CN102863553A

CN102863553A - 一种可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物

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Publication number: CN102863553A
Application number: CN2012101038473A
Authority: CN
Inventors: 胡小红; 邱杰; 张国俊
Original assignee: Jinling Institute of Technology
Current assignee: Jinling Institute of Technology
Priority date: 2012-04-01
Filing date: 2012-04-01
Publication date: 2013-01-09
Anticipated expiration: 2032-04-01
Also published as: CN102863553B

Abstract

本发明公开了一种可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物，该衍生物是甲基丙烯酸类物质和β-环糊精接枝共同在壳聚糖主链上所形成的接枝物，其中β-环糊精通过环氧氯丙烷接枝在壳聚糖主链上；所述甲基丙烯酸类物质是甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸酐。本发明提供的可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物，具有良好的可加工性并可实现疏水性药物的控释，用其制备出的水凝胶角膜接触镜具有良好的透明性、平衡含水量、保水性和抗蛋白质吸附能力，对药物的装载能力和控释能力显著优于现有材料。本发明合成路线简单、可操作性强，具有较大的社会效益和经济效益。

Description

一种可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物

技术领域

本发明属于新材料技术领域，具体涉及一种可交联聚合且含药物配体壳聚糖衍生物及其制备方法。

背景技术

目前，很多疾病的治疗主要通过药物完成。在药物治疗中，过低的药物浓度不能起到治疗作用；过高的药物浓度则会产生副作用，甚至会损害正常的组织器官。眼病的治疗是一个缓慢的过程，药物的疗效取决于合理的药物浓度能否在患病部位保持足够的时间。目前使用的普通药物制剂中，当药物被吸收进人体，仅少部分的药物能被有效利用，大部分药物是分散在人身体全身各处，造成利用率低、治疗效果不明显等缺点。药物的溶度随着人体的新陈代谢逐渐降低，这就需要多次给药，给患者带来不便。

随着药物传递体系的出现和发展，利用药物载体控制药物在人体中的释放速率、时间以及地点是提高药物的疗效、降低和减少药物的毒副作用及减少给药次数的一种有效方式。

壳聚糖具有可降解性、良好的生物相容性和优良的抗菌性等优点，是一类理想的药物载体材料。目前已有的壳聚糖药物载体的主要形式有水凝胶、微球、膜。这些载体需要一定程度的交联才能稳定存在，但是壳聚糖本身无法交联，往往加入小分子交联剂，而这些小分子交联剂通常有具有较大的毒性，这就大大限制了其应用。此外，壳聚糖是一种亲水性多糖，缺乏与药物相互作用的配体，很难实现对药物的控制释放。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有壳聚糖的难加工性及缺少药物配体，在现有技术的基础上提供一种可交联聚合且含药物配体壳聚糖衍生物。

本发明的另一目的是提供一种上述可交联聚合且含药物配体壳聚糖衍生物的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物，该衍生物是甲基丙烯酸类物质和β-环糊精接枝共同在壳聚糖主链上所形成的接枝物，其中β-环糊精通过环氧氯丙烷接枝在壳聚糖主链上；所述甲基丙烯酸类物质是甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸酐。

其中该衍生物的各制备原料中，壳聚糖和β-环糊精的质量比为0.5∶6.5～1.0g/g，进一步为0.5∶6.0～1.5，最佳为0.5∶3.0；壳聚糖和甲基丙烯酸羟乙酯的质量体积比为0.5∶0.155～0.62g/ml，进一步为0.5∶0.20～0.43，最佳为0.5∶0.31(g/mL)；壳聚糖和甲基丙烯酸酐的质量体积比为0.5∶5.0～1.0g/ml，进一步为0.5∶4.4～1.1(g/ml)，最佳为0.5∶2.2(g/ml)；环氧氯丙烷与β-环糊精的物质的量比为1∶2～0.25，进一步为3∶4～2，最佳为1∶1。

上述可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物的制备方法，包括步骤A和B，或者包括步骤A和C：

A、利用环氧氯丙烷进行接枝改性，将β-环糊精(β-CD)接枝到壳聚糖(CS)主链上得到接枝产物CC；

B、将接枝产物CC与甲基丙烯酸酐(methacrylic anhy dride，MAA)进行反应，将甲基丙烯酸酐接枝到壳聚糖主链，得到可交联聚合且含药物配体壳聚糖(CCM)；

C、将接枝产物CC与甲基丙烯酸羟乙酯进行反应，将甲基丙烯酸羟乙酯接枝到壳聚糖主链，得到可交联聚合且含药物配体壳聚糖(CCH)。

其具体反应如下式所示：

本发明中可交联共聚且含药物配体壳聚糖衍生物的制备方法，其各原料及制备过程具体如下所述。

1、步骤A(β-环糊精接枝壳聚糖(CS-β-CD，CC))：

在反应器中加入β-环糊精以及溶剂二甲基亚砜与异丙醇，再加入环氧氯丙烷，并立即加入NaOH溶液，进行反应，然后加入壳聚糖，继续反应，反应结束，得到接枝产物CC。

2、步骤B(β-环糊精、甲基丙烯酸酐接枝壳聚糖，CS-β-CD-MAA，CCM)：

在反应器中加入接枝产物CC和水，再加入三乙胺、甲基丙烯酸酐和四丁基溴化铵，在40～80℃下反应，即得。反应结束，进行后处理可得接枝产物CCM纯品。

3、步骤C(β-环糊精、甲基丙烯酸羟乙酯接枝壳聚糖，CS-β-CD-HEMA，CCH)：

在反应器中加入甲基丙烯酸羟乙酯和异丙醇，再加入环氧氯丙烷，并立即加入NaOH溶液，反应后，加入接枝产物CC，继续反应，即得。反应结束，进行后处理可得接枝产物CCH纯品。

本发明的步骤A中，接枝反应在室温下进行，其两分步反应时间均为3.0～6.0小时，进一步为4.0～5.0小时，最佳时间为4.5小时；步骤B中，接枝反应温度为40～80℃，进一步为50～70℃，最佳温度为60℃，反应时间为0.5～4.0小时，进一步为0.5～2.5小时，最佳时间为1.0小时；步骤C中，接枝反应在室温下进行，其两分步反应时间均为3.0～6.0小时，进一步为4.0～5.0小时，最佳时间为4.5小时。

本发明的步骤A中接枝反应采用二甲基亚砜与异丙醇为溶剂，反应物采用二甲基亚砜与异丙醇溶液的形式使用时(即在环氧氯丙烷加入反应器前)，β-环糊精的质量浓度可为0.05～0.75g/mL，进一步为0.15～0.60g/mL，最佳浓度为0.30g/mL。步骤C中不采用二甲基亚砜。反应用壳聚糖均以溶液形式(CS/H₂O)使用，其中CS质量浓度为0.25～3.0％，进一步为0.5～2.0％，最佳质量浓度为1.0％。

各制备原料中，壳聚糖和β-环糊精的质量比为0.5∶6.5～1.0g/g，进一步为0.5∶6.0～1.5，最佳为0.5∶3.0；壳聚糖和甲基丙烯酸羟乙酯的质量体积比为0.5∶0.155～0.62g/ml，进一步为0.5∶0.20～0.43，最佳为0.5∶0.31(g/mL)；壳聚糖和甲基丙烯酸酐的质量体积比为0.5∶5.0～1.0g/ml，进一步为0.5∶4.4～1.1(g/ml)，最佳为0.5∶2.2(g/ml)；环氧氯丙烷与β-环糊精的物质的量比为1∶2～0.25，进一步为3∶4～2，最佳为1∶1。步骤B中三乙胺、甲基丙烯酸酐和四丁基溴化铵的用量比为1～3∶1∶1～3(ml/ml/g)，优选为1～2∶1∶1～2。步骤C中甲基丙烯酸羟乙酯、异丙醇和环氧氯丙烷的体积比为0.1～0.5∶10∶0.1～0.3，优选为0.2～0.4∶10∶0.2～0.3。

本发明中步骤A和步骤C的接枝反应所用氢氧化钠溶液浓度为0.25～2.0moL/L，进一步为0.50～1.0moL/L，最佳浓度为0.55moL/L。在步骤A和步骤C中，氢氧化钠溶液与环氧氯丙烷的体积比为8～10∶0.1～0.5，优选9～10∶0.1～0.3。

本发明还可在上述方法的基础上，按现有方法制备可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物，调节壳聚糖、β-环糊精、甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸羟乙酯四者的加料比，可直接制备具有不同接枝率(β-环糊精、甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸羟乙酯)的可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物

本发明的有益效果：

本发明提供的可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物，具有良好的可加工性并可实现疏水性药物的控释，用其制备出的水凝胶角膜接触镜具有良好的透明性、平衡含水量、保水性和抗蛋白质吸附能力，对药物的装载能力和控释能力显著优于现有材料。本发明合成路线简单、可操作性强，具有较大的社会效益和经济效益。

附图说明

图1是本发明实施例1的壳聚糖(CS)原料及两步接枝反应所得产物CC1、CCM1和CCH的傅里叶红外光谱图(美国Thermo公司NICOLET IS10型傅里叶变换红外光谱仪，表面ATR衰减光谱)。图1中CS的谱线在1030cm^-1、1060cm^-1处有强峰，应是环状醚伸缩振动峰与脂肪族醚基团强的吸收峰的叠加，在1150cm^-1有脂肪族伯胺基团(-CH-NH₂)峰，在2870cm^-1附近有C-H(-CH(CH₃))的特征吸收峰；

CS与β-CD发生接枝反应，伯胺(-NH₂)转变成仲胺(-NH-R)，接枝产物CC谱线不仅具有CS的特征官能团吸收峰，并在1450cm^-1出现了归属于仲胺(-NH-R)的吸收峰，同时相较于CS的1590cm^-1处伯胺峰弱于1650cm^-1处酰胺峰，CC1的伯胺峰明显弱于酰胺峰；

CC1与MAA反应时，CC1上的-OH与MAA反应而在CC1支链上生成R-O-C(＝O)-R，其谱线在1220cm^-1出现了C-O-O-C的酯基伸缩振动峰，在941cm^-1出现了碳碳双键(-C＝C-)的特征吸收峰，归属于接枝MAA的吸收峰；

CC1与HEMA反应时，CC1中CS上的-NH₂发生反应而使得CS的伯胺(-NH₂)转变成仲胺(-NH-R)，相较于CC1，CCH的1590cm^-1伯胺峰更加弱于1650cm^-1酰胺峰，峰型近似平缓，并在947cm^-1出现了碳碳双键(-C＝C-)的特征吸收峰，归属于接枝HEMA的吸收峰。

IR谱图证实β-CD成功的接枝到CS1主链上，MAA和HEMA成功的接枝到CC1主链上。

图2是本发明实施例1的壳聚糖(CS)原料及两步接枝反应所得产物CC1和CCM1和CCH的核磁共振氢谱谱图¹H-NMR。在CS的谱图中，δ4.88，δ3.91，δ3.74，δ3.18以及δ2.06的峰分别归属于CS结构中毗喃糖环1、6，4，3、6’，5与2位及甲基碳(-CH₃)位上的碳。在CS的结构中，接枝前后有一定的变化。接枝共聚的过程是ECO上的氯原子(Cl)与β-CD上的。羟基(-OH)发生取代后，再ECO上的环氧基团(-CHOCH₂)与CS上胺基(-NH₂)反应，由此CS引入β-CD。接枝产物CC1的谱图总体上可以看作是CS谱图基础上出现了归属于β-CD的新峰：δ3.85为β-CD结构中毗喃糖环3，6位的氢，δ3.18附近为β-CD毗喃糖环5，4位的氢；仔细比较可发现，在接枝反应后，CS的6，4，3、6’，5与2位氢峰化学位移均向高场偏移，这是因为部分2位碳上的氨基和3、6位碳上的羟基参与了接枝反应，导致了2和3、6位氢化学环境的变化，均说明β-CD成功的接枝到CS主链上。

接枝产物CCM1的谱图总体上可以看作是CC1谱图基础上出现了归属于MAA的新峰：δ6.17为MAA结构中双键(CH ₂＝C-)顺式位的氢，δ5.73为MAA结构中双键(CH ₂＝C-)反式位的氢，δ5.62为MAA结构中端甲基(-CH3)位上的氢，δ2.46为CCM结构中CS上3位的氢；仔细比较可发现，在接枝反应后，CS-CD-MAA中CS的6，4，3、6’，5与2位及β-CD的3，6与5，4位氢峰化学位移均向高场偏移，这是因为CS中部分3、6位碳上的羟基和β-CD中部分2、3、6位碳上的羟基参与了接枝反应，导致了这五位上的氢化学环境的变化，说明MAA成功的接枝到CC1主链上。

接枝产物CCH的谱图总体上可以看作是CC1谱图基础上出现了归属于HEMA的新峰：δ2.69为HEMA结构中-CH ₂-COOR上的氢，δ3.68为CCH结构中-CH ₂-OR上的氢；仔细比较可发现，在接枝反应后，CS-CD-HEMA中CS的6，4，3、6’，5与2位及β-CD的3，6与5，4位氢峰化学位移均向高场偏移，这是因为CS中部分2位碳上的胺基参与了接枝反应，导致了其及临近几位上的氢化学环境的变化，说明HEMA成功的接枝到CC1主链上。

¹H-NMR谱图证实β-CD成功的接枝到CS主链上，MAA和HEMA成功的接枝到CC1主链上。

图3是装载药物后的三元共聚物水凝胶(CNCD copolymer)以及二元水凝胶(CN copolymer)在人工泪液中的药物释放行为图，从图中可看出随着时间的增加药物逐渐从水凝胶中释放出来，但是药物在三元共聚物水凝胶中释放的更加缓慢。

具体实施方式

实施例1

在反应器中依次加入β-CD3.0g、二甲基亚砜(DMSO)10.0mL、异丙醇10.0mL，磁力搅拌下滴加环氧氯丙烷0.21mL，并立即滴加0.55moL/L NaOH9.15mL溶液，搅拌4.5h后加入1％(m/m)CS/H₂O50mL，继续搅拌4.5h，透析72h，冷冻干燥得接枝产物CC1；将其加入至反应器中，溶于100ml去离子水，搅拌至完全溶解。依次加入三乙胺2.2mL、MAA 2.2mL和四丁基溴化铵2.2g至之前的CC1/H₂O溶液中，于恒温60℃下搅拌1h。反应结束后将溶液冷却至室温，透析约72h，冷冻干燥得接枝产物CCM1(本例相关接枝产物的傅里叶红外光谱图见附图1及核磁共振谱图见附图2)。

实施例2

在反应器中依次加入β-CD1.5g、二甲基亚砜(DMSO)10.0mL、异丙醇10.0mL，磁力搅拌下滴加环氧氯丙烷0.21mL，并立即滴加0.55moL/L NaOH9.15mL溶液，搅拌4.5h后加入1％(m/m)CS/H₂O50mL，继续搅拌4.5h，透析72h，冷冻干燥得接枝产物CC2；将其加入至反应器中，溶于100ml去离子水，搅拌至完全溶解。依次加入三乙胺2.2mL、MAA2.2mL和四丁基溴化铵2.2g至之前的CC2/H₂O溶液中，于恒温60℃下搅拌1h。反应结束后将溶液冷却至室温，透析约72h，冷冻干燥得接枝产物CCM2。其红外光谱数据：CC2，1590cm^-1伯胺峰明显弱于1650cm^-1酰胺峰，1450cm^-1仲胺(-NH-R)的吸收峰，归属于接枝β-CD的吸收峰，CCM2：1220cm^-1出现C-O-O-C的酯基伸缩振动峰，在945cm^-1出现了碳碳双键(-C＝C-)的特征吸收峰，归属于接枝MAA的吸收峰。

实施例3

在反应器中依次加入β-CD6.0g、二甲基亚砜(DMSO)10.0mL、异丙醇10.0mL，磁力搅拌下滴加环氧氯丙烷0.21mL，并立即滴加0.55moL/L NaOH9.15mL溶液，搅拌4.5h后加入1％(m/m)CS/H₂O50mL，继续搅拌4.5h，透析72h，冷冻干燥得接枝产物CC3；将其加入至反应器中，溶于100ml去离子水，搅拌至完全溶解。依次加入三乙胺2.2mL、MAA2.2mL和四丁基溴化铵2.2g至之前的CC3/H₂O溶液中，于恒温60℃下搅拌1h。反应结束后将溶液冷却至室温，透析约72h，冷冻干燥得接枝产物CCM3。其红外光谱数据：CC3，1590cm^-1伯胺峰明显弱于1650cm^-1酰胺峰，1450cm^-1仲胺(-NH-R)的吸收峰，归属于接枝β-CD的吸收峰，CCM3：1220cm^-1出现C-O-O-C的酯基伸缩振动峰，在949cm^-1出现了碳碳双键(-C＝C-)的特征吸收峰，归属于接枝MAA的吸收峰。

实施例4

在反应器中依次加入β-CD3.0g、二甲基亚砜(DMSO)10.0mL、异丙醇10.0mL，磁力搅拌下滴加环氧氯丙烷0.21mL，并立即滴加0.55moL/L NaOH9.15mL溶液，搅拌4.5h后加入1％(m/m)CS/H₂O50mL，继续搅拌4.5h，透析72h，冷冻干燥得接枝产物CC1；将其加入至反应器中，溶于100ml去离子水，搅拌至完全溶解。依次加入三乙胺2.2mL、MAA1.1mL和四丁基溴化铵2.2g至之前的CC1/H₂O溶液中，于恒温60℃下搅拌1h。反应结束后将溶液冷却至室温，透析约72h，冷冻干燥得接枝产物CCM4。其红外光谱数据：CC1，1590cm^-1伯胺峰明显弱于1650cm^-1酰胺峰，1450cm^-1仲胺(-NH-R)的吸收峰，归属于接枝β-CD的吸收峰，CCM4：1220cm^-1出现C-O-O-C的酯基伸缩振动峰，在947cm^-1出现了碳碳双键(-C＝C-)的特征吸收峰，归属于接枝MAA的吸收峰。

实施例5

在反应器中依次加入β-CD3.0g、二甲基亚砜(DMSO)10.0mL、异丙醇10.0mL，磁力搅拌下滴加环氧氯丙烷0.21mL，并立即滴加0.55moL/L NaOH9.15mL溶液，搅拌4.5h后加入1％(m/m)CS/H₂O50mL，继续搅拌4.5h，透析72h，冷冻干燥得接枝产物CC1；将其加入至反应器中，溶于100ml去离子水，搅拌至完全溶解。依次加入三乙胺2.2mL、MAA2.2mL和四丁基溴化铵2.2g至之前的CC1/H₂O溶液中，于恒温60℃下搅拌1h。反应结束后将溶液冷却至室温，透析约72h，冷冻干燥得接枝产物CCM5。其红外光谱数据：CC1，1590cm^-1伯胺峰明显弱于1650cm^-1酰胺峰，1450cm^-1仲胺(-NH-R)的吸收峰，归属于接枝β-CD的吸收峰，CCM5：1220cm^-1出现C-O-O-C的酯基伸缩振动峰，在945cm^-1出现了碳碳双键(-C＝C-)的特征吸收峰，归属于接枝MAA的吸收峰。

实施例6

在反应器中依次加入β-CD3.0g、二甲基亚砜(DMSO)10.0mL、异丙醇10.0mL，磁力搅拌下滴加环氧氯丙烷0.21mL，并立即滴加0.55moL/L NaOH9.15mL溶液，搅拌4.5h后加入1％(m/m)CS/H₂O50mL，继续搅拌4.5h，透析72h，冷冻干燥得接枝产物CC1；在反应器中依次加入HEMA0.31mL、异丙醇10.0mL，磁力搅拌下滴加环氧氯丙烷0.21mL，并立即滴加0.55moL/LNaOH 9.15mL溶液，搅拌4.5h后加入1％(m/m)CC1/H₂O 50mL，继续搅拌4.5h，透析72h，冷冻干燥得接枝产物CCH(本例相关接枝产物的傅里叶红外光谱图见附图1及核磁共振谱图见附图2)。

效果实验

1.共聚物水凝胶角膜接触镜的制备：

按物质的量之比为7.4∶2加入甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)单体，然后再加入35％的水，按物质的量之比为1∶1加入0.5％的(M_APS+TMEDA∶M_HEMA+NVP)过硫酸铵(APS)、四甲基乙二胺(TMEDA)氧化还原引发剂，搅拌均匀后倒入模具中，40℃温度下，反应2h后脱模，得到二元共聚物水凝胶。

按物质的量之比为7.4∶2加入甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)单体，然后再加入35％(M_Water∶M_总)的1％CCH(实施例6所得)水溶液，加入0.5％的引发剂，搅拌均匀后倒入载玻片与硅胶组成的模具中，40℃温度下反应2h后脱模，得到三元共聚物水凝胶。

相较于二元共聚物水凝胶，三元共聚物水凝胶具有更好的透明性。2.平衡含水量的测定：

将共聚物样品置于足量的蒸馏水中，溶胀至质量恒定后取出，用滤纸小心吸干表面的水分，在室温下称量其质量M₁(g)，然后将共聚物在60℃干燥箱中干燥至恒定重量，称量其质量M(g)。根据下式计算水凝胶角膜接触镜的平衡含水量：

EWC(％)＝(M₁-M)/M₁×100％

式中：EWC为平衡含水量；M₁为水凝胶吸水平衡后质量；M为水凝胶干重。

结果显示：三元共聚物水凝胶的平衡含水量为53.4±0.9％，大于等比例的HEMA-NVP二元共聚物的平衡含水量50.2±0.1％；

3.保水性能：

将吸水饱和后的水凝胶，放置在室温的环境下，每隔一段时间，取出称量，得到凝胶质量随着加热时间变化的关系。结果显示，三元共聚物水凝胶的保水性能优于HEMA-NVP二元共聚物。

4.抗蛋白质吸附性能

用UV1101M054紫外分光光度计测定牛血清白蛋白(BSA)吸附前后280nm的吸光度，通过标准曲线计算BSA的溶度，通过溶度体积差计算被吸附到共聚物水凝胶中的蛋白质的量。

结果显示，三元共聚物水凝胶的抗蛋白质吸附的能力(每克水凝胶吸收7.0±0.2mg的BSA)优于HEMA-NVP二元共聚物(每克水凝胶吸收9.3±0.3mg的BSA)。

5.药物的装载与释放

以诺氟沙星(NFX)为模型药物，将制备所得的共聚物水凝胶角膜接触镜置于一定浓度、1mL的诺氟沙星滴眼液中，在37℃恒温水浴中装载48h至平衡。用紫外分光光度计测定NFX装载前后274nm的吸光度，通过标准曲线计算药物的溶度，通过溶度体积差计算被装载到共聚物水凝胶中的药物的量。将装载完的共聚物水凝胶角膜接触镜分别置于人工泪液ATS中，并置于37℃恒温水浴中，通过紫外分光光度计检测不同释放时间段的药物浓度，从而得到药物的累积释放量。

结果显示，三元共聚物水凝胶的水凝胶对药物装载能力(每克水凝胶装载19.9±0.1mg的诺氟沙星)优于HEMA-NVP二元共聚物(每克水凝胶装载11.4±0.6mg的诺氟沙星)，对药物的控释能力优于HEMA-NVP二元共聚物(见图3)。

Claims

1.一种可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物，其特征在于该衍生物是甲基丙烯酸类物质和β-环糊精接枝共同在壳聚糖主链上所形成的接枝物，其中β-环糊精通过环氧氯丙烷接枝在壳聚糖主链上；所述甲基丙烯酸类物质是甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸酐。

2.根据权利要求1所述的可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物，其特征在于该衍生物的各制备原料中，壳聚糖和β-环糊精的质量比为0.5∶6.5～1.0g/g，壳聚糖和甲基丙烯酸羟乙酯的质量体积比为0.5∶0.155～0.62g/ml，壳聚糖和甲基丙烯酸酐的质量体积比为0.5∶5.0～1.0g/ml；环氧氯丙烷与β-环糊精的物质的量比为1∶2～0.25。

3.根据权利要求2所述的可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物，其特征在于该衍生物的各制备原料中，壳聚糖和β-环糊精的质量比为0.5∶6.0～1.5g/g，壳聚糖和甲基丙烯酸羟乙酯的质量体积比为0.5∶0.20～0.43g/ml，壳聚糖和甲基丙烯酸酐的质量体积比为0.5∶4.4～1.1g/ml；环氧氯丙烷与β-环糊精的物质的量比为3∶4～2。

4.一种权利要求1所述的可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于该法包括步骤A和B，或者步骤A和C：

A、利用环氧氯丙烷进行接枝改性，将β-环糊精接枝到壳聚糖主链上得到接枝产物CC；

B、将接枝产物CC与甲基丙烯酸酐进行反应，将甲基丙烯酸酐接枝到壳聚糖主链；

C、将接枝产物CC与甲基丙烯酸羟乙酯进行反应，将甲基丙烯酸羟乙酯接枝到壳聚糖主链。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤A为：在反应器中加入β-环糊精以及溶剂二甲基亚砜与异丙醇，再加入环氧氯丙烷，并立即加入NaOH溶液，进行反应，然后加入壳聚糖，继续反应，反应结束，得到接枝产物CC。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤A中，加入壳聚糖前的反应时间为3.0～6.0小时，加入壳聚糖后的反应时间为3.0～6.0小时；在环氧氯丙烷加入反应器前，β-环糊精的二甲基亚砜与异丙醇溶液中，β-环糊精的质量浓度为0.05～0.75g/mL；环氧氯丙烷与β-环糊精的物质的量比为1∶2～0.25；所述NaOH溶液的浓度为0.25～2.0moL/L；壳聚糖和β-环糊精的质量比为0.5∶6.5～1.0g/g；壳聚糖以水溶液的形式加入反应，其质量浓度为0.25～3.0％。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤B为：在反应器中加入接枝产物CC和水，再加入三乙胺、甲基丙烯酸酐和四丁基溴化铵，在40～80℃下反应，即得。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤B中，壳聚糖和甲基丙烯酸酐的质量体积比为0.5∶5.0～1.0g/ml；三乙胺、甲基丙烯酸酐和四丁基溴化铵的用量比为1～3∶1∶1～3ml/ml/g；反应温度为50～70℃；反应时间为0.5～4.0小时。

9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤C为：在反应器中加入甲基丙烯酸羟乙酯和异丙醇，再加入环氧氯丙烷，并立即加入NaOH溶液，反应后，加入接枝产物CC，继续反应，即得。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤C中，加入接枝产物CC前的反应的时间为3.0～6.0小时，加入接枝产物CC后的反应的时间为3.0～6.0小时；壳聚糖和甲基丙烯酸羟乙酯的质量体积比为0.5∶0.155～0.62g/ml；甲基丙烯酸羟乙酯、异丙醇和环氧氯丙烷的体积比为0.1～0.5∶10∶0.1～0.3；所述NaOH溶液的浓度为0.25～2.0moL/L。