CN105384973A - 一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物及其制备与应用 - Google Patents

一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物及其制备方法与应用。本发明的制备方法较为简单，原料易获得，合成成本低廉。本发明采用β-CD负载药物，β-CD具有外腔亲水内腔疏水的特性，因此可以负载多种疏水药物，此载药复合膜在药物负载缓释领域有较大的空间。本发明的复合物可以通过调节壳聚糖(单体)与β-CD的摩尔比制备不同程度透明度的膜，以满足不同药用部位的要求；通过本发明的改性β-环糊精/壳聚糖复合物制备得到的复合膜透明，柔韧，有良好的生物相容性及缓释效果，对人体无毒害作用。

Description

一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物及其制备与应用
技术领域
本发明属于聚合物改性及复合物领域，具体涉及一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物及其制备方法与应用。
背景技术
移植排斥反应是指受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除。由于人群中很难找到人类白细胞抗原(HLA)完全一致的供受者，因此，除同卵双生的器官移植外，其他同种异体组织或器官移植都会发生排斥反应。而器官移植术的成败在很大程度上取决于移植排斥反应的防治，目前临床上主要从严格选择供者、抑制受者免疫应答、诱导移植耐受以及加强移植后的免疫监测等来防治移植排斥反应发生。
他克莫司又名FK506，为一种强力的新型免疫抑制剂，是从链霉菌属中分离出的发酵产物。它主要通过抑制白介素-2的释放，从而全面抑制T淋巴细胞的作用，主要用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。他克莫司的水溶性差，目前主要的应用手段是口服和静脉注射，长效缓释效果不明显。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法制备得到的改性β-环糊精/壳聚糖复合物。该复合物是用合适的交联剂将壳聚糖和β-环糊精交联，再组成一个能够负载他克莫司且具有缓释作用的复合膜。此复合膜可以预防免疫排斥反应，具有良好的生物相容性，对人体无毒害作用。
本发明的再一目的在于提供上述改性β-环糊精/壳聚糖复合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物的制备方法，包含如下步骤：
(1)制备中间产物：β-环糊精与交联剂的反应。在水中加热溶解β-环糊精，加入改性剂和催化剂，然后加入交联剂，回流反应，经沉淀和洗涤得到中间产物；
(2)复合物的制备：将壳聚糖溶解，再加入步骤(1)得到的中间产物，加入催化剂，回流反应，收集产物，得到改性β-环糊精/壳聚糖复合物。
步骤(1)中所述的水优选为蒸馏水；
步骤(1)中所述的改性剂是聚乙二醇(PEG)中的一种或者至少两种的混合物，其优选为PEG-400、PEG-1000和PEG-5000中的至少一种；
步骤(1)中所述的交联剂为丙烯酸和环氧氯丙烷中的一种或者两种的混合物；
步骤(1)和(2)中所述的催化剂优选为NaH2PO4；
步骤(1)中所述的β-环糊精与交联剂的摩尔比优选为(2～4)：1；
步骤(1)中所述的回流反应的条件优选为50～90℃回流反应1～5h；
步骤(1)中所述的经沉淀和洗涤是经丙酮沉淀和洗涤；
步骤(2)中所述的将壳聚糖溶解是将壳聚糖溶解于2％的乙酸溶液中；
步骤(2)中所述的壳聚糖中的壳聚糖单体与中间产物的摩尔比优选为(2～4)：1；
步骤(2)中所述的回流反应的条件优选为50～90℃回流反应3～6h；
一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物，通过上述制备方法制备得到。
一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物在载药复合膜领域中的应用。
一种改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜，通过如下步骤制备得到：
将药物溶解于溶剂，加入所述的改性β-环糊精/壳聚糖复合物中搅拌，然后透析除去未包合药物，流延得到改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜。
所述的药物优选为他克莫司；
所述的他克莫司的最终浓度为5～10mg/mL。
所述的溶剂优选为乙醇；
所述的改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜在器官免疫抑制领域中的应用。
所述的改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜在预防移植排斥反应领域中的应用。
本发明的原理：
壳聚糖(CS)是甲壳素脱N-乙酰基的产物，它无毒无味，具有优良的生物相容性、吸附性、抗菌性和成膜性等特点，制成的膜材料在生物医学、工业废水处理等众多领域应用广泛。β-环糊精(β-CD)是由7个葡萄糖分子连接成的环状结构的化合物，具有圆筒型的立体结构。筒内腔由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区，可以利用其疏水空腔包合药物，形成包合物，具有一定的缓释性能。利用壳聚糖的成模性和环糊精可包含药物的性质，制备包合他克莫司的复合膜，可以实现长期缓释给药。
β-环糊精(β-CD)分子外侧布满了羟基而呈亲水性，其锥形圆筒内侧有醚环结构，具有较强的疏水性，能包合多种客体分子。但其成膜性不好，易水解。而壳聚糖除了有很好的吸附性外，还具有成膜性，通透性及生物相容性好的特点。β-CD与壳聚糖的优点通过交联剂很好的融合在一起，且消除了彼此的缺点。从实验的结果来看，所得的膜透明，有韧性，具有很好的缓释效果。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：
(1)本发明采用β-CD负载药物，β-CD具有外腔亲水内腔疏水的特性，因此可以负载多种疏水药物，此复合物在药物负载缓释领域有较大的空间；
(2)本发明的复合物可以通过调节壳聚糖(单体)与β-CD的摩尔比制备不同程度透明度的膜，以满足不同药用部位的要求；
(3)通过本发明的改性β-环糊精/壳聚糖复合物制备得到的复合膜透明，柔韧，有良好的生物相容性及缓释效果，制备方法较为简单，原料易获得，合成成本低廉。
附图说明
图1是实施例1所得的改性β-环糊精与丙烯酸交联产物的图谱。
图2是实施例1所得的改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜的红外图谱。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)制备中间产物：β-环糊精与丙烯酸的反应。在蒸馏水中加热溶解β-环糊精，加入少量聚乙二醇(PEG-400)改性和少量催化剂NaH2PO4，然后加入交联剂(丙烯酸)，50℃回流反应1h，经丙酮沉淀和洗涤得到中间产物；所述的β-环糊精与交联剂的摩尔比为2:1。
(2)复合物的制备：将壳聚糖溶解于2％的乙酸溶液中，加入步骤(1)得到的中间产物，加入少量催化剂，50℃回流反应3h，收集产物，得到改性β-环糊精/壳聚糖复合物；所述的壳聚糖中的壳聚糖单体与中间产物的摩尔比为2:1。
(3)将他克莫司溶解于乙醇，加入步骤(2)得到的改性β-环糊精/壳聚糖复合物中搅拌过夜，他克莫司最终浓度为5mg/mL，然后透析除去未包合药物，流延得到改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜。
根据图1和图2可以看出，β-环糊精、丙烯酸和壳聚糖已经交联在一起，是一种交联的复合膜。
实施例2
(1)制备中间产物：β-环糊精与丙烯酸的反应。在蒸馏水中加热溶解β-环糊精，加入少量聚乙二醇(PEG-400)改性和少量催化剂NaH2PO4，然后加入交联剂(丙烯酸)，90℃回流反应5h，经丙酮沉淀和洗涤得到中间产物；所述的β-环糊精与交联剂的摩尔比为4:1。
(2)复合物的制备：将壳聚糖溶解于2％的乙酸溶液中，加入步骤(1)得到的中间产物，加入少量催化剂，90℃回流反应6h，收集产物，得到改性β-环糊精/壳聚糖复合物；所述的壳聚糖中的壳聚糖单体与中间产物的摩尔比为4:1。
(3)将他克莫司溶解于乙醇，加入步骤(2)得到的改性β-环糊精/壳聚糖复合物中搅拌过夜，他克莫司最终浓度为10mg/mL，然后透析除去未包合药物，流延得到改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜。
实施例3
(1)制备中间产物：β-环糊精与丙烯酸的反应。在蒸馏水中加热溶解β-环糊精，加入少量聚乙二醇混合物(PEG-1000和PEG-400按摩尔比1：1混合)改性和少量催化剂NaH2PO4，然后加入交联剂(丙烯酸)，70℃回流反应3h，经丙酮沉淀和洗涤得到中间产物；所述的β-环糊精与交联剂的摩尔比为2.5:1。
(2)复合物的制备：将壳聚糖溶解于2％的乙酸溶液中，加入步骤(1)得到的中间产物，加入少量催化剂，70℃回流反应5h，收集产物，得到改性β-环糊精/壳聚糖复合物；所述的壳聚糖中的壳聚糖单体与中间产物的摩尔比为3:1。
(3)将他克莫司溶解于乙醇，加入步骤(2)得到的改性β-环糊精/壳聚糖复合物中搅拌过夜，他克莫司最终浓度为8mg/mL，然后透析除去未包合药物，流延得到改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜。
实施例4
(1)制备中间产物：β-环糊精与环氧氯丙烷的反应。在蒸馏水中加热溶解β-环糊精，加入少量聚乙二醇(PEG-5000)改性和少量催化剂NaH2PO4，然后加入交联剂(环氧氯丙烷)，50℃回流反应1h，经丙酮沉淀和洗涤得到中间产物；所述的β-环糊精与交联剂的摩尔比为2:1。
(2)复合物的制备：将壳聚糖溶解于2％的乙酸溶液中，加入步骤(1)得到的中间产物，加入少量催化剂，50℃回流反应3h，收集产物，得到改性β-环糊精/壳聚糖复合物；所述的壳聚糖中的壳聚糖单体与中间产物的摩尔比为2:1。
(3)将他克莫司溶解于乙醇，加入步骤(2)得到的改性β-环糊精/壳聚糖复合物中搅拌过夜，他克莫司最终浓度为5mg/mL，然后透析除去未包合药物，流延得到改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜。
实施例5
(1)制备中间产物：β-环糊精与丙烯酸和环氧氯丙烷的混合物(按摩尔比1：1混合)的反应。在蒸馏水中加热溶解β-环糊精，加入少量聚乙二醇混合物(PEG-400和PEG-5000按摩尔比1：1混合)改性和少量催化剂NaH2PO4，然后加入交联剂(按摩尔比1：1混合的丙烯酸和环氧氯丙烷的混合物)，50℃回流反应1h，经丙酮沉淀和洗涤得到中间产物；所述的β-环糊精与交联剂的摩尔比为2:1。
(2)复合物的制备：将壳聚糖溶解于2％的乙酸溶液中，加入步骤(1)得到的中间产物，加入少量催化剂，50℃回流反应3h，收集产物，得到改性β-环糊精/壳聚糖复合物；所述的壳聚糖中的壳聚糖单体与中间产物的摩尔比为4:1。
(3)将他克莫司溶解于乙醇，加入步骤(2)得到的改性β-环糊精/壳聚糖复合物中搅拌过夜，他克莫司最终浓度为5mg/mL，然后透析除去未包合药物，流延得到改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜。
实施例6药物缓释实验
按照实施例1的方法制备的改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜，用透析袋除去未负载的药物后，转入另一透析袋；置于pH7.4的PBS溶液中，37℃下恒温孵育，设置三个平行组。每组定时取出2mLPBS溶液，再向其补入2mL新鲜的PBS溶液。所取液检测光吸收值，从而探究释放量的变化，1h累积缓释量25％，10h累积缓释量45％，24h累积缓释量60％，48h累积缓释量71％，120h累积缓释量79％，之后趋于稳定，可以得出，缓释量慢慢增加，最后趋于稳定，缓释效果良好。
实施例7抑菌试验
茄病镰刀菌(Fusariumsolani)(CGMCC3.1829，购自中国医学科学院微生物所中国医学真菌保藏管理中心)和烟曲霉菌(Aspergillusfunigatus)(AS3.772，购自中国医学科学院微生物所中国医学真菌保藏管理中心)，28℃下培养。待形成较多菌落后，生理盐水洗脱，并稀释至105cfu/mL，各取15μL涂板(LB固体培养基：胰蛋白胨10g/L、酵母提取物5g/L、NaCl10g/L、琼脂15～20g/L，调pH至7.2，高压灭菌)。取5片实施例1得到的直径8mm的改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜，贴附于涂抹过菌液的平板上，然后置于恒温培养箱中培养。对茄病镰刀菌的抑菌圈直径为12mm，对烟曲霉菌的抑菌圈直径为11mm，说明制剂对细菌有较好的抑菌效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)制备中间产物：在水中加热溶解β-环糊精，加入改性剂和催化剂，然后加入交联剂，回流反应，经沉淀和洗涤得到中间产物；
(2)复合物的制备：将壳聚糖溶解，再加入步骤(1)得到的中间产物，加入催化剂，回流反应，收集产物，得到改性β-环糊精/壳聚糖复合物。
2.根据权利要求1所述的改性β-环糊精/壳聚糖复合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的β-环糊精与交联剂的摩尔比为(2～4)：1。
3.根据权利要求1所述的改性β-环糊精/壳聚糖复合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的壳聚糖中的壳聚糖单体与中间产物的摩尔比为(2～4)：1。
4.根据权利要求1所述的改性β-环糊精/壳聚糖复合物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的改性剂是聚乙二醇中的一种或者至少两种的混合物；
步骤(1)中所述的交联剂为丙烯酸和环氧氯丙烷中的一种或者两种的混合物；
步骤(1)和(2)中所述的催化剂为NaH2PO4。
5.根据权利要求1所述的改性β-环糊精/壳聚糖复合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的回流反应的条件为50～90℃回流反应1～5h；
步骤(2)中所述的回流反应的条件为50～90℃回流反应3～6h。
6.一种改性β-环糊精/壳聚糖复合物，其特征在于通过权利要求1～5任一项所述的制备方法制备得到。
7.权利要求6所述的改性β-环糊精/壳聚糖复合物在载药复合膜领域中的应用。
8.一种改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜，其特征在于：通过如下步骤制备得到：将药物溶解于溶剂，加入权利要求6所述的改性β-环糊精/壳聚糖复合物中搅拌，然后透析，流延得到改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜。
9.根据权利要求8所述的改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜，其特征在于：
所述的药物为他克莫司；
所述的他克莫司的最终浓度为5～10mg/mL。
10.权利要求8或9所述的改性β-环糊精/壳聚糖载药复合膜在预防移植排斥反应领域中的应用。
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