CN102861043A - 梓醇在制备治疗缺血性脑卒中后遗症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种梓醇的新用途,属医药技术领域。具体是梓醇在制备治疗缺血性脑卒中后遗症药物中的应用,以及在制备改善缺血性脑卒中后遗症神经功能缺损症状药物中的应用。梓醇具有减轻神经元病理改变、改善脑组织中能量代谢障碍的作用。
Description
技术领域
本发明公开了一种梓醇的新用途,具体是梓醇在制备治疗缺血性脑卒中后遗症药物中的应用,以及在制备改善缺血性脑卒中后遗症神经功能缺损症状药物中的应用,属医药技术领域。
背景技术
缺血性脑卒中后遗症是指患者急性脑梗塞发作经治疗存活后而遗留不同程度的偏瘫、失语、意识轻度障碍等局灶性症状。脑卒中是危害人类生命和健康的常见病和多发病,全球每年约有1500万脑卒中患者,其中缺血性脑卒中占有相当大的比例(75%-85%)。在既往报道的大量缺血性脑卒中病例中,仅少数患者完全恢复,大多数患者残留有不同程度的神经功能障碍即后遗症状,主要表现为肢体运动感觉功能障碍。缺血性脑卒中后遗症状可伴随患者持续加重直到死亡,给患者带来了很大的痛苦,也给家庭造成了很大的经济负担。但是,迄今为止,缺血性脑卒中后遗症尚无特殊的良效药物治疗,相对而言,中药具有毒副作用小,适合长期服用,成本低的优点。因此,发掘中医药宝库,创新缺血性脑卒中后遗症治疗理论,寻找治疗缺血性脑卒中后遗症更为有效的中药制剂,已经倍受国内外的关注。
梓醇是一种环烯醚萜单糖苷类化合物,分子式C15H22O10。梓醇广泛分布于合瓣花亚纲、马钱科醉鱼草属、玄参科泡梧属及地黄属、柴葳科樟属、列当科肉苁蓉属、车前科车前属等植物中,来源及其丰富。
发明内容
本发明的目的是提供一种梓醇的新用途,即梓醇在制备治疗缺血性脑卒中后遗症药物中的应用。
本发明所说的梓醇的新用途,是梓醇在制备改善缺血性脑卒中后遗症神经功能缺损症状 药物中的应用。
根据上述的梓醇在制备治疗缺血性脑卒中后遗症、改善缺血性脑卒中后遗症神经功能缺损症状药物中的应用,梓醇具有减轻神经元病理改变的作用。
根据上述的梓醇在制备治疗缺血性脑卒中后遗症、改善缺血性脑卒中后遗症神经功能缺损症状药物中的应用,梓醇具有改善脑组织中能量代谢障碍的作用。
根据上述的梓醇在制备治疗缺血性脑卒中后遗症、改善缺血性脑卒中后遗症神经功能缺损症状药物中的应用,其特征是梓醇在药物中的含量为10-90%。
本发明在现有的脑缺血损伤认识基础上,对大鼠采用线栓法永久性脑缺血损伤大鼠模型,观察梓醇对脑缺血损伤大鼠神经缺损功能的影响、对神经元存活、修复及结构完整性的作用以及对大鼠脑能量代谢紊乱的影响。结果表明:
(1)对神经功能缺损症状的影响:梓醇给药组可明显的改善神经缺损症状,明显改善横木行走能力、提高抓握力量(同模型组相比较,p<0.05,p<0.01),且作用明显好于阳性对照药天保宁,与依达拉奉作用相似,表明梓醇对永久性脑缺血损伤大鼠恢复早期具有神经保护作用,能明显的改善脑缺血神经功能缺损症状,促进受损的肢体运动感觉功能恢复;
(2)对神经元病理改变的影响:梓醇给药组能显著增加缺血侧皮层的完整神经元细胞的数量,促进神经元尼氏小体的表达(同模型组相比较,p<0.05,p<0.01),上述作用与阳性对照药依达拉奉相似,表明梓醇可不同程度的促进神经元存活、修复再生及其结构完整性;
(3)对能量代谢障碍的影响:梓醇组能显著降低脑组织或脑皮质中乳酸的含量,明显提高丙酮酸、Na+,K+-ATPase和Ca2+,Mg2+-ATPase的含量(同模型组相比较,p<0.05,p<0.01),上述作用与阳性对照药天保宁、依达拉奉相似,表明梓醇可以促进永久性脑缺血损伤大鼠恢复早期能量代谢障碍的改善,增强能量及改善乳酸酸中毒症状。
说明书附图
图1脑缺血14天缺血侧皮层HE染色(1∶200)
图2脑缺血14天缺血侧皮层尼氏小体表达(1∶400)
具体实施方式
实施例1对神经功能缺损症状的影响
1.1目的
采用线栓法永久性脑缺血损伤大鼠模型,观察梓醇对脑缺血损伤大鼠神经缺损功能的影响,以确定其是否具有促进缺血性脑卒中后遗症状恢复的作用。
1.2试验材料
1.2.1动物健康SD雄性大鼠,体重260-290g。
1.2.2药物
1.2.2.1受试药
梓醇,白色或无色粉末,称0.3g粉末,用去离子水溶至100ml,灌胃给药1ml/100g体重。
1.2.2.2阳性药
天保宁:浙江康恩贝制药股份有限公司生产,临床每日用量为6片。配制方法:取片剂7片,研磨成粉后用去离子水溶解定溶至100ml,灌胃给药1ml/100g体重。
依达拉奉:南京先声药业有限公司生产,临床每日用量为60mg。按照体重直接取相应含量的注射液腹腔注射给药即可。
1.2.3主要实验仪器YLS-12A大小鼠抓力测试仪,山东科学技术设备站生产。
1.3方法与结果
1.3.1大鼠大脑中动脉永久性局灶性缺血(pMCAO)模型的制备
参照MCAO制作方法稍加改进制作大脑中动脉永久性局灶性缺血模型。大鼠用10%水合氯醛0.35g/kg腹腔注射麻醉,分离右侧颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉,于颈外动脉与颈内动脉分叉处作一切口,从切口处插入头端成圆球形的光滑钓鱼尼龙线,插入深度18-19mm左右,实现右侧大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎切口处,固定尼龙线,逐层缝合肌肉和皮肤,剪掉皮外的尼龙线,消毒。假手术组动物除不栓塞大脑中动脉外,余处理同缺血组。脑缺血过程中保持室温25℃,常规分笼饲养。按照Zea Longa 5级评分法,大鼠清醒后评定:无明显神经症状,0分;不能完全伸展左侧前爪,1分;向左侧旋转,2分;行走时向左侧倾倒,3分;不能自行行走,4分。1-3分大鼠入选后续实验。
1.3.2分组与给药
将神经症状1-3分的大鼠分成:模型组;梓醇组;天保宁阳性对照组;依达拉奉阳性对照组。以及假手术组。缺血后3d至14d灌胃给药,依达拉奉组腹腔注射给药,假手术组与模型组给予等量食用油灌胃和相应生理盐水腹腔注射,每天一次。
1.3.3方法
1.3.3.1横木行走实验
横木行走实验评价运动的协调和整合缺损。横木宽2.0cm,长120cm,厚1.0cm,距地面80cm水平悬空放置,横木一端连接一个暗盒,用噪音刺激大鼠通过横木走进暗盒。评分标准:不能呆在横木上,0分;能呆在横木上但不能动,1分;试图通过,但从横木上摔下,2分;走上横木,但损伤的后肢滑落次数超过50%,3分;超过1次但不到50%,4分;仅滑落1 次,5分;顺利通过,6分。术前训练5d,每天一次,让所有大鼠评到6分为止。以缺血3、6、9、12、14d为观察时间点进行检测。
1.3.3.2抓握力量测试
抓握力量测试评价抓握力量的大小。大鼠两前肢抓住拉力测试仪的拉力横杆,测试者左手先固定拉力板,右手向后拉住鼠尾,松开左手,右手加力向后拉拽大鼠身体,大鼠为了不从横杆滑脱会抓握横杆不放,直至滑脱,读取使大鼠滑脱的最大拉力值,每只测2次,取最大值。以缺血3、6、9、12、14d为观察时间点进行检测。
1.4结果
见表1-1、1-2、1-3,表1-4、1-5、1-6。
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表1-1可见,假手术组大鼠没有神经功能缺损表现,各缺血组大鼠神经症状表现明显,但随着时间的延长而逐渐的自行恢复,而给药组大鼠的神经缺损的恢复速度明显快于模型组,但在观察期内仍然有部分大鼠未能完全恢复到正常水平。术后6d和术后14d各给药组与模型组比较均具有显著性差异;术后12d时,各给药组均未见明显的改善神经症状的作用,各给药组与模型组比较均无显著性差异,但可见不同程度的改善神经缺损症状。
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表1-2可见,假手术组大鼠横木行走能力没有变化,各缺血组大鼠横木行走能力随着时间的延长而明显改善,而给药组大鼠的横木行走能力的恢复速度明显快于模型组,但在观察期内仍然有个别大鼠未完全恢复到正常水平。在术后6、9、12、14d,梓醇均能够促进大鼠行走能力的恢复,与模型组比较行走评分显著提高,(p<0.05,p<0.01);天保宁组在术后 14d表现出明显的促进横木行走能力恢复的作用。
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表1-3可见,脑缺血后大鼠前肢的抓握力量显著降低,缺血14d,与模型组比较,梓醇组,天保宁组能明显增加大鼠的前肢抓握力量,p<0.05,p<0.01。
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表1-4可见,假手术组大鼠没有神经功能缺损表现,各缺血组大鼠神经症状表现明显,但随着时间的延长而逐渐的自行恢复,而给药组大鼠的神经缺损的恢复速度明显快于模型组,但在观察期内仍然有部分大鼠未能完全恢复到正常水平。术后14d,各给药组与模型组比较均有显著性差异,可明显的改善神经缺损症状,p<0.05。
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表1-5可见,假手术组大鼠横木行走能力没有变化,各缺血组大鼠横木行走能力随着时间的延长而明显改善,而给药组大鼠的横木行走能力的恢复速度明显快于模型组,但在观察期内仍然有个别大鼠未完全恢复到正常水平。在术后7、10、14d,梓醇组能够促进大鼠横木行走能力的恢复,与模型组比较横木行走评分显著提高,p<0.05。
表1-6梓醇对pMCAO模型大鼠抓握力量的影响
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表1-6可见,脑缺血后大鼠前肢的抓握力量显著降低,缺血14d,与模型组比较,梓醇组,依达拉奉组能明显增加大鼠的前肢抓握力量,p<0.01。
实施例2对神经元病理改变的影响
2.1目的
观察梓醇对永久性脑缺血损伤大鼠恢复早期脑组织神经元病理改变的影响,评价梓醇口服给药对永久性脑缺血损伤大鼠恢复早期的作用,其是否具有促神经元存活、修复及结构完整性的作用。
2.2试验材料
2.2.1动物
同1.2.1。
2.2.2药物与试剂
2.2.2.1药物
同1.2.2
2.2.2.2主要试剂
多聚甲醛、戊二醛等均为国产试剂,分析纯。
2.2.3主要实验仪器
生物组织全自动脱水机(湖北省医用电子仪器厂生产,TS-12F);LEICA RM2235轮转式石蜡切片机(德国);生物组织摊片烤片机(湖北省医用电子仪器厂生产,CS-III);LEICA EG1150H包埋机(德国);光学显微镜(日本Nikon,eclipse 80i)。
2.3方法与结果
2.3.1大鼠大脑中动脉永久性局灶性缺血(pMCAO)模型的制备
同前
2.3.2分组与给药
将神经症状1-3分的大鼠分成:模型组;梓醇给药组;依达拉奉阳性对照组。以及假手术组。缺血后3d至14d灌胃给药,依达拉奉组腹腔注射给药,假手术组与模型组给予等量食用油灌胃和相应生理盐水腹腔注射,每天一次。
2.3.3方法
每组动物随机取6只,于术后14d,水合氯醛深麻醉,行生理盐水心脏灌注及4%多聚甲醛磷酸缓冲液固定充分,迅速开颅取全脑,冠状位取视交叉向尾端3-4mm组织块,用4%多聚甲醛0.1mol/L磷酸缓冲液(pH7.4)固定一周,置于真空组织脱水机中以梯度乙醇脱水及二甲苯透明,石蜡包埋,冠状位连续切片,脑片厚3μm。用于做HE染色、Nissl染色及免疫组化染色用。
另每组取2只动物,行生理盐水心脏灌注及2.5%戊二醛磷酸缓冲液固定充分,迅速开颅取缺血侧大脑,分离缺血周围区大脑顶叶部位皮层1mm3及海马CA1区1mm3组织,2.5%戊二醛固定,用于做电镜观察用。
2.3.3.1苏木素-伊红染色(HE染色)
具体步骤如下:①石蜡切片机连续冠状切片,切片厚度3μm;②切片常规用二甲苯脱蜡,经各级乙醇至水洗:二甲苯(I)5min→二甲苯(Ⅱ)5min→100%乙醇2min→95%的乙醇1min→80%乙醇1min→75%乙醇1min→蒸馏水洗2min;③苏木素染色浸泡25min,自来水冲洗;④盐酸乙醇分化30s;⑤自来水浸泡15min;⑥0.5%伊红染液浸泡2min,自来水冲洗;⑦常规脱水,透明,封片:95%乙醇(I)1min→95%乙醇(Ⅱ)1min→100%乙醇(I)1min→100%乙醇(Ⅱ)1min→二甲苯石碳酸(3∶1)1min→二甲苯(I)1min→二甲苯(Ⅱ)1min→中性树脂封固,即可。
2.3.3.2尼氏小体染色(Nissl染色)
焦油紫染液显示尼氏小体,具体步骤如下:①石蜡切片机连续冠状切片,切片厚度3μm;切片常规用二甲苯脱蜡,至第二次纯酒精;②纯酒精内2h;③焦油紫工作液中浸泡1h;④95%乙醇中快速分化;⑤无水乙醇脱水;⑥二甲苯透明;⑦中性树脂封片,即可。
2.3.3.3电镜观察神经元超微结构
2.3.3.4图像处理及分析
在Nikon光学显微镜下观察HE染色、Nissl染色每张切片在缺血侧皮层、海马CA1、CA3区各选取1个固定视野拍照,用IPP软件进行图像分析,观察200倍视野内神经元细胞的形态结构及计数完整神经元的数目;400倍视野内尼氏小体表达水平(积分光密度IOD)。
2.4结果
见表2-1,表2-2及附图。
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表2-1可见,假手术组大鼠脑皮层见少量神经细胞结构被破坏,少数神经细胞胞体皱缩;模型组皮层区以神经元大量变性坏死,排列散乱,胞膜胞核轮廓不清,胞核固缩深染,胞体皱缩,神经元脱失明显,成空泡状,间质疏松成筛状。各给药组与模型组比较,损伤区正常与坏死细胞相间存在,结构完整可辨的神经元数量较多(p<0.05,p<0.01),变性坏死组织范围相对较小、程度较轻。见图1。
表2-2梓醇对pMCAO模型大鼠缺血周围区脑皮层神经元尼氏小体水平的影响
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表2-2可见,假手术组大鼠脑皮层神经元轮廓清晰,胞浆内分布有深蓝色块状的尼氏小体,以胞浆周边分布最为密集;模型组神经元结构模糊,尼氏小体含量明显减少,以细小颗粒为主,大部分胞质自溶且颗粒脱失,着色不均。各给药组尼氏小体的脱失较模型组有不同程度的减轻,胞浆着色较深,其表达IOD值明显高于模型组(p<0.05,p<0.01)。见图2。
实施例3对能量代谢障碍的影响
3.1目的
采用线栓法永久性脑缺血损伤大鼠模型,观察梓醇对脑缺血损伤大鼠脑能量代谢紊乱的影响,以确定其是否具有增强脑能量、减轻酸中毒,改善脑能量代谢紊乱的作用。
3.2试验材料
3.2.1动物
同1.2.1。
3.2.2药物与试剂
3.2.2.1受试药
同1.2.2.1
3.2.2.2阳性药
同1.2.2.2。
3.2.2.3试剂
3.2.2.3.1蛋白、乳酸(Lac)、丙酮酸(Pyru)及ATP酶试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。
3.2.2.3.2蛋白、乳酸(Lac)、丙酮酸(Pyru)及ATP酶试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。
3.2.3.主要实验仪器
HITACHI U-2000紫外-可见分光光度计,日本日立仪器厂生产。
3.3方法与结果
3.3.1大鼠大脑中动脉永久性局灶性缺血(pMCAO)模型的制备
同前
3.3.2分组与给药
同1.3.2
3.3.3方法
去掉嗅球、小脑及低位脑干后的剩余部分称重后(或分离大脑皮层),加4倍预冷的生理盐水在冰上进行匀浆,制成20%的脑匀浆液。4℃3500r/min离心15min,取上清液,分装,-20℃保存备用。采用无机磷法同时测定Na+,K+-ATPase和Ca2+,Mg2+-ATPase活性,比色法测定脑组织Lac和Pyru含量,考马斯亮兰法测定脑组织蛋白含量。
3.4结果
见表3-1、3-2。
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
注:与模型组比较*p<0.05,**p<0.01。
从表3-1、3-2可见,正常大鼠虽然有一定量的乳酸存在,但并未作为能量底物被利用,因此,其所含的丙酮酸含量极低。缺血后,大鼠脑内的乳酸含量明显增多,乳酸脱氢酶被激活分解乳酸生成丙酮酸参与三羧酸循环,但在观察期内,其乳酸的含量依然比正常组多,乳酸/丙酮酸比值>25即视为酸中毒。与模型组比较,各给药组能明显的降低脑组织中乳酸的含量,增加丙酮酸的含量,降低乳酸/丙酮酸比值;各给药组还能显著的增加Na+,K+--ATPase活性,显著增强Ca2+,Mg2+--ATPase活力,减轻神经细胞内Ca2+超载,增加脑组织内ATP含量而增加脑的能量供应,p<0.05,p<0.01。
实施例4
制法:(1)梓醇、乳糖、预胶化淀粉、磷酸二氢钠混合均匀
(2)加60%乙醇550-800ml制粒,过20目筛,60℃烘干
(3)20目筛整粒,压制成片
实施例5
制法:(1)梓醇、乳糖、淀粉、混合均匀
(2)聚维酮用70%乙醇450-700ml溶解,加入(1)中制粒,过20目筛,70℃烘干
(3)20目筛整粒,压制成片
实施例6
梓醇 900g
乳糖 97.5g
硬脂酸镁 2.5g
制法:(1)梓醇、乳糖混合均匀
(2)90%乙醇350-650ml加入(1)中制粒,过24目筛,70℃烘干
(3)24目筛整粒,压制成片
实施例7
制法:取以上物料混合均匀,灌制成胶囊
实施例8
制法:(1)梓醇、乳糖混合均匀
(2)加60%乙醇400-600ml制粒,过304目筛,70℃烘干
(3)30目筛整粒,灌制成胶囊
实施例9
制法:(1)梓醇、乳糖混合均匀
(2)羟丙基甲基纤维素溶于80%乙醇400-500ml,加入(1)中制粒,过24目筛,60℃烘干
(3)24目筛整粒,灌制成胶囊。
Claims (5)
1.梓醇在制备治疗缺血性脑卒中后遗症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述,梓醇在制备改善缺血性脑卒中后遗症神经功能缺损症状药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述,梓醇具有减轻神经元病理改变的作用。
4.根据权利要求1或2所述,梓醇具有改善脑组织中能量代谢障碍的作用。
5.根据权利要求1或2所述的梓醇新用途,其特征是梓醇在药物中的含量为10-90%。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130109 |