CN102883826A - 药剂分配器装置的制造方法 - Google Patents

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Abstract

根据本发明，提供了一种处理药剂分配器装置的部件的方法，所述部件具有一个或多个在所述装置的存放或使用期间与所述药剂接触的表面，所述方法包括以下步骤：提供所述部件；以及通过等离子体沉积涂布所述表面中的至少一个，以由此抑制所述药剂的表面沉积或降解，其中所述等离子体沉积的至少一部分在DC偏压控制下进行。

Description

药剂分配器装置的制造方法
技术领域
本发明涉及通过具体但决非排除地参照加压分配器装置来制造用于分配药剂的分配器装置的方法和处理所述分配器装置的部件的方法。
背景技术
通过利用加压分配器装置的吸入对患者管理药剂是周知的，该加压分配器装置以通常为气雾剂的载液分配药剂。这种装置常常也称为加压计量吸入器(pMDI)，且非常普遍地用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
关于此类分配器装置的一个问题在于活性药剂吸附于装置的内表面上。而这会在装置的搁置寿命期间导致效力损失和/或不稳定的剂量。在某些情况下，如果活性药剂以颗粒的悬浮液提供，则会发生药物颗粒的聚集。为了减少活性药物的表面吸附而采用的一个方法是改进装置的表面性能，且传统上这已通过喷涂有低能聚合物来完成。然而，此方法难以操控，且表面涂层的质量常常是变化的。
由例如EP0642992、EP1066073和WO2008/146024可知，pMDI装置的多种内部表面可提供有通过等离子体聚合而沉积的涂层。等离子体聚合由于其为低温技术而非常合乎需要。然而，本发明人还认识到，现有技术的等离子体技术存在缺点，且为了提供使用经济并产生可接受的物理和化学性能的涂层的商业实用方法，需要开发改进的新技术。缺点的实例包括非均匀涂层沉积、沉积聚合层的实际时间长度以及涂层在分配器装置使用中的工作特性。进一步的缺点在于，等离子体聚合后，该涂层代表性地搁置/适应一至数天，以使等离子体涂层的反应活性不饱和的部位重定向，这成为等离子体聚合法的一部分。除了在产品能使用之前由于需要相当长的休息期而减缓该制造过程以外，本发明人认识到，不合乎需要的物质如水、羟基以及大气中存在的物质能够在该休息期内吸附到等离子体涂层的表面(反应活性部位仍保留)或与等离子体涂层的表面反应(反应活性部位仍保留)。
发明内容
在至少一些实施方式中，本发明解决了上述问题和需要。
根据本发明的第一方面，提供了一种处理药剂分配器装置的部件的方法，所述部件具有一个或多个在所述装置的存放或使用期间与所述药剂接触的表面，所述方法包括以下步骤：
提供所述部件；和
通过等离子体沉积涂布所述表面中的至少一个，以由此抑制所述药剂的表面沉积或降解，其中所述等离子体沉积的至少一部分在DC偏压控制下进行。
优选地，所述等离子体沉积包括等离子体聚合至少一种单体。或者，可等离子体沉积无机涂层。
这样，可提供以最适宜的沉积速率形成均匀涂层的非常有效的等离子体聚合法。
所述DC偏压控制可使用50～800伏、优选50～500伏、最优选50～350伏的DC偏压进行。
优选地，对于金属部件，所述部件在等离子体沉积，如等离子体聚合所述单体的步骤期间接地。本发明人已认识到，如果该部分改为保持在RF电位，则产生的等离子体会过强，从而导致涂层脱落。这是在部件为罐体的实施方式中的特殊问题。可进行等离子体聚合的另一方法是使部件的电位浮动。该方法在部件为金属的实施方式中很少优选，因为在这些实施方式中，电荷容易消散，且涂层物质的引力明显降低，这会产生弱结合且多孔的涂层。由绝缘材料如聚合物形成的部件可允许浮动。
在部件为罐体的实施方式中，在等离子体沉积的步骤期间，对定位在所述罐体内的电极施加RF电位是有利的。该配置能产生遍及所述罐体的整个内部表面的特别均匀的涂层。
有利地，等离子体沉积的步骤在基本不存在氧的情况下进行。已发现，氧的存在对聚合的涂层具有有害影响，并还能对一些药剂具有有害影响。有利地，在所述单体或其它前体自身不包含氧时，通过所述等离子体沉积生产的涂层具有用X射线光电子能谱仪(XPS)测量的低于10At％、优选低于5At％、最优选低于2At％的氧含量。
所述等离子体沉积的步骤可最初不在DC偏压控制下进行，而在等离子体沉积开始后的一段时间开始DC偏压控制。等离子体聚合沉积的步骤可最初使用正向功率控制进行。
在所述单体的等离子体聚合期间对所述等离子体施加功率。有利地，等离子体聚合所述单体的步骤完成如下：通过保持供应所述单体的同时关闭对所述等离子体施加的功率，使得所述等离子体由于耗尽电容储蓄器(capacitivereservoir)的电子而减少，从而提供所述涂层的表面淬火(surface quenching)。这样，在切断电源后，由于电容储蓄器内的电子允许放电，因而所述等离子体能缓慢减少。这产生冲洗所述表面的强度降低的部分电离的等离子体。最后，所述表面被纯的未电离的单体冲洗。组合地，这在部件从所述等离子体聚合的地点(通常为等离子体腔室)移出前具有使不饱和的部位“脱盖(capping off)”以形成稳定表面的令人惊奇的效果。这提供了在所述部件能使用前消除休息期的任何需要的显著优点。所述单体的供应可在关闭对等离子体的电源后保持5秒至10分钟的时间。优选地，所述供应保持30至60秒的时间。
所述单体或多种单体可为烃、碳氟化合物、硅烷或硅氧烷的一种或多种。可使用单一单体，或可使用单体的混合物。适合的全氟化碳前体包括通常在药剂分配器装置中用作推进剂(propellants)的CnF2n+2(其中n为1至8)以及化学制品HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和HFA227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)。可使用环状的全氟化碳，且具体优选的实施方式为C4F8。可使用不饱和的全氟化碳。
在上述前体为烃的实施方式中，可使用通式CnH2n+2的烷烃，其中n为1至12。具体优选甲烷和乙烷。C3H8、C4H10和C5H12也是优选的实施方式。烯烃、炔烃和环烃可用作上述前体。
上述涂层可具有任何所需的厚度。通常，上述厚度为15～500nm，且优选15～125nm。然而，可提供其它厚度的涂层，且300～400nm的厚度是有商业吸引力的。
上述部件在等离子体聚合上述单体的步骤之前可经历清洁步骤。优选地，上述清洁步骤利用等离子体清洁处理，且最优选地，等离子体用氩气形成。由任何清洁步骤排除氧很重要，因为部件表面的氧化会使随后的步骤或多个步骤更难以实施。另外，吸收至加工设备的壁上的任何氧能够浸出并使随后沉积的等离子体涂层分离，从而使随后的等离子体涂层步骤更困难和不利。
上述部件的表面在等离子体聚合上述单体的步骤之前可被表面改性，其中表面改性在等离子体处理步骤中使用含氟和/或碳的前体在包括基本不存在氧的条件下进行，在该表面改性后产生基本包括金属氟化物和/或金属碳化物部分的表面。上述表面改性步骤在等离子体聚合上述单体的步骤之前进行，且通常在任何清洁步骤之后进行。通常，为了有效地使含氟和/或碳的前体分离为反应性氟和/或碳，在表面改性步骤期间使用更强的等离子体。以上讨论的全氟化碳和烃还可用于表面改性步骤。具体优选甲烷、乙烷以及CF4、C2F6、C3F8和C4F8。上述表面改性和随后的单体的等离子体聚合可形成单一连续的工艺。在一个实施方式中，等离子体最初利用DC偏压控制或正向功率控制进行以实现表面改性，并且保持或稍后开始DC偏压控制以实现等离子体聚合上述单体的步骤。
根据本发明的第二方面，提供一种制造药剂分配器装置的方法，所述方法包括以下步骤：
用根据本发明第一方面的方法处理所述分配器装置的部件；
提供所述装置的其它部件；和
组装上述部件以提供组装的药剂分配器装置。
根据本发明第三方面，提供一种用于分配药剂的分配器装置，所述装置包括用根据本发明第一方面的方法处理的至少一个部件。
所述部件可具有通过等离子体沉积生产的涂层，该涂层具有用XPS测量的小于2At％的氧含量。
根据本发明的第四方面，提供一种用于分配药剂的分配器装置，所述装置包括具有在所述装置的存放或使用期间与所述药剂接触的一个或多个表面的部件，其中所述表面具有等离子体沉积的涂层，该等离子体沉积的涂层具有用XPS测量的小于2At％的氧含量。
尽管已如上说明了本发明，但本发明扩展至已陈述的或在以下说明书、附图或权利要求中的任何创造性组合。
附图说明
现将参照附图说明根据本发明的方法和分配器装置的实施方式，其中：
图1为加压分配器装置的截面图；和
图2示出了用于涂布罐体的布置。
具体实施方式
图1描绘了基本如10所示的加压分配器装置，该加压分配器装置包括容纳包含加压药剂的布置14的壳体12。壳体12包括放置包含加压药剂的布置14的端部开口的圆柱形部分12a和用作接口的端部开口的通道12b。壳体12进一步包括支撑具有通路12e的插座12d的内壁12c，具有通路12e的插座12d容纳包含加压药剂的布置的阀杆。通路12e与开口12f连通，而开口12f与端部开口的通道12b限定的出口通道连通。内壁12c具有其内形成的若干孔口12g，孔口12g允许空气从壳体的上部区域流入端部开口的通道12b。
现将详细说明加压药剂容器布置14的结构和操作。布置14包括其上使套圈18卷曲的罐体16。基本如20所示的计量阀系统安装在套圈18上。计量阀系统20包括阀杆22，阀杆22的一部分布置在阀构件24内。阀杆22和阀构件24都位于阀壳体26内，且阀杆22能逆着弹簧28的作用在阀壳体26内轴向往复，弹簧28将阀杆22偏压至如图1所示的关闭位置。
计量阀系统20进一步包括计量腔室30，计量腔室30由阀构件24、阀杆22的一部分以及内密封件32和外密封件34限定。内密封件32用于相对于阀壳体26密封阀构件24，并使计量腔室30与阀壳体26的内部36隔开。外密封件34用于相对于套圈18密封阀构件24和阀壳体26，且还从加压药剂容器布置14的外部密封计量腔室30。
由罐体密封件42提供进一步的密封，用于在套圈18的卷边上相对于套圈18密封罐体16。阀壳体26具有多个沟槽38，多个沟槽38能够使阀壳体26的内部36与罐体16的内部40连通。阀杆22具有两个沟道44、46。每个沟道44、46包括纵向通路和横向通路。布置阀杆沟道44的横向通路，使得加压药剂容器布置14在其如图1所示的关闭位置时，计量腔室30与阀壳体26的内部36连通，且由此还与罐体16的内部40连通。如以下更详细解释的一样，计量腔室30的体积相当于以单一剂量管理的含药剂流体的体积。在图1所示的关闭位置中，上述剂量完全包含在计量腔室30内，且由于外密封件34的作用而不能泄露至加压药剂容器布置14的外部。
为了释放含药剂流体的剂量，将阀杆22逆着弹簧28的偏压作用压入阀壳体26的内部36至阀杆沟道44不再与计量腔室30连通的程度。阀杆22设计为，在此分配位置，阀杆22的阀杆沟道46与计量腔室30连通，从而使计量腔室30内的含药剂流体的剂量通过阀杆22分配。该剂量随后通过通路12e、开口12f和端部开口的通道12b离开装置。
在随后释放阀杆22时，弹簧28的偏压作用使阀杆22移回到图1所示的位置。由此，阀杆沟道46呈相对于外部密封计量腔室30的位置，且阀杆沟道44呈阀壳体26的内部36与计量腔室30连通的位置。由于罐体16的相对高压的内部40与计量腔室30的相对低压之间的压差，计量腔室30再充满含药剂流体的另一剂量。
图1中所示的加压分配器装置10为此类装置的一个实例，且在确切的作用方式上多少程度不同的许多其它计量布置是已知的。本发明没有主张图1所示的装置的作用方式或任何其它加压分配器装置的作用方式。更确切地说，本发明提供了抑制药剂损失于装置的内表面的装置和其上具有涂层的用于该装置的部件、以及生产此装置和部件的相关方法。图1所示的装置提供用于帮助读者理解可如何实施本发明。本领域技术人员应理解，除了图1所示的一种装置以外，本发明还能应用于其它加压分配器装置的设计，并且实际上，除了加压分配器装置以外，也能应用于不同类型的药剂分配器装置。
本发明提供了用于沉积涂层的方法，该涂层通过提供多种等离子体聚合的涂层来抑制药剂损失于加压分配器装置的内表面。图2示出了通过等离子体聚合涂布罐体50的布置。在该布置中，罐体保持接地，且细长的RF电极52基本沿着罐体50的纵轴延伸到罐体50的内部。罐体50定位于等离子体反应器54内，等离子体反应器54具有气体/单体进料入口56和用于利用真空泵(未示出)排出气体的出口58。适合的单体或多种单体通过气体/单体进料入口56从合适的输送源(未示出)输送到罐体50，该输送源典型地包括一个或多个质量流控制器。通过在单体或多种单体流入罐体50的同时撞击并保持等离子体而将聚合的涂层沉积在罐体50的内部表面上。通常对RF电极52施加13.56MHz RF功率，且利用本领域周知的技术撞击等离子体。可使用其它RF技术，且预期可使用4kHz至20MHz频率的持续功率或脉冲模式。上述等离子体使聚合单体的薄涂层沉积在罐体50的内部表面上。已发现，可使用1x10-2至10毫巴的气体压力。可使用0.1至2Wcm-2之间的功率密度。
在优选的实施方式中，为了在聚合涂层的沉积之前提供最初的表面改性，对RF电极52施加功率以产生相对较强的等离子体。上述前体气体可为全氟化碳以制造具有金属-氟部分和随后氟碳化合物聚合的涂层的氟化表面，或者可为烃前体，该烃前体用于提供具有金属碳化物部分和随后烃聚合的涂层的改性表面。在典型的工艺条件下，通过XPS测量观察到罐体50的内部表面内的氧含量在工艺开始的两分钟内从40至44At％降至8至10At％该目的在于迫使氧水平尽可能低。对于工艺的剩余部分，切换电源或保持在DC偏压模式，且改性的表面涂有等离子体聚合的层。对于图2所示的配置，由于定位于接地罐体50内的RF电极52，该罐的有效电阻随着罐逐渐涂布而增加。因此，到达接地罐的正常电子路径随着涂层厚度增加而缩减。正向功率操作典型地用于涂布药剂分配器装置的部件如罐体的现有技术的等离子体聚合工艺。然而，在标准正向功率操作中，来自电源的电子发射将随着工艺进行而减少，自DC偏压将降低，且等离子体强度将下降，从而产生不牢固的多孔涂层。相比之下，通过运行DC偏压控制，DC偏压被固定，并保持恒定的电子发射，这又保持了恒定的等离子体密度。这同时在涂层的横向范围和深度涂层上提供恒定的沉积速率和高质量的均匀涂层。可对涂层保持稳定的速率，直至获得所需的厚度。通常，所需的厚度为15至200nm，但在该点上，本发明不限于此。在工艺的末端遇到涂层的等离子体聚合的DC偏压控制的进一步优点。在现有技术中对于涂布的部件通常存放一至数天，以使涂层上的反应活性不饱和的表面部位饱和。在关于图2所述的工艺中，电源和DC偏压模式可简单切断，且气态单体的供应允许在之后流动一段时间，通常为5秒至10分钟，优选为30秒至1分钟。等离子体的强度随着电容储蓄器中的电子耗尽而逐渐减弱，从而允许用包含相对更好且一些更大的电离物质的等离子体冲洗表面，直至该表面用“纯”的电离单体冲洗。该效果在于用能够从等离子体反应器54重新获得涂布的部件的反应惰性的聚合物和单体去“脱帽”涂层，而无需随后的对于不饱和需要的休息期。
如图2中所示的待处理的部件接地且使用单独的RF电极的配置为用于等离子体聚合聚合物涂层的优选配置。该配置还适用于早期的表面改性步骤。对于表面改性步骤和随后的等离子体聚合步骤均使用相同配置的优点在于两个步骤可作为一个连续操作的部分进行。这是特别有利的，由于气体即可用作表面改性步骤的前体，还可用作等离子体涂层步骤的单体气体。当部件的表面转变为金属氟化物部分时，上述前体可为CF4、C2F6、C3F8、C4F8、HFA134a和HFA227。在希望部件表面的改性生成金属碳化物层时，优选前体/单体为甲烷或乙烷，也可使用CH4至C6H14范围内的烃。
通过本发明处理的部件可在聚合物沉积步骤之前经历预清洁步骤(在应用表面改性步骤时，清洁步骤也在表面改性步骤之前)。在现有技术中普遍使用利用氧的预清洁步骤。本发明人已认识到，在预清洁步骤或者甚至在加工部件的其它地方使用氧是非常不利的。本发明人已发现，氧的存在对沉积涂层的构建以及它们的附着力是有害的。吸收至例如等离子体反应器的壁和其它零件的氧能够浸出以使涂层和/或单体分离，这对聚合物是有害的，且增加了加工时间。因此，任何预清洁步骤应排除氧。特别有利的预清洁步骤在表面改性步骤之前使用氩等离子体清洁部件。
图2中所示的实施方式为罐用作接地电极的罐处理工艺。该工艺已发现提供了特别良好的结果。也可进行其它涂层配置。例如，在其它配置中，上述罐可用作RF电极。然而，对于具有基本封闭的空间的部件，如罐，由于会发生非常强的等离子体产生的“空心阴极效应”，所以该配置可能是不利的。该等离子体可具有这样的强度，使得等离子体在比得上上述沉积速率的速率下除去任何聚合的涂层。在现有技术中普遍使用该罐位于两个电极之间的浮动电位的另一配置。然而，本发明人已认识到，这在部件为金属时是非常不利的，因为表面电荷不能保持，而是消散。因此，存在对离子涂层物质的最小吸引，且发现，在降低的沉积速率下生产了不牢固的多孔罐。
通过等离子体聚合讨论范围的烃和全氟化碳涂布的铝罐体已展示了105至128°的接触角(使用1μl的水滴)。制得涂层的XPS光谱显示出呈现的物质主要由非常致密的基质(matrix)中的键、以及作为C-O键的小于2.0At％的氧和其它含氧官能团组成。未发现铝。

Claims (17)

1.一种处理药剂分配器装置的部件的方法，所述部件具有一个或多个在所述装置的存放或使用期间与所述药剂接触的表面，所述方法包括以下步骤：
提供所述部件；和
通过等离子体沉积涂布所述表面中的至少一个，以由此抑制所述药剂的表面沉积或降解，其中所述等离子体沉积的至少一部分在DC偏压控制下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述等离子体沉积包括等离子体聚合至少一种单体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，等离子体沉积无机涂层。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述DC偏压控制使用50～800伏、优选50～500伏、最优选50～350伏的DC偏压进行。
5.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中，所述部件在所述等离子体沉积的步骤期间接地。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述部件为罐体，且在所述等离子体沉积的步骤期间，对定位在所述罐体内的电极施加RF电位。
7.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中，所述等离子体沉积的步骤在基本不存在氧的情况下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，通过所述等离子体沉积生产的涂层具有用XPS测量的低于10At％、优选低于5At％、最优选低于2At％的氧含量。
9.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中，所述等离子体沉积的步骤最初不在DC偏压控制下进行，优选使用正向功率控制进行，而在等离子体沉积开始后的一段时间开始DC偏压控制。
10.根据权利要求2或从属于权利要求2时的权利要求3至9中任一项所述的方法，其中，在等离子体聚合所述单体的步骤期间对所述等离子体施加功率，且所述步骤通过如下完成：保持所述单体供应的同时关闭对所述等离子体施加的功率，使得所述等离子体由于耗尽电容储蓄器的电子而减少，从而提供所述涂层的表面淬火。
11.根据权利要求2或从属于权利要求2时的权利要求3至10中任一项所述的方法，其中，至少一种单体为烃、碳氟化合物、硅烷或硅氧烷中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述单体为全氟化碳。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述单体为乙烷或C4F8。
14.一种制造药剂分配器装置的方法，所述方法包括以下步骤：用权利要求1至13中任一项所述的方法处理所述分配器装置的部件；提供所述装置的其它部件；以及组装上述部件以提供组装的药剂分配器装置。
15.一种用于分配药剂的分配器装置，所述装置包括用权利要求1至13中任一项所述的方法处理的至少一个部件。
16.根据权利要求15所述的分配器装置，其中，所述部件具有通过所述等离子体沉积生产的涂层，所述涂层具有用XPS测量的小于2At％的氧含量。
17.一种基本如本文中参照附图说明的方法或分配器装置。
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