入样本82给出了一个滤波的输出样本84。对于在其上采集传感图的仪器平台精细调谐一个或多个输入参数设置86。这些设置可包括例如：快速斜率阈值(FST)、快速斜率因子、快速斜率窗口长度(FSWL)、慢速斜率阈值、慢速斜率因子、慢速斜率窗口长度(SSWL)、LILE阈值(LILET)、LILE因子、LILE最大滤波器长度。根据一个实施例，FST 88和LILET90在滤波期间自动更新并存储为用于随后的传感图采集92中的阈值估计，例如用于下一循环的在先阈值参数86。在最小比较器(mincomparator)98中比较来自慢速斜率94和快速斜率检测器96的输出滤波器长度。最短滤波器长度前移到最大比较器(max comparator)100，在那里其与来自LILE检测器102的输出滤波器长度进行比较并且最长的滤波器长度前移到可变长度线性滤波器104。延迟模块106安排成延迟传感图数据82例如采样延迟SD，以便为斜率检测器94、96、102计算要使用的滤波器长度。

根据一个实施例中，迭代过程包括以下步骤：

·在开始时的样本缓冲器(sample buffer)SB中插入长度为2*SD的输入样本。样本龄期将随缓冲指数的增加而增加。

·使用由FSWL确定的小的n和公式2计算快速斜率(fast slope)FS

·在快速斜率缓冲器(fast slope buffer)FSB中存储FS。

·使用由SSWL确定的大的n和公式2计算慢速斜率(slow slope)SS

·在慢速斜率缓冲器(slow slope buffer)SSB中存储SS。

·定义要使用的可能的滤波器长度(possible filter length)，PFL＝在先迭代滤波器长度+1

·使用由PFL和对应于输入样本时间+SD的时间位置所确定的时间窗口中的FSB来计算最大快速斜率(maximum fast slope)MFS。

·使用由PFL和对应于输入样本时间+SD的时间位置所确定的时间窗口中的SSB来计算最大慢速斜率(maximum slow slope)MSS。

·定义用于LILE计算的Y向量，LILEY＝SB(SD±LSBW)，其中LSBW确定为min(PFL，LILE最大滤波器长度)。定义LILEX作为向量＝1到2*LSBW

·计算斜率LILES，用于使用等式2和LILEY计算LILE

·计算锁定截距，LILEI＝在先滤波的输出-LILES*在先滤波的输出样本时间

·计算线性误差的RMSE，

其中误差_i＝LILEY_i-(LILES_i*LILEX_i+LILEI_i)

·使用MFS作为等式1的特征，计算快速斜率滤波器长度(fast slopefilter length)FSFL。等式1中的阈值是FST并根据用于估计阈值的模块自动更新。

·使用MSS作为等式1的特征来计算慢速斜率滤波器长度(slowslope filter length)SSFL

·使用LILE作为等式1的特征来计算LILE滤波器长度LILEFL。等式1中的阈值是LILET并根据用于估计阈值的模块自动更新。

·计算想要的滤波器长度(wanted filter length)WFL＝max(LILEFL，min(FSFL，SSFL))

·如果WFL≥在先迭代FL+1，则设置滤波器长度，FL＝在先迭代FL+1

·如果WFL≤在先迭代FL-1，则设置滤波器长度，FL＝在先迭代FL-1

·计算作为平均SB(SD±FL)的滤波器输出

根据一个实施例，提供阈值估计90的估计，其中在滤波期间通过自动更新一些阈值可完成对具有不同的噪声水平的不同的仪器的调整。目标是计算具有来自异常值的最小影响的阈值。该算法适于所有的阈值计算。算法中的“特征”可以是LILE或快速斜率。

·计算可能的阈值(possible threshold)：PT＝max(|特征(TM)|，其中TM是传感图数据曲线中的非重叠的时间帧，如10秒数据。

·如果PT＜X*在先特征阈值，则将PT添加到曲线阈值阵列(arrayof curve threshold)CTA中。其中确定X使得异常值将被排除。

·当完成传感图曲线数据后，计算曲线阈值(curve threshold)CT＝中值(CTA)

·如果CT＜X*在先特征阈值，则将CT添加到阈值阵列(array ofthreshold)TA

·计算特征阈值＝中值(TA)。在迭代过程中使用该特征阈值。

优选地，本发明的各实施例提供了在SPR传感图中的降噪。因此，线性滤波方法采用不仅减少或消除噪声而也保持了传感图中的SPR信号的动态滤波方案，使得SPR传感图基本上能够突出指示关键生化过程或事件的特征，如样本内分析物和配体之间的结合事件的开始。此外，使用对称FIR滤波器消除了其它线性或非线性滤波器可能引入的相位失真的可能性。

此外，本领域技术人员将认识到来自不同实施例的各种特征的可互换性。例如，线性滤波方法的自适应滤波器可以实时生成并排除性地仅基于事件定时或斜率。同样地，所描述的各方法步骤和特征以及这样的方法和特征的每个的其它已知等效，可以由在本领域的普通技术人员根据本公开的原理进行混合和匹配以构造附加的系统和技术。

当然，要理解根据任何特定的实施例不一定可以实现所有上述目标或优点。因此，例如，本领域中的技术人员将认识到本文所描述的系统和技术可以按照如本文所教导的来实现或优化一个优点或一组优点的方式来实施或实现，而不必要实现本文可教导或建议的其它目标或优点。

虽然本文仅图示和描述了本发明的某些特征，但本领域中技术人员将想到许多修改和变化。因此，应当理解，所附权利要求旨在覆盖落入本发明的真实精神内的所有这样的修改和变化。

Claims (11)

1.一种由表面等离子共振器件所生成的传感图中的噪声的线性滤波方法，所述方法包括：

提供可变长度的线性滤波器以滤波所述传感图中的输出信号；以及

基于所述传感图中的信号的斜率和锁定截距线性误差LILE检测器来确定所述线性滤波器的最佳长度。

2.如权利要求1所述的方法，其中所提供的所述线性滤波器包括对称有限冲击响应滤波器。

3.如权利要求1所述的方法，其中所提供的所述线性滤波器包括可变长度对称移动平均滤波器。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述滤波器长度动态变化来确保所述传感图中的信号保持指示关键生化过程的特性。

5.如权利要求1所述的方法，当在信号中的变化减少时进一步确定较长的滤波器长度。

6.如权利要求1所述的方法，当在信号中的变化增加时进一步确定较短的滤波器长度。

7.如权利要求1所述的方法，其中基于所述传感图中的信号的斜率来确定所述线性滤波器的最佳长度是由快速斜率检测器和慢速斜率检测器执行的，以及其中基于所述斜率的所述线性滤波器的最佳长度选择为由所述斜率检测器提供的作为最短滤波器长度。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述线性滤波器的最佳长度选择为基于所述斜率的所述线性滤波器的最佳长度的最长滤波器长度和基于所述LILE检测器的所述线性滤波器的最佳长度。

9.一种由表面等离子共振器件所生成的传感图中的噪声的线性滤波方法，所述方法包括：

提供可变长度的线性滤波器以滤波所述传感图中的输出信号；

基于锁定截距线性误差LILE检测器来确定第一滤波器长度；

基于多个事件之间的信号的斜率来确定第二滤波器长度；

比较所述第一滤波器长度和所述第二滤波器长度；以及

选择所述第一滤波器长度和所述第二滤波器长度中的较长的长度。

10.如权利要求9所述的方法，进一步基于信号的瞬时斜率来提供所述第二滤波器长度。

11.如权利要求9所述的方法，进一步基于实时特性来提供滤波算法，其中输出延迟规定量。

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