CN106074369B - 一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于高分子化学、生物医用材料与药学技术领域，具体公开了一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液及其制备方法。每1000mL滴眼液由下述物质制备而成：滴眼液药物2~30克、高分子接枝共聚物10~200克、羟基丁二酸0.5~20克，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝共聚物为壳聚糖‑g‑环糊精。首先，称取高分子接枝共聚物壳聚糖‑g‑环糊精，向其中加入溶解当量的注射用水，搅拌溶解至透明的溶液；然后，将滴眼液药物和羟基丁二酸加入到上述溶液中，搅拌至完全溶解；最后，再加注射用水定容，灭菌，即得滴眼液。本发明滴眼液眼表应用后，具有以下突出优势：降低药物的刺激性、延长药物在眼表的滞留时间、提高药物的角膜透过性、增加药物的治疗效果。

Description

一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子化学、生物医用材料与药学技术领域，具体涉及一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液及其制备方法。
背景技术
由于众多优点，滴眼液点眼一直是眼用药物给药的首选方法。然而，眼睛特殊的生理结构形成了泪膜屏障和角膜屏障等，严重地限制了药物的透过性。增强滴眼液的角膜穿透性一直是眼科药物研究开发中极具有挑战性和亟待解决的问题。提高疏水性药物的溶解度、提高药物眼表滞留时间、增加缓释性能、改善药物的透过机制等成为解决眼表给药存在问题的关键，常规的药物剂型已经无法突破存在的瓶颈作用。因此，开发新型的眼表给药系统变得刻不容缓。
壳聚糖(chitosan, CS)是一种高分子氨基多糖，分子链上丰富的羟基和氨基使其易发生化学反应而具备多种功能。壳聚糖具有良好的生物相容性和可生物降解等特点，在生物医学领域和药学领域有着极广泛的应用前景。同时，CS还具有广谱抗菌活性和消炎等作用。壳聚糖及其衍生物是新型的药物制剂原料，可作为缓控释制剂载体、靶向制剂载体和滴眼剂增稠剂等。近年来，壳聚糖还被广泛用于生物大分子药物给药体系中。环糊精是(cyclodextrin，CD)是一种环状低聚糖，最常用的三种环糊精分别是含有6、7、8个葡萄糖基的α、β、γ-CD。CD因其特殊的分子结构，具有对有机和无机小分子的超分子识别作用，以及其无毒和可生物降解等性能，目前广泛应用在药物制剂中。环糊精及其衍生物具有以下方面的应用：增加药物的水溶性、提高药物的稳定性、提高药物的生物利用℃、促进药物吸收、减轻药物对机体的刺激和副作用等。CS和CD都是FDA批准的药物材料。
因此，如能将壳聚糖和环糊精应用到滴眼液中无疑具有显著的临床意义。
发明内容
为克服现有滴眼液药物利用率低和角膜通过性差的问题，本发明的目的在于提供一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液，其特别之处在于，每1000mL滴眼液由下述物质制备而成：滴眼液药物2~30克、高分子接枝共聚物10~200克、羟基丁二酸0.5~20克，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝共聚物为壳聚糖-g-环糊精（简称CS-g-CD）。
所述滴眼液药物可为任意一种临床滴眼液常用药物，优选抗真菌感染药物或免疫抑制剂。
所述滴眼液药物更优选益康唑。
壳聚糖-g-环糊精中，环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
壳聚糖-g-环糊精中，环糊精的接枝率为15~85%。
所述滴眼液的制备方法：首先，称取高分子接枝共聚物壳聚糖-g-环糊精10~200克，向其中加入溶解当量的注射用水，搅拌溶解至透明的溶液；然后，将滴眼液药物2~30克和羟基丁二酸0.5~20克加入到上述溶液中，搅拌至完全溶解；最后，再加注射用水定容至1000mL，灭菌，即得滴眼液。
目前益康唑常用剂型，为了提高其成型稳定性和溶解度，使用与硝酸的配合物，但是硝酸的存在易造成严重的刺激反应，而本发明中，益康唑为不带硝酸的疏水性益康唑粉末，可按下述方法制备获得：硝酸益康唑50~100克，向其中加入注射用水10~50毫升，溶解后，向其中逐渐加入1mol/L的氢氧化钠溶液1~20毫升，调溶液的pH值为9.5~11.0，高速离心，弃去上清液，下层沉淀注射用水洗涤三次，干燥后得白色益康唑粉末。
壳聚糖-g-环糊精（CS-g-CD）也可按现有技术制备，包括以下步骤：
S1. 合成CD-COOH（单羧基功能化的环糊精）：通过氯乙酸钠（ClCH2COONa）定量功能化环糊精（CD）的羟基，随后以盐酸（HCl）进行酸化；
S2. 合成CS-g-CD：将单羧基功能化的环糊精通过酰胺化反应，精确控制投料比，接枝到壳聚糖聚合物链上，得到不同接枝率的CS-g-CD；
具体地，步骤为：
S1. 合成CD-COOH：首先，CD和NaOH放入烧瓶中，用蒸馏水溶解后，加入计算量的氯乙酸钠，50℃下反应5h；然后用盐酸将体系pH调节至7，加入过量有机溶剂，将沉淀物过滤，干燥后既得CD-COOH；
S2. 合成CS-g-CD：将CD-COOH和NHS用蒸馏水溶解，并放置在配有磁力搅拌棒的烧瓶中，烧瓶置于4℃水浴中，加入EDC，4℃下反应2h；缓慢加入壳聚糖水溶液，4℃下反应1h，室温下反应24h；过滤，透析，冻干得到CS-g-CD。
本发明实现了滴眼液药物的有效负载，极大地提高了药物的表观溶解度。该新型滴眼液，可有效降低药物的刺激性，延长药物在眼部的滞留时间；同时在该新型滴眼液体系中，药物分子以分子形式存在于体系中，非常有利于发挥药物本身的作用，从而增加新型滴眼液的治疗效果；动物试验也证明，该新型滴眼液在眼部应用时能提高药物的角膜透过性，发挥治疗作用。
附图说明
图1：CS，CD以及CS-g-CD的1H NMR 谱图。
图2：CS，CD以及CS-g-CD的红外谱图。
图3：兔眼刺激性实验结果，a--实验组，b--空白对照，c--对照组。
图4：真菌体外药物敏感性实验结果，a--实验组，b--阴性对照，c--阳性对照。
图5：C57BL/6鼠点眼后的角膜透过行为双光子显微镜检测图。
具体实施方式
在下面具体实施例的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1--接枝共聚物的合成
高分子接枝共聚物，其分子式为：CS-g-CD。
合成路线为：
合成步骤：
S1. 合成CD-COOH：首先，将9.73 g α-CD和7.2 g 氢氧化钠放入烧瓶中，用30 mL蒸馏水溶解；加入1.165 g氯乙酸钠，50℃下反应5h；然后用盐酸将体系pH调节至7，加入过量的甲醇沉淀，将沉淀物物过滤，真空干燥仪40℃干燥过夜，既得白色粉末状CD-COOH，产率：> 96％；
S2. 合成CS-g-CD：将10 mmol CD-COOH和11 mmol NHS用50mL的蒸馏水溶解，并放置在配有磁力搅拌棒的烧瓶中，烧瓶置于4℃水浴中，加入11 mmol EDC，4℃下反应2h；缓慢加入计算量的壳聚糖水溶液（CS含-NH2的量是12~33 mmol），4℃下反应1h，室温下继续反应24h；过滤出去不溶物，透析袋透析48h，冷冻干燥得到CS-g-CD，产率：> 80％。
S1-S2中，CS，CD以及CS-g-CD的1H NMR 谱图见图1；CS，CD和CS-g-CD的红外谱图见图2。
图1中：出现在2.7~2.9 ppm的尖峰是壳聚糖CS的特征峰；出现在4.9~5.0 ppm的尖峰是环糊精CD的特征峰；通过CD、CS二者特征峰面积之比，可以计算出：当CS含-NH2的量是12mmol 时，CD的接枝率为79%；CS含-NH2的量是13mmol 时，CD的接枝率为70%；CS含-NH2的量是16mmol 时，CD的接枝率为50%；CS含-NH2的量是33mmol 时，CD的接枝率为27%；CD的接枝率可以实现从27%到79%的有效控制。1 H NMR结果表明，成功地合成了接枝共聚物CS-g-CD。
图2中：CS和CD的特征吸收峰分别在2930 cm-1和1740 cm-1，显然，这两个特征峰存在于最终的接枝共聚物CS-g-CD中。红外光谱谱图结果表明，成功地合成了接枝共聚物CS-g-CD。
实施例2 --益康唑的制备
硝酸益康唑100克，向其中加入注射用水50mL，溶解后，向其中逐渐加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调溶液的pH值为11.0，高速离心，弃去上清液，下层沉淀注射用水洗涤三次，干燥后得白色益康唑粉末。
实施例3--0.3 wt%益康唑滴眼液的制备
首先，称取实施例1 CD接枝率79%的接枝共聚物CS-g-CD 70克，向其中加入800mL注射用水，搅拌溶解至透明的溶液；然后，将实施例2益康唑3克和羟基丁二酸0.7克加入到上述溶液中，搅拌至完全溶解；最后，再加注射用水定容至1000mL，100℃流通蒸汽灭菌，即得益康唑滴眼液。整个溶液制备温度为室温。
现有文献报道益康唑在水中的溶解度是5 mg/L，本发明可以提高到3g/L，采用本发明所述的方案可将益康唑在水中的溶解度提高600倍。
对照例--0.3 wt%益康唑混悬剂滴眼液的制备
将60mg 实施例2益康唑溶解在2mL由甲醇与乙腈以体积比1:1组成的混合溶剂中；然后，在超声搅拌下，将混合液滴加到20 mL的PBS(pH 7.2)中，通过旋转蒸发设备真空蒸馏除去有机溶剂，再通过超滤离心过滤装置（截留分子量: 100,000 Da）重复洗涤浓缩3次以除去游离的益康唑，进一步过滤除去大的益康唑聚集体，得益康唑混悬液。
性能测试：
1、动物刺激性实验
以健康家兔为研究对象进行动物实验，随机等分为3组：空白对照、对照组和实验组。采用单剂量给药方式，单次滴眼50μl，其中空白对照滴生理盐水，对照组滴对照例的0.3wt%益康唑混悬剂滴眼液，实验组滴实施例3的0.3 wt%益康唑滴眼液（简称本发明滴眼液）。分别在单次给药后的第2小时进行裂隙灯检查并按照 Draize 刺激性实验评分标准评分，对角膜浑浊程度、结膜的充血、水肿及分泌物、虹膜充血或出血等分别评分，并按积分对刺激程度进行分级。
动物刺激性实验图片结果见图3，由结果可以看出实施例3本发明滴眼液和生理盐水均无刺激，而对照组混悬剂表现出眼红、结膜充血、分泌物等刺激性症状。同时，Draize刺激性实验评分标准评分也表明：本发明滴眼液评分小于3，无明显刺激性，动物有很好的耐受性。
2、药代动力学研究
采用新西兰白兔进行角膜上皮完整情况下的眼部药动学及组织分布实验，随机等分为2组：对照组和实验组。采用单剂量给药方式，单次滴眼50μl，其中对照组滴对照例的0.3 wt%益康唑混悬剂滴眼液，实验组滴实施例3的0.3 wt%益康唑滴眼液（简称本发明滴眼液）。单次滴眼后，在不同时间麻醉处死动物后，采用高效液相色谱技术测定角膜和房水中的药物浓度，并对角膜、房水的数据采用药动学处理软件DAS2.0计算药代动力学参数Cmax,Tmax, AUC，t1/2等。不同时间兔眼角膜和房水中的药物浓度见表1。
由表1可知：本发明滴眼液的峰值角膜浓度是对照组对应时间点的59倍，本发明滴眼液在各个时间点的角膜和房水药物浓度均显著高于对照组。0~360min本发明滴眼液的平均角膜药物浓度—时间曲线下面积AUC0~360是对照组的29倍。
3、体外真菌敏感实验
发明人以真菌性角膜炎常见菌属腐皮镰刀菌为研究对象，以实施例3的0.3 wt%益康唑滴眼液（简称本发明滴眼液）作为实验组，以对照例的0.3 wt%益康唑混悬剂滴眼液为阴性对照组，以市售抗真菌滴眼液那他真滴眼液（那他霉素滴眼液）作为阳性对照组，进行了体外真菌敏感实验，具体过程如下：从真菌性角膜炎患者分离的镰刀菌菌株一株，菌株传代2次，时间间隔5～7天，实验在30~37 ℃进行，所用培养基为马铃薯培养基。从新鲜培养得到的菌株培养出真菌孢子，分生出孢子，计数后用沙氏液基配成106 cFu/mL，备用；利用纸片扩散法研究药物的真菌药敏性。
真菌体外药物敏感性实验结果见图4，结果显示：与对照组相比，实施例3本发明滴眼液具有较大的抑菌圈，甚至优于市售一线抗真菌滴眼液。结果表明：相对于阴性对照组和市售药物，所研究真菌对本发明滴眼液表现出很高的药物敏感性。
4、动物角膜内药物代谢和透过过程研究
发明人以C57BL/6小鼠为研究对象，采用荧光双标记的方法，进行了动物角膜内药物代谢和透过过程研究。
双荧光标记滴眼液的制备：将0.05mg 香豆素6（C6）和0.05mg Cy5-PEG活性酯（可与CS-g-CD发生络合）加入到10 mg实施例1 CD接枝率79%的CS-g-CD的2mL水溶液中，室温下反应过夜；过滤除去不溶物，再通过超滤离心过滤装置（截留分子量: 1,000 Da）重复洗涤浓缩3次以除去游离的Cy5-PEG活性酯，得双荧光标记的聚合物溶液体系；该溶液和生理盐水以1:9的体积比混合，即制成双荧光标记的滴眼液。
实验过程：通过腹膜内注射戊巴比妥钠（85毫克/公斤体重）（Sigma-Aldrich公司，美国）将C57BL/6小鼠麻醉。利用塑料眼杯罩在小鼠的眼睛上，利用凡士林进行密封。接着将双荧光标记滴眼液滴入眼杯，静置半小时，然后用0.9%的食盐水漂洗三次角膜，将小鼠放置在一个塑料板上，用胶带将头部和四肢固定，眼杯用0.9%食盐水溶液浸泡然后进行体内双光子3D成像。使用蔡司LSM 780 NLO 荧光成像系统。
C57BL/6鼠点眼后的角膜透过行为双光子显微镜检测图见图5，由结果可以看出，滴眼液作用后，聚合物载体（Cy5-PEG活性酯，红色标记部分）主要滞留在角膜上皮层，而荧光药物（C6，绿色标记部分）随时时间延长逐渐向角膜深层基质扩散。这表明：本发明滴眼液可以增加药物的角膜透过性。
5、滴眼液载药量、渗透压和粘度测定
滴眼液中药物的载药量被定义为药物在滴眼液中的重量百分比。将实施例3的0.3wt%益康唑滴眼液（简称本发明滴眼液）用甲醇稀释制备样品，用 HPLC 检测样品的浓度。其中 HPLC 所用的色谱柱型号为 Waters 2695公司，配有X-BridgeTM C18 column (3.5 µm,3.0 mm × 150 mm, Waters, USA) and UV/vis 检测器，流动相为甲醇和水（V:V = 61:39），流速为0.6 mL/ min，柱温为40 ℃，注射样品量为 20μL，检测波长为225 nm。根据事先做好的益康唑标准曲线来计算。
采用渗透压测定仪(Gonotec, Osmometer 030)测量滴眼液的渗透压。
采用粘度测定仪(Brookfield, DV-+Pro)测定滴眼液的粘度。
结果表明：本发明益康唑的载药量为0.3 wt%；渗透压为280 mOsmol/Kg；粘度为34.5 cP。

Claims (3)

1.一种以高分子接枝共聚物为载体的滴眼液，其特征在于，每1000mL滴眼液由下述物质制备而成：滴眼液药物2~30克、高分子接枝共聚物10~200克、羟基丁二酸0.5~20克，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝共聚物为壳聚糖-g-环糊精，环糊精的接枝率为15~85%，所述滴眼液药物为益康唑。
2.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于：壳聚糖-g-环糊精中，环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
3.一种制备如权利要求1-2之任一所述滴眼液的方法，其特征在于：首先，称取高分子接枝共聚物壳聚糖-g-环糊精10~200克，向其中加入溶解当量的注射用水，搅拌溶解至透明的溶液；然后，将滴眼液药物2~30克和羟基丁二酸0.5~20克加入到上述溶液中，搅拌至完全溶解；最后，再加注射用水定容至1000mL，灭菌，即得滴眼液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112741805B (zh) * 2021-02-07 2022-09-23 河南省人民医院 一种抗真菌滴眼液及其制备方法
CN113397996A (zh) * 2021-07-23 2021-09-17 河南省人民医院 一种抗菌漱口水及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1760212A (zh) * 2005-11-01 2006-04-19 中国药科大学 新的壳聚糖衍生物、其制法及其用于制备眼科制剂的用途
CN102863553A (zh) * 2012-04-01 2013-01-09 金陵科技学院 一种可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1760212A (zh) * 2005-11-01 2006-04-19 中国药科大学 新的壳聚糖衍生物、其制法及其用于制备眼科制剂的用途
CN102863553A (zh) * 2012-04-01 2013-01-09 金陵科技学院 一种可交联聚合且含药物配体的壳聚糖衍生物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Azza A. Mahmoud et al.Chitosan/sulfobutylether- -cyclodextrin nanoparticles as a potential approach for ocular drug delivery.《International Journal of Pharmaceutics》.2011,第413卷第229-236页.
伏立康哇滴眼液的制备及质量控制;张传军等;《中国现代应用药学杂志》;20091231;第26卷(第12期);第1043-1046页
氧氟沙星壳聚糖滴眼液的研制;李平等;《中国生化药物杂志》;19991231;第20卷(第2期);第68-69页

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