CN102834123A - 用于医疗装置的抗微生物壳体和覆盖件 - Google Patents

Abstract

本发明公开并描述了一种用于将染料和抗微生物剂固定在医疗装置的聚合物覆盖件或壳体上的方法。表面可以是导管、连接器、药瓶刺穿器、袋刺穿器、假体装置、内窥镜、输液泵、键区、触摸屏或把手的表面。所述表面也可以是与药物输注或透析治疗例如腹膜透析或血液透析相关的一种或多种表面，其中重要的是所述用于透析流体的工作表面为无菌的。这些表面包括用于腹膜透析套件或用于血液透析套件的连接器、袋刺穿器、透析导管等。本发明还公开了用于确定表面是否已灭菌的方法，以及用于指示它的染料。

Description

用于医疗装置的抗微生物壳体和覆盖件

背景技术

总的来说，本公开涉及将染料和抗微生物剂固定在表面、特别是医疗装置表面上的方法。具体来说，本公开涉及处理聚合物表面的方法，以便将抗微生物剂更好地连接到所述表面上以及将染料连接于所述表面。当用消毒流体例如异丙醇（IPA）或水与IPA的溶液、特别是70%水/30%IPA溶液擦洗时，所述染料将从第一颜色或外观改变成第二颜色或外观。

在医院或其他卫生护理点获得的感染，即医院内感染，对患者来说是不应有的痛苦来源。越来越多的耐药性细菌和对多种药物耐药的细菌的出现只会加剧这一问题，并使根除这些感染变得更加重要。这类感染的一种原因的实例是生物膜，即具有独特结构的微生物聚集体。生物膜类似于具有大量微生物细胞的小城市，每个细胞的长度仅仅为1或2微米。所述微生物形成可以高达几百微米的塔，在塔之间的“街道”是填充有流体的通道，这些通道为生物膜社区供应营养物、氧气和其他必需品。

这样的生物膜可以形成在医疗装置，特别是植入物例如隐形眼镜、导管或其他接入装置、起搏器和其他外科植入物的表面上。美国疾病控制中心（U.S.Centers for Disease Control）（CDC）估计，超过65%的医院内感染是由生物膜引起的。在生物膜中生长的细菌可能对抗生素具有高耐药性，与没有生长在生物膜中的相同细菌相比，耐药性高出多达一千倍。如果这些医疗装置的表面对生物膜形成和细菌生长具有抗性，这将是理想的。

聚合物被用于制造许多受到生物膜形成影响的诊断或治疗性医疗装置。例如，用于肾透析例如腹膜透析和血液透析的连接器可以由聚合物制成。透析液流体容器、接入端口、尾纤连接器、刺穿器（spike）等都由塑料或弹性体制成。治疗性装置例如导管、药瓶刺穿器、血管接入装置例如路厄（luer）接入装置、假体和输液泵由聚合物制成。医疗流体接入装置通常与医疗流体容器和医疗流体流动系统联合使用，其连接到接受诊断、治疗或其他医疗程序的患者或其他对象。其他由聚合物制成或具有显著聚合物含量并打算与患者组织接触的诊断装置，包括听诊器、内窥镜、支气管镜等。重要的是当这些装置与患者密切接触使用时，它们应该是无菌的。

这些装置的典型代表是血管接入装置，其允许向先前建立的IV流体流动系统导入药物、抗生素、化疗剂或各种各样的其他流体。可选地，接入装置可用于从对象抽取流体，用于测试或其他目的。在IV管路套件中存在一个或多个接入装置消除了对对象反复进行静脉抽血的需要，并允许将药物或其他流体立即直接给药到对象中。

在医疗领域中，几种不同类型的接入装置是公知的。尽管它们的结构在细节上有所不同，但这些装置通常包括用于通过接入装置导入或抽出医疗流体的接入位点。例如，这样的装置可以包括壳体和弹性阀元件或压盖，所述壳体限定了用于通过所述壳体导入或抽出医疗流体的接入开口，所述弹性阀元件或压盖在正常情况下封闭接入位点。除了这些共有的特征之外，接入位点的设计有相当大的不同。例如，阀元件可以是固体橡胶或乳胶隔膜，或由可以被针刺穿以便能够向所述接入装置注入或从中抽出流体的其他弹性材料制成。可选地，阀元件可以包含隔膜等，其具有预先形成的但在正常情况下闭合的孔或狭缝，所述孔或狭缝适合于接受特殊设计的钝头插管从中穿过。其他类型的接入装置被设计成与利用标准的路厄公接头的连接装置一起使用。这样的接入装置通常被称为“路厄接入装置”或“路厄激活装置”或“LAD”。各种形式或设计的LADS被描述在美国专利No.6,682,509、6,669,681、6,039,302、5,782,816、5,730,418、5,360,413和5,242,432以及美国专利申请公布No.2003/0208165和2003/0141477中，在此将其全部引为参考。

在将接入装置实际用于向容器或医疗流体流动系统或其他结构或系统导入或从中抽出液体之前，良好的医疗实践要求通常用消毒剂或灭菌剂例如异丙醇等对将要接触的接入位点和周围区域进行擦拭或擦洗，以降低污染流体流动路径和伤害患者的可能性。应该认识到，医疗流体流动系统例如IV给药套件提供了进入患者血管系统的直接通路。如果医生、护士或其他临床医师没有实施正确的无菌技术，存在于接入装置表面上的微生物、细菌或其他病原体，可能在通过接入装置导入或抽出流体时被导入到IV管路中，由此进入患者中。因此，需要注意确保卫生护理从业人员使用了正确的无菌技术。这种警告适用于许多医疗装置，特别是那些与患者相接触的医疗装置，对于接入患者身体孔口、特别是接入血管系统的接入装置例如导管或输液泵来说，尤为如此。其他接受大量触碰的装置包括装置覆盖件和壳体，以及特别是触摸屏、键区和用户控制件例如开关、把手和旋钮。

正如在下面更充分描述的，用于连接抗微生物剂和染料的方法，被认为代表了向患者提供安全有效的卫生护理中的重要进步，所述染料指示已使用了正确的无菌技术。

发明内容

一个实施方案是为医疗装置提供覆盖件或壳体的方法。所述方法包括提供由聚合物制成的医疗装置覆盖件或壳体的步骤，所述聚合物任选包括多孔表面。所述方法还包括用多个官能团处理所述覆盖件或壳体的表面的步骤、将连接基团连接于所述官能团的步骤、以及将抗微生物剂连接于所述官能团或所述连接基团的步骤。

另一个实施方案是处理医疗装置的方法。所述方法包括用强酸或等离子体放电处理用于医疗装置的聚合物覆盖件或聚合物壳体的表面或多孔表面，以在所述表面上提供多个官能团的步骤。所述方法还包括下列步骤：使所述官能团与连接剂反应形成连接位点，所述连接剂选自聚N-琥珀酰亚胺基丙烯酸酯（PNSA）、聚乙烯亚胺、聚烯丙基亚胺和具有醛官能团的聚合物；以及将溶剂化变色染料、抗微生物剂或含烷基氨基的化合物连接于所述连接位点。

另一个实施方案是聚合物覆盖件或壳体。所述聚合物覆盖件或壳体包括用于医疗装置的覆盖件或壳体形式的聚合物，在所述聚合物的至少外表面上的多个连接位点，任选的连接于所述连接位点的多个官能团，以及连接于所述连接位点或所述官能团的至少一种抗微生物化合物和溶剂化变色染料，其中所述外表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述外表面时从第一外观可逆地改变成第二外观。

另一个实施方案是医疗装置。所述医疗装置包括用于医疗装置的多孔聚合物表面或覆盖件，在所述聚合物表面上的多个连接位点，任选的连接于所述连接位点的多个官能团，连接于所述连接位点或所述官能团的溶剂化变色染料，其中所述多孔聚合物表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述多孔聚合物表面时从第一外观可逆地改变成第二外观，以及任选的连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物，其中所述抗微生物化合物被设置成杀灭在所述聚合物表面上的微生物或抑制其生长。

另一个实施方案是医疗装置。所述医疗装置包括由聚合物制成的用于医疗装置的覆盖件或壳体，在所述覆盖件或壳体的表面上的多个连接位点，任选的连接于所述连接位点的多个官能团，连接于所述连接位点或所述官能团的溶剂化变色染料，其中所述表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述多孔聚合物表面时从第一外观可逆地改变成第二外观，以及连接于所述连接位点的含氨基烷基的化合物，其选自肽、蛋白质、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、多粘菌素、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、壳聚糖以及它们中每一种的衍生物。

其他特点和优点被描述在本文中，并且从下面的详细描述和附图将变得显而易见。

附图说明

图1是医疗装置的透视图；

图2是医疗装置的横截面图；并且

图3是医疗装置的壳体和覆盖件的透视图。

详细描述

染料和抗微生物剂在聚合物表面上的固定

这一部分描述了为制备用于直接连接染料分子和抗微生物剂的聚合物表面而进行的实验工作。用于制备表面的物质通过与表面发生反应并向表面添加会与染料共价结合的官能团而发挥作用。染料的实例包括Reichardt染料和溶剂化变色染料。溶剂化变色染料改变颜色以提醒医疗专业人员，表面例如输液泵壳体或覆盖件已经经过擦洗并且暂时是清洁的。这种技术对于将抗微生物剂结合于表面也是有效的。实例包括氯己定化合物及衍生物例如葡萄糖酸氯己定，以及带有氨基烷基基团的其他抗微生物剂。实例还包括氯氧酚（chloroxyphenol）、三氯生、三氯卡班以及他们的衍生物，以及季铵化合物。也可以连接许多其他抗微生物物质或微动力物质。这些化合物在施加有它们的表面上杀灭有害细菌或其他微生物或至少抑制其生长，这对患者是有益的。

已知对这样的微生物具有抗性性质的材料被描述并公开在美国专利No.4,847,088、美国专利No.6,663,877和美国专利No.6,776,824中，所述美国专利在此以其全文引为参考，如同将它们直接拷贝在本专利中。例如，众所周知季铵化合物（经常具有有机或硅酸盐侧链）具有这样的性质，硼酸和许多其他羧酸例如柠檬酸、苯甲酸和马来酸也是如此。也可以使用吡啶鎓盐和鏻盐。除了有机化合物之外，已知某些非有机材料和化合物也对细菌和生物体具有抗性。当掺入到材料本身例如路厄接入装置或其他血管接入装置的壳体中时，抗微生物化合物以低浓度使用，典型地大约为约0.1%至1%。抗微生物化合物也可用于许多其他医疗装置上，例如导管、透析连接器例如那些在腹膜透析、血液透析或其他类型的透析治疗中使用的连接器。它们也可以应用于药瓶刺穿器、假体装置、听诊器、内窥镜和类似的诊断和治疗装置，以及输液泵和相关硬件和管路。在这些装置上使用抗微生物化合物可以帮助预防感染和减轻感染的影响等等。

已知金属、特别是重金属以及这些金属的离子化合物和盐即使在非常低的浓度或量下也可用作抗微生物剂。据称，这些物质具有微动力效应，并且认为是微动力作用的。所述金属包括银、金、锌、铜、铈、镓、铂、钯、铑、铱、钌、锇、铋等。其他具有较低原子量的金属也在非常低的浓度下对微生物具有抑制或杀灭效果。这些金属包括铝、钙、钠、锂、镁、钾和锰等。出于本发明的目的，所有这些金属都被认为是微动力金属，它们的化合物和离子物质是微动力物质。所述金属及其化合物和离子例如氧化锌、乙酸银、硝酸银、氯化银、碘化银等可以抑制微生物例如细菌、病毒或真菌的生长，或者它们在更高浓度下可能对微生物例如细菌、病毒或真菌，例如生物膜具有杀灭作用。由于这些化合物和盐中有许多是可溶的，因此它们可以被容易地置于溶液或涂料中，然后可将所述溶液或涂料用于涂覆医疗装置的壳体或覆盖件，例如用于路厄接入装置或输液泵。长期以来，已知银是有效的抗微生物金属，并且其现在可以从公司例如NorthernNanotechnologies,Toronto,Ontario,Canada和Purest Collids,Inc.,Westampton,NJ,U.S.A.以纳米粒子的尺寸获得。其他微动力金属和化合物也可以从这些公司获得。

其他材料例如磺胺和头孢菌素类以其抗性性质而著称，包括氯己定及其衍生物、乙醇、苯甲醇、溶葡萄球菌素、苯甲酸类似物、赖氨酸酶和金属盐、杆菌肽、甲氧西林、头孢菌素、多粘菌素、头孢克洛（cefachlor）、头孢羟氨苄、头孢孟多酯钠、头孢唑林、头孢吡肟（cefime）、头孢美唑（cefinetazole）、头孢尼西（cefonioid）、头孢哌酮、头孢雷特、cefotanme、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟酯、头孢他啶（ceftaxidime）、头孢唑肟（ceftizomxime）、头孢三嗪（ceftaxidime）、cefriaxone moxolactam、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢菌素C、头孢菌素C钠盐、头孢噻吩、头孢噻吩钠盐、头孢匹林、头孢拉定、头孢呋辛酯、二水头孢噻吩（dihydracephaloghin）、拉氧头孢或氯碳头孢（loracarbef mafate）。Microban，“添加剂B”5-氯-2-(2,4-二氯-苯氧基)苯酚是另一种这样的材料。

官能团

下面的部分讨论了被发现能够有效提供用于连接上述溶剂化变色染料和抗微生物剂的官能团的多种方法。官能团可以包括活化的羧基、活化的胺基、醛基、环氧基或卤代烷基。然后可以直接连接所需染料或试剂，或可以使用中间基团来连接所需物质。某些聚合物例如尼龙、聚碳酸酯和聚酯例如聚对苯二甲酸乙二酯（PET）适用于连接这种试剂。除了其他应用之外，这些结构材料还可用于制造医疗仪器用壳体或容器，例如输液泵壳体、透析盒、用于显示屏或监测器的壳体、打印机体、键盘、键区等。不希望这些结构是微生物、生物膜或任何其他病原体的适宜环境。当按如下讨论进行处理时，抗微生物处理可能更容易附着于这些表面。

尼龙表面

在一个实例中，从Whatman Inc.,Florham Park,NJ,USA获得Whatman尼龙-6,6膜，孔径尺寸为0.2μm，47mm，Whatman 目录号为7402-004。其他膜也可以从Whatman获得，包括其他尼龙或聚酰胺、聚四氟乙烯（PTFE或特氟龙

）、聚酯、聚碳酸酯、纤维素和聚丙烯。首先将膜依次用二氯甲烷、丙酮、甲醇和水充分洗涤。然后将膜用水洗涤几次以获得中性pH。最后将它们在甲醇中洗涤，并在高真空下干燥。然后将膜在45℃下用3M HCl处理4小时，得到样本NM-1。不受任何具体理论的限制，据信这导致在膜表面上产生大量氨基基团。未经处理的尼龙的游离胺浓度经计算为6.37x10^-7摩尔/cm²，而酸处理后的游离胺浓度经计算为13.28x10^-7摩尔/cm²。使用由Lin等在Biotech Bioeng.,vol.83（2）,168-173（2003）中描述的方法来计算所述浓度。因此，该处理似乎使表面上游离胺的浓度加倍并可用于结合。

然后通过将NM-1膜置于含有溶解于二甲基甲酰胺（DMF）的聚N-琥珀酰亚胺基丙烯酸酯（PNSA）的烧瓶中，使NM-1膜与溶解的PNSA相接触。预期用含有醛基的其他聚合物例如聚丙烯基醛或聚丙烯醛进行处理也将是有效的。然后向烧瓶加入三乙胺，将其在连续氩气吹扫下旋转振摇约6小时。然后将处理过的尼龙膜用DMF充分洗涤，以在尼龙表面上产生N-琥珀酰亚胺基羧酸酯基团，形成了NM-2。将4,6-二氯-2-[2-(6-氨基-己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐的二（三氟乙酸）盐溶解在DMF中并通过用三乙胺中和三氟乙酸根平衡离子进行转化。向反应烧瓶加入先前处理过的膜并旋转振摇过夜。然后将得到的在其表面上具有4,6-二氯-2-[2-(6-氨基-己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐的膜NM-3用DMF充分洗涤。膜的表面在干燥时是浅紫色的。同样的表面当用异丙醇擦洗时变为深紫色，当用含有约30%水的异丙醇混合物擦洗时变为橙红色。

据信NM-3膜在其表面上具有过量的N-琥珀酰亚胺基羧酸酯。此外，还相信这种过量会使染料水解并在苯酚盐位置处将染料质子化，使染料成为无色。将大量NM-3膜用不同的胺处理，以使羧基基团稳定化并且也揭示不同胺的使用将导致产生何种颜色或其他性质。将一系列膜NM-4至NM-9用不同的胺进行处理，产生具有更稳定的表面但是颜色仅仅略微不同的膜。将特定的胺溶解在甲醇中，向反应烧瓶加入膜，并将烧瓶旋转振摇过夜。然后将得到的膜用丙酮洗涤并在真空下干燥。下面的表1概述了所使用的不同胺和得到的性质。这些结果表明，许多氨基和铵化合物可用于提供连接位点，包括伯胺、氢氧化铵、胺基（NH₂）封端的化合物和聚合物、吗啉和芳香族伯胺。

膜具有约0.2μm的孔，导致当被擦洗时发生快速颜色变化，并在1或2分钟内返回至干燥颜色。正如提到过的，据信NM-3膜在其表面上具有过量的N-琥珀酰亚胺基羧酸酯基团。因此，施加抗微生物剂氯己定。将氯己定溶解在甲醇中，向反应烧瓶加入膜，并将烧瓶旋转振摇过夜。将膜用丙酮充分洗涤并在真空下干燥。据信这种膜NM-10现在含有抗微生物剂和染料两者。对膜进行测试。它的干燥颜色是中等紫色，在异丙醇（IPA）中变为深紫色，并且在70%IPA中变为中等橙色/红色。

表1尼龙膜的胺处理

*NM-7额外添加有0.1ml三乙胺，最终pH为11至11.5。

**NM-8溶液的pH未测定。

聚碳酸酯表面

还测试了第二系列的塑料表面。厚度为0.005英寸的透明-光泽/光泽的DE1-1D

聚碳酸酯薄膜从Bayer Polymers Division,BayerFilms Americas,Berlin,CT,USA获得。将该薄膜切成1cm的正方形，并用4ml 0.25M氯磺酸的乙醚溶液处理。将正方形和溶液置于螺帽瓶中并冷却至约5℃，旋转振摇1小时。将得到的氯磺酰化的薄膜用乙醚充分洗涤，得到膜PC-1。据信，4,6-二氯-2-[2-(6-氨基-己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐染料上的氨基末端基团将与已连接于聚碳酸酯表面的氯磺酰基基团反应。通过将10mmol染料溶解在乙醇中并用0.22mmol三乙胺处理，来制备染料溶液。得到的染料溶液具有9.7的pH。然后将PC-1薄膜加入到含有染料的旋转烧瓶中，并旋转振摇过夜，然后用甲醇充分洗涤，得到PC-2薄膜。干燥的膜具有中等粉紫色/紫色。当用70%IPA润湿时，它变为桃色。

以同样方式处理但是用氯磺酸处理4小时的其他薄膜没有变色活性。据信，氯磺酰基部分是暂时过渡产物，其随着时间转变成更稳定的实体，因此不可用于连接染料。其他实验包括将用于连接染料的时间从1天变化至5天。经过更长时间处理的薄膜也具有更强烈着色的表面。由于PC在其他溶剂中的溶解性，在这个实验只使用乙醚。具有非常低孔隙度的聚碳酸酯薄膜的颜色变化，与具有高且调整过的孔隙度的膜的颜色变化相比，要慢得多。用甲基丙烯酸或丙烯酸处理聚碳酸酯表面预计将向表面添加羧基官能团。

聚酯表面

还获得并测试了聚酯表面，例如从Millipore Corp.,Billerica,MA,USA获得的Millipore聚对苯二甲酸乙二酯（PET）膜，目录号为T6PN1426。这些膜的直径为47mm，厚度为0.013mm，孔的标称直径为1.0μm。将膜切成3cmx3cm正方形，并加入到在螺帽瓶中的水和丙酮的溶液中。向溶液加入7.5mmol甲基丙烯酸，然后加入在2ml丙酮中的0.090mmol过氧化苯甲酰。将瓶子在85℃下旋转振摇4小时。将得到的膜用热水、然后用丙酮充分洗涤几次，然后在真空下干燥，得到膜PET-1。不受任何特定理论的束缚，据信这种处理导致聚甲基丙烯酸接枝于PET的苯环。对膜进行测试，通过甲基丙烯酸进行的处理引起50-53%的重量增加。此外还相信，随后用过氧化苯甲酰进行的处理导致聚甲基丙烯酸连接于聚酯或PET表面。至少一些连接物可能是属于聚合物而不是单体性质的，即连接物至少可以是具有多个羧基末端的短链。然后可以将溶剂化变色染料4,6-二氯-2-[2-(6-氨基-己基-4-吡啶基)乙烯基]-苯酚盐染料的末端胺基基团或抗微生物剂的末端胺基基团，作为酰胺键连接于羧基基团。

如下所述制备用于PET膜的染料溶液。将0.25mmol的二（三氟乙酸）盐溶解在10ml DMF中，向其加入0.51mmol三乙胺。加入0.30mmol EEDQ（2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉）偶联剂。向该反应溶液加入PET-1膜，并旋转振摇过夜。将得到的膜用甲醇充分洗涤。该膜具有浅橙色/红色。据信，残留的羧基基团可以将染料的苯酚盐部分质子化，使其变成无色。因此，将膜用5%碳酸氢钠溶液进行表面处理，以将任何残留的羧基基团转变成钠盐。然后将膜用水、然后用甲醇洗涤，并在真空下干燥，得到PET-2膜。干燥的薄膜是橙色/红色的。当用70%IPA润湿时，膜变成浅橙红色，并且当单独用IPA测试时变成橙红色。在其他实验中发现，增加膜被染料溶液处理的时间引起膜的更强烈的着色。

除了上面讨论的用于特定结构塑料的处理之外，可以使用其他处理。例如，可以对聚碳酸酯材料的表面进行清洁，然后用聚乙烯亚胺或聚烯丙基亚胺进行处理，通过形成被认为是聚碳酸酯/聚乙烯亚胺共轭物或连接基团或聚碳酸酯/聚烯丙基亚胺共轭物或连接基团的物质来制备表面。然后将材料用适合的抗微生物化合物、溶剂化变色染料或两者进行处理。

这些试验的结果证实，几种基材适合于连接溶剂化变色染料或抗微生物剂或化合物，或者可以被处理成使得容易连接染料或抗微生物剂。除了所测试的特定材料之外，可以使用氨基甲酸乙酯膜和泡沫，由于氨基甲酸乙酯中固有的-NHCOO-官能团，可能不需任何处理。这些结果证实，可以使用离散的、小的环或膜，例如从片材上切下的那些。可用于实施方案中的其他聚合物表面包括旨在置于另一种物体例如医疗装置的壳体或覆盖件例如路厄接入装置、输液泵或导管上的薄膜、流延薄膜、模制或成型部件或甚至薄涂层。

至少对于Reichardt染料来说，可以使用不经处理的丙烯酸类膜或涂层。丙烯酸类聚合物中聚酯样RCOO-基团的存在使得它们从一开始就适合于连接含胺的染料或抗微生物剂以及其他染料。氨基甲酸乙酯膜或泡沫可以原样使用，或者可以对它们进行处理以使它们甚至更适合于连接染料或抗微生物剂。聚酰亚胺如果经过火焰或等离子体处理，或者如果使用的是发泡聚酰亚胺，可能是适合的。三聚氰胺、马来酸酐衍生物、掺混物和共聚物也可能是有用的，任何这些材料的掺混物、共聚物和复合材料可能也是如此。硅酮不太适合于处理，然而可以使用发泡硅酮。例如，将硅酮用5-10M NaOH处理几小时形成Si-OH（硅烷醇）基团，然后可将Si-OH基团用于形成羧基或其他官能团连接位点。

可用作杀菌指示剂的溶剂化变色染料

先前在美国专利申请11/780,876中公开了已被发现可用作杀菌指示剂的溶剂化变色染料的合成，本申请要求了该专利的优先权并将其全文引为参考。所述合成分多个步骤执行，产生下面的化合物1：

化合物1

不受任何具体理论的限制，据信溶剂化变色活性至少部分是由苯酚盐环与吡啶环之间的分子部分造成的。因此，已发现用氢原子取代丙烯酰胺基基团对染料的溶剂化变色活性没有不利影响。这种分子4,6-二氯-2-[2-(6-氨基己基-4-吡啶基)乙烯基]苯酚盐即化合物2在被中和并移除三氟乙酸根平衡离子后的结构如下所示。在某种意义上，下面的化合物2是丙烯基基团被氢取代的化合物1。

化合物2

化合物2更容易作为盐操作，所述盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、硫酸盐或其他盐，只要这些物质如参考文献中所述不是被羧化的即可。

如下在化合物3上所示的其他取代基，在胺基氮原子上的R1至少包括卤素、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物和烷基巯基。烷基巯基基团例如乙基巯基以及非弯曲芳香族桥基例如芳香族硫醇也是适合的。至少短链烷氧基衍生物例如C3至C6、特别是C3和C6可能也是适合的。在胺基与吡啶环之间的己基基团适合使用。其他短链脂族分子也可以用于这些溶剂化变色染料中，例如异己基、戊基、异戊基、丁基、异丁基和癸基以及许多其他高达C₂₀的脂族基团，即C₄至C₂₀脂族基团。

此外据信，需要脂族物质。能够良好用作溶剂化变色染料的其他分子包括用丁二烯-C=C-C=C-或己三烯-C=C-C=C-C=C-的共轭双键取代吡啶环与苯环之间的乙烯基。其他实施方案可以包括苯环上的取代，如下面结构3中所示。R4、R6中任一个或两者处的氯化物可以被碘化物、溴化物或氟化物取代。7-位中的O^-基团能够改为置于氯化物之间的5-位。硝酸盐、-NO₂、烷氧基例如甲氧基、乙氧基，可能也可以产生溶剂化变色染料。注意，苯环上的许多取代可以被容易地获得。例如，在3、5位中具有卤素原子的几种水杨醛化合物可容易地从制造商例如Sigma-Aldrich,St.Louis,Missouri,USA获得。当该水杨醛分子用其醛官能团与结构5上的吡啶环反应时，水杨醛分子上的3、5位变成所形成的苯酚/苯酚盐产物上的4、6位。当然，R1可以是胺或丙烯酰胺基，R2是C4至C20脂族，R3是乙烯、丁二烯或己三烯，R4和R6如上所讨论，R5可以是氢和O^-之一并且R7可以是氢和O^-中的另一个。

化合物3

可以将染料掺入到涂层、优选为可渗透涂层中，所述涂层可被施加于路厄接入装置（LAD）壳体或其他医疗装置壳体或覆盖件。LAD壳体典型地由聚碳酸酯（PC）制成，但是它们也可以由弹性体和其他塑料制成，例如丙烯酸类（例如PMMA）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）、甲基丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（MABS）、聚丙烯（PP）、环烯烃共聚物（COC）、聚氨酯（PU）、聚氯乙烯（PVC）、尼龙和聚酯包括聚对苯二甲酸乙二酯（PET）。能够牢固附着于上面提到的塑料的涂层有很多，包括环氧树脂、聚酯和丙烯酸类。医疗装置的一个实例血管接入装置参见图1。路厄接入装置10包括壳体12、路厄公接头连接器螺纹14、垫环16和隔膜18。垫环16是多孔的，并包括拭子可接近的染料，其显示成带点的表面16a。垫环16和垫环表面16a已经经过处理，使得抗微生物化合物和染料会连接于外表面16a。

图2绘出了具有壳体22和多孔表面层24的医疗装置20。在表面层24中，孔被显示为窄通道25。多孔表面层可以包含以重量计约0.1至约1.0%的有效量的染料26，还可以包含少量抗微生物剂或微动力化合物28。存在许多方式使化合物为多孔的，例如通过购买具有已知孔径和密度的膜，通过在公知的TIPS（热反转相分离）过程中施加溶剂，或通过在表面中诱导表面裂纹或裂缝。具有定制孔径的聚碳酸酯膜可以从Osmonics Corp.,Minnetonka,MN,U.S.A.购买，聚乙烯膜可以从DSM Solutech,Eindhoven,the Netherlands购买。孔径可以从1μm往下变化，优选从0.2μm往下变化。这种小和更小的孔径足以允许对抗微生物擦洗溶液提供通透性，但是大得足以防止许多往往大于0.2μm直径的微生物进入，。许多这些技术被描述在上面提到的相关专利申请中，它们全都在前面引为参考。

还可以将染料或抗微生物化合物掺入到用于装置的覆盖件或壳体上。例如，图3描绘了在美国专利7,018,361中所描述的输液泵30，所述专利被转让给本专利的受让人，并在此以其全文引为参考。输液泵30包括壳体32、具有小键区（指示箭头）的控制面板34、输出屏36和把手40。在图3中所描绘的是基本上在控制面板34和屏36之上的薄且透明的覆盖件38。还描述了覆盖输液泵30表面更宽区域的第二个透明覆盖件42。覆盖件42还覆盖了控制输入旋钮44和开关46。覆盖件42覆盖了泵顶表面的左侧面和右侧面42a、42b以及狭窄的连接部分42c。单独的薄膜或覆盖件可用于旋转开关48。

注意，在这种应用中，当例如移动或放置输液泵时，一个或多个用户将自然地倾向于触碰并有可能污染他们将会接触的外部零件或表面，例如把手40、控制面板34、旋钮44、开关46和旋转开关48以及壳体32本身。这些零件因此是应该用抗微生物塑料或弹性薄膜覆盖的零件。可选地，这些零件本身应该由具有抗微生物处理或涂层的聚合物制成。

由于输液泵可能具有与壳体30、控制面板/键区34或屏36接触的大于一个的操作人员、护士或患者，因此覆盖件38是薄且容易移除和更换的。覆盖件42也是薄且容易更换的。可移除的抗微生物覆盖件将消除在患者中引起感染的一种原因，或至少一种引起病菌或其他微生物转移的原因。如下所述，聚合物壳体、其表面或可移除覆盖件可以由塑料或弹性体材料制成。壳体、其表面或覆盖件可以如下所述掺入抗微生物化合物的表面涂层。也如下所述，所述装置可以被制备成将抗微生物剂固定在表面上。这使抗微生物化合物保持在它们最有可能遇到微生物的表面上，而不是在聚合物体的内部。

覆盖件42由自然紧贴于泵表面的廉价、透明的聚合物制成。这样的聚合物包括聚乙烯、聚丙烯和PVC的薄膜。但是在这样的应用中还可以使用不透明的弹性体，例如硅酮、聚氨酯和腈。该聚合物不一定是可杀菌的，因为它们在设定的一段时间后，例如在医院或其他护理中心移动后被处理掉。可选地，它们也可以在一段时间间隔后，例如在每个用户后进行更换。正如上面讨论的，壳体32由适合于应用的在结构和医疗上可接受的塑料制成。这些结构材料包括尼龙、聚碳酸酯、PET和能够接受抗微生物处理或涂层的许多其他材料。

其他实施方案被描述在相关申请中，即题为“具有抗菌指示剂的医疗流体接入装置”（MEDICAL FLUID ACCESS DEVICE WITHANTISEPTIC INDICATOR）的代理人案卷号为SMMDD-6828CIP2的美国专利申请11/780,917中，所述申请被转让给本专利的受让人，其全部内容在此引为参考。表面16a是多孔的或可渗透的，并且用于制造表面的聚合物优选具有约1.25至约1.6的折射率。可渗透的表面典型地为不透明的，并可以掺入少量染料。例如约0.1%至约1%的染料量能够有效地为表面添加颜色，或使表面成为半透明并具有颜色色调或迹象。

表面是多孔的，因此消毒或抗菌擦洗溶液例如IPA或70%IPA/30%水溶液将渗透表面。消毒溶液也可以含有抗微生物化合物，例如氯己定。如果擦洗溶液的约1.34的折射率匹配或接近于制造多孔表面的聚合物的折射率，则表面在不存在染料的情况下将变成透明的。如果存在染料，则表面将随着染料的状态从第一种pH变为第二种不同pH、即擦洗溶液的pH而改变颜色。尽管IPA和水是最常用的，但也可以使用它们之外的其他溶液或擦洗化合物。例如，乙醇具有1.36的折射率。向擦洗溶液添加例如氯己定也将改变折射率，因此允许用户定制擦洗溶液以确保可目测辨别的外观变化，无论是从不透明变为透明还是从一种颜色变为另一种颜色。

四唑鎓盐

除了这些抗微生物化合物之外，四唑鎓化合物及其衍生物例如它们的盐也可以被用在特别是医疗装置的表面上，以及它们的壳体和覆盖件上。这些化合物最初是无色的，但是当与活细菌接触时，它们进入到细菌中，并被酶（脱氢酶）转变成有色的甲臜。这种颜色变化被用于微生物的检测。取决于四唑鎓环上取代基的结构，甲臜可以是红色、蓝色、紫色、棕色或荧光的。这些化合物通常具有或可以被改性成包含适合于结合到聚合物表面的官能团，例如羧基基团–COOH或氨基基团–NH₂。在一个实施方案中，四唑鎓盐具有下面显示的化合物4的一般结构，其中R₂、R₃和R₅独立地表示取代的苯基基团、4,5-二甲基噻唑基基团或氰基基团。

化合物4

四唑鎓盐可以被改性成带有活性官能团例如上述氨基或羧基基团封端的长链或系链，使得该结构被用于将化合物固定于上面为尼龙、聚碳酸酯或聚酯（PET）表面所描述的医疗装置表面上。例如，四唑鎓盐可以被反应形成TTC、MTT或CTC衍生物。TTC是2,3,5-三苯基-四唑鎓氯化物。MTT是3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-四唑鎓溴化物。CTC是5-氰基-2,3-二甲苯基四唑鎓。这些结构的实例被分别描述为下面的结构5、6和7，其中n≥0并且X=Cl-、Br-、I-。正如本领域技术人员可以明显看出的，结构5及其衍生物通常被称为染料红色甲臜。结构6及其衍生物被称为深蓝色甲臜，结构7及其衍生物被称为红色荧光甲臜。甲臜是固有地抗微生物的，至少当水不溶性甲臜结晶并积累在细菌内部或生物质例如生物膜中时。据信，由于甲臜诱导了细胞器的结晶诱导的死亡（COCID），因此，它们可杀灭微生物。

化合物5及衍生物：

化合物6及衍生物

化合物7及衍生物

这些结构是按照下面的合成路线获得的。

甲臜通过适合的氯化重氮（d）与苯腙（c）的缩合来制备，所述苯腙通过醛（a）与肼（b）的缩合来获得。甲臜的氧化产生四唑鎓盐。芳基醛（a）、芳基肼（b）和重氮盐（d）是可商购的。四唑鎓盐的X（氯化物、溴化物或碘化物）盐是水溶性/可溶于溶剂的，并可以通过使用氨基烷基系链的酰胺键连接于聚合物壳体或覆盖件。

溶剂化变色染料

上述的染料，即Reichardt染料4,6-二氯-2-[2-(6-丙烯酰胺基-己基-4-吡啶基)乙烯基]苯酚盐以及4,6-二氯-2-[2-(6-氨基-己基-4-吡啶基)乙烯基]苯酚盐，仅仅是可用于这些应用的有用溶剂化变色染料的许多实例中的几个。还有许多其他溶剂化变色染料可以使用。正如上面提到的，主要要求是当用例如IPA擦洗时可逆地改变颜色的能力。不受任何特定理论的限制，认为吡啶环与苯环之间通过无论是1、2还是3个中间双键的共轭，造成了新结构中的溶剂化变色活性。由于这些结构特征存在于部花青染料中，因此相信许多这些染料也可有效地作为擦洗的指示剂，无论是被掺入到涂层例如上面所述的丙烯酸类中，还是被用作表面处理的一部分。当然，部花青染料典型地具有苯氧化物环而不是取代的苯环。苯氧化物环起到芳香族供体的作用，吡啶或吡啶鎓环起到受体的作用。当然，在新结构中，苯环是供体，吡啶环是受体。因此，相信具有共轭的吡啶鎓-苯氧化物环（与吡啶-苯结构具有共振）的部花青染料即下面的化合物8也是适合的，

化合物8

其中n是包括0的整数，R是烷基或芳基基团。实例包括1-甲基-4-(4'-羟基丁基)吡啶鎓甜菜碱和Brooker部花青染料4’-羟基-1-甲基芪唑鎓甜菜碱。

也可以使用其他溶剂化变色染料，例如大量以前已知的染料，对于这些染料来说，从它们的正常环境到微酸性环境例如IPA的6-7pH范围的少量变化，会产生颜色变化。下面的表列出了许多这些染料以及它们在变化前后的颜色。注意，涂层或LAD壳体材料的“之前”环境可以被改变，例如通过使其变成碱性，通过在形成期间对涂层、处理表面的方法或用于连接染料的物质进行简单调整。溶剂化变色染料的几个实例显示在下面的表2中。

表2溶剂化变色染料

这些以及许多其他溶剂化变色和部花青染料可用于本申请的应用中。其他溶剂化变色染料包括但不限于芘、4-二氰基亚甲基-2-甲基-6-(对二甲基-氨基苯乙烯基)-4H-吡喃、6-丙酰基-2-(二甲基氨基)萘、9-(二乙基-氨基)-5H-苯并[a]吩噁嗪-5-酮、酚蓝、杂芪染料、香豆素染料、酮花青染料、Reichardt染料、百里酚蓝、刚果红、甲基橙、溴甲酚绿、甲基红、溴甲酚紫、溴百里酚蓝、甲酚红、酚酞、半萘并荧光素（seminaphthofluorescein（SNAFL））染料、seminaphtharhodafluor（SNARF）染料、8-羟基芘-1,3,6-三磺酸、荧光素及其衍生物、俄勒冈绿，以及主要用作激光染料的各种燃料，包括罗丹明染料、苯乙烯基染料、花青染料和多种其他染料。其他溶剂化变色染料还可以包括靛蓝、4-二氰基亚甲基-2-甲基-6-(对二甲基氨基苯乙烯基)-4H-吡喃（DCM）、6-丙酰基-2-(二甲基氨基)萘（PRODAN）、9-(二乙基氨基)-5H-苯并[a]吩噁嗪-5-酮（尼罗红）、4-(二氰基乙烯基)久洛尼定（DCVJ）、酚蓝、杂芪染料、香豆素染料、酮花青染料、N,N-二甲基-4-硝基苯胺（NDMNA）和N-甲基-2-硝基苯胺（NM2NA）、尼罗蓝、1-苯胺基萘-8-磺酸（1,8-ANS）和dapoxyl丁磺酰胺（DBS）以及其他dapoxyl类似物。可用于本公开的其他适合染料包括但不限于4-[2-N-取代的-(1,4-氢吡啶-4-基亚基)亚乙基]环己-2,5-二烯-1-酮（4-[2-N-substituted-(1,4-hydropyridin-4-ylidine)ethylidene]cyclohexa-2,5-di-en-1-one）、红色吡唑啉酮染料、甲亚胺染料、靛苯胺染料及其混合物。

其他部花青染料包括但不限于部花青染料（例如单、二和三部花青），是可用于本公开的溶剂化变色染料类型的一个实例。部花青染料例如部花青540，属于Griffith的供体--简单受体发色团类别，正如在《有机分子的颜色和组成》（Colour and Constitution of OrganicMolecules），Academic Press,London（1976）中所讨论的。更具体来说，部花青染料具有被具有偶数个次甲基碳的共轭链分隔开的碱性核和酸性核。这样的染料具有起到电子受体部分的作用的羰基基团。电子受体与供电子基团例如羟基或氨基基团共轭。部花青染料可以是环状或非环状的（例如环状部花青染料的插烯酰胺）。例如，环状部花青染料一般具有与上述化合物8相关的下面化合物9的结构：

化合物9

其中n是包括0的整数，R是烷基或芳基基团。正如上面由化合物8和9的一般结构所指示的，部花青染料典型地具有电荷分离（即“两性离子的”）共振形式。两性离子染料是含有正电荷和负电荷两者并且净电荷为中性，但是高度带有电荷的染料。不打算受理论限制，据信，两性离子形式对染料的基态有显著贡献。因此由这样的染料所产生的颜色取决于染料的基态和激发态之间的分子极性差异。基态比激发态极性更高的部花青染料的一个具体实例被作为化合物8和9如上所述。

电荷分离的左手典型形式8是基态的主要贡献者，而右手典型形式9是第一激发态的主要贡献者。适合的部花青染料的其他实例如下在结构10-20中所述，其中“R”是诸如甲基、烷基、芳基、苯基等的基团。参见下面的结构10-20。

结构10

结构11

结构12

结构13

结构14

结构15

结构16

结构17

结构18

结构19

结构20

除了染料和抗微生物化合物之外，本文中讨论的制备可用于将含有氨基烷基基团的其他化合物或物质连接于所需表面。这些类型的化合物的实例包括含氨基烷基基团的聚乙二醇（PEG）、肽包括抗微生物肽、蛋白质、凝血因子VIII、多糖例如肝素、壳聚糖、含有氨基烷基基团的透明质酸衍生物和含有氨基烷基基团的硫酸软骨素衍生物。蛋白质的一个实例是白蛋白，肽的实例是多粘菌素。这些化合物共有的一个结构是氨基烷基基团，例如上面在染料4,6-二氯-2-[2-(6-氨基己基-4-吡啶基)乙烯基]苯酚盐中所讨论的氨基烷基基团。

根据上面对表面制备的讨论，用于连接含有烷基氨基基团的染料和抗微生物化合物的同样的制备将适合于这些其他化合物。氨基烷基基团将结合于N-琥珀酰亚胺基羧酸酯基团。用于处理这些基团的一种技术是清洁表面，然后用酸在升高的温度下处理，然后将表面与聚N-琥珀酰亚胺基丙烯酸酯（PNSA）进行接触。据信这在尼龙表面上诱导了适合于结合氨基烷基基团的羧酸酯基团。还描述了其他方法。对于聚碳酸酯表面来说，据信用氯磺酸处理然后进行洗涤将诱导氯磺酰基基团。它们适合于被氨基烷基基团结合。据信，上述对PET表面的处理引起羧基基团连接于表面，使其也适合于连接氨基烷基基团。

因此，上述聚合物表面也可用于连接肽、蛋白质、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、多粘菌素、透明质酸、肝素、壳聚糖、硫酸软骨素以及它们中每一种的衍生物。

本公开的方面

本文描述的主题内容的方面可以单独使用，或者与本文描述的一个或多个其他方面组合使用。不限制上述描述，在本公开的第一方面中，提供用于医疗装置的覆盖件或壳体的方法包括：提供由聚合物制成的医疗装置覆盖件或壳体，所述聚合物任选包含多孔表面；用多个官能团处理所述覆盖件或壳体的表面；将连接基团连接于所述官能团；以及将抗微生物剂连接于所述官能团或所述连接基团。

根据可以与第一方面组合使用的本公开的第二方面，所述方法还包括将有效量的溶剂化变色染料或四唑鎓盐连接于所述官能团或所述连接基团。

根据可以与任一或多个前述方面组合使用的本公开的第三方面，通过将所述表面与酸反应、洗涤并干燥或通过非热等离子体放电处理来提供在所述表面上的官能团。

根据可以与任一或多个前述方面组合使用的本公开的第四方面，所述连接基团由聚N-琥珀酰亚胺基丙烯酸酯（PNSA）、聚乙烯亚胺、聚烯丙基亚胺或具有醛官能团、环氧化物官能团或卤代烷基基团的聚合物提供。

根据可以与任一或多个前述方面组合使用的本公开的第五方面，所述方法还包括掩蔽所述表面并将抗微生物剂导向在所述表面上的所需位置。

根据可以与任一或多个前述方面组合使用的本公开的第六方面，所述方法还包括用消毒溶液擦洗所述表面或多孔表面，于是所述表面的颜色或外观可逆地改变。

根据可以与任一或多个前述方面一起并组合第六方面使用的本公开的第七方面，所述方法还包括让所述消毒溶液蒸发，于是所述表面或多孔表面的颜色或外观变回到在擦洗之前存在的颜色或外观。

根据可以与任一或多个前述方面组合使用的本公开的第八方面，所述覆盖件是可移除的膜或薄膜。

根据可以与任一或多个前述方面组合使用的本公开的第九方面，所述覆盖件或壳体由折射率为约1.25至约1.6的聚合物制成。

根据可以与任一或多个前述方面组合使用的本公开的第十方面，所述方法还包括连接有效量的含烷基氨基的化合物，所述含烷基氨基的化合物选自肝素、蛋白质、壳聚糖、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、肽、多粘菌素、透明质酸、硫酸软骨素以及它们中每一种的衍生物。

根据可以与任一或多个前述方面组合使用的本公开的第十一方面，处理医疗装置的方法包括：用强酸或等离子体放电处理用于医疗装置的聚合物覆盖件或聚合物壳体的表面或多孔表面，以在所述表面上提供多个官能团；使所述官能团与连接剂反应形成连接位点，所述连接剂选自聚N-琥珀酰亚胺基丙烯酸酯（PNSA）、聚乙烯亚胺、聚烯丙基亚胺和具有醛官能团的聚合物；以及将溶剂化变色染料、抗微生物剂或含烷基氨基的化合物连接到所述连接位点。

根据可以与任一或多个前述方面一起并组合第十一方面使用的本公开的第十二方面，所述含烷基氨基的化合物选自肽、蛋白质、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、多粘菌素、透明质酸、肝素、壳聚糖以及它们中每一种的衍生物。

根据可以与任一或多个前述方面一起并组合第十一方面使用的本公开的第十三方面，所述聚合物覆盖件或壳体具有约1.25至约1.6的折射率。

根据可以与任一或多个前述方面一起并组合第十一方面使用的本公开的第十四方面，所述方法还包括处理所述表面或多孔表面以诱导胺官能团。

根据可以与任一或多个前述方面一起并组合第十一方面使用的本公开的第十五方面，所述溶剂化变色染料选自4,6-二氯-2-[2-(6-氨基己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐及其衍生物、Reichardt染料及其盐和衍生物、部花青染料及其衍生物和四唑鎓化合物及其衍生物。

根据可以与任一或多个前述方面一起并组合第十一方面使用的本公开的第十六方面，所述方法还包括通过将未反应的羧基连接位点转变成盐来稳定所述表面或多孔表面。

根据可以与任一或多个前述方面一起并组合第十一方面使用的本公开的第十七方面，所述表面或多孔表面包括用于连接于医疗装置的膜或涂层。

根据可以与任一或多个前述方面一起并组合第十一方面使用的本公开的第十八方面，用强酸处理尼龙表面产生氨基连接位点，用氯磺酸处理聚碳酸酯表面产生磺酰氯连接位点，用丙烯酸或甲基丙烯酸处理聚酯表面或聚碳酸酯表面产生羧基连接位点。

根据本公开的第十九方面，聚合物覆盖件或壳体包含：用于医疗装置的覆盖件或壳体形式的聚合物；在所述聚合物的至少外表面上的多个连接位点；任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；以及连接于所述连接位点或所述官能团的至少一种抗微生物化合物和溶剂化变色染料，其中所述外表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述外表面时从第一外观可逆地改变成第二外观。

根据可以与第十九方面组合使用的本公开的第二十方面，所述聚合物表面是多孔的，并且由折射率为约1.25至约1.6的聚合物制成。

根据可以与第十九或第二十方面组合使用的本公开的第二十一方面，所述聚合物是离散的膜、泡沫制品、薄膜、铸件、模制件或涂层。

根据可以与第十九至第二十一任一方面组合使用的本公开的第二十二方面，所述抗微生物化合物包含有效量的选自下列的化合物：氯己定及其盐和衍生物；带有氨基烷基基团的抗微生物剂；氯氧酚；三氯生；三氯卡班及其衍生物；壳聚糖和壳聚糖衍生物；以及季铵化合物。

根据可以与第十九至第二十二任一方面组合使用的本公开的第二十三方面，所述聚合物覆盖件或壳体还包含有效量的微动力化合物或抗微生物化合物。

根据可以与第十九至第二十三任一方面组合使用的本公开的第二十四方面，医疗装置包含：用于医疗装置的多孔聚合物表面或覆盖件；在所述聚合物表面上的多个连接位点；任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；连接于所述连接位点或所述官能团的溶剂化变色染料，其中所述多孔聚合物表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述多孔聚合物表面时从第一外观可逆地改变成第二外观；以及任选地，连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物，其中所述抗微生物化合物被设置成杀灭在所述聚合物表面上的微生物或抑制其生长。

根据可以与第十九至第二十三任一方面一起并组合第二十四方面使用的本公开的第二十五方面，所述医疗装置表面或覆盖件选自用于导管、药瓶刺穿器、连接器、血管接入装置、路厄接入装置、接入端口、药物端口、尾纤连接器、假体、内窥镜、支气管镜、听诊器、输液泵、键区、触摸屏和把手的覆盖件。

根据可以与第十九至第二十三任一方面一起并组合第二十四方面使用的本公开的第二十六方面，所述多孔聚合物表面具有约1.25至约1.6的折射率。

根据可以与第十九至第二十三任一方面一起并组合第二十四方面使用的本公开的第二十七方面，所述溶剂化变色染料选自4,6-二氯-2-[2-(6-氨基己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐及其衍生物、Reichardt染料及其盐和衍生物、部花青染料及其衍生物和四唑鎓化合物及其衍生物。

根据可以与第十九至第二十三任一方面一起并组合第二十四方面使用的本公开的第二十八方面，所述聚合物选自弹性体、丙烯酸类、COC、尼龙、甲基丙烯酸类、聚碳酸酯、ABS、聚氨酯、聚酯和乙烯基酯。

根据可以与第十九至第二十三任一方面一起并组合第二十四方面使用的本公开的第二十九方面，所述连接位点包含羧基、胺基和酰胺基中的至少一种。

根据可以与第十九至第二十三任一方面一起并组合第二十四方面使用的本公开的第三十方面，所述聚合物包含从片材切下的离散的膜、泡沫制品、薄膜、铸件、模制件或涂层。

根据可以与第十九至第二十三任一方面一起并组合第二十四方面使用的本公开的第三十一方面，所述抗微生物化合物包含有效量的选自下列的化合物：氯己定及其盐和衍生物，带有氨基烷基基团的抗微生物剂，氯氧酚，三氯生和三氯卡班及其衍生物，壳聚糖和壳聚糖衍生物，以及季铵化合物。

根据可以与第十九至第二十三任一方面一起并组合第二十四方面使用的本公开的第三十二方面，所述表面还包含有效量的微动力材料或抗微生物材料。

根据可以与第十九至第三十二任一方面一起使用的本公开的第三十三方面，医疗装置包含：用于医疗装置的由聚合物制成的覆盖件或壳体；在覆盖件或壳体的表面上的多个连接位点；任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；连接于所述连接位点或所述官能团的溶剂化变色染料，其中所述表面被设置成当用消毒溶液擦洗多孔聚合物表面时从第一外观可逆地改变成第二外观；以及连接于所述连接位点的含氨基烷基的化合物，其选自肽、蛋白质、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、多粘菌素、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、壳聚糖以及它们中每一种的衍生物。

根据可以与第十九至第三十二任一方面一起并组合第三十三方面使用的本公开的第三十四方面，所述医疗装置还包含连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物，其中所述抗微生物化合物被设置成杀灭在装置表面上的微生物或抑制其生长。

根据可以与第十九至第三十二任一方面一起并组合第三十三方面使用的本公开的第三十四方面，所述医疗装置选自导管、药瓶刺穿器、连接器、血管接入装置、路厄接入装置、接入端口、药物端口、尾纤连接器、假体、内窥镜、支气管镜、听诊器、输液泵、键区、触摸屏和把手。

应该理解，对于本领域技术人员来说，对本文中描述的目前优选的实施方案的各种改变和修改将是显而易见的。可以做出这样的改变和修改而不背离本发明主题内容的精神和范围，也不降低其打算实现的优点。因此打算用权利要求书覆盖这样的改变和修改。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.用于在医疗装置的用户控制件上降低细菌生长的方法，所述方法包括：

提供由聚合物制成的医疗装置覆盖件或壳体组件，所述聚合物任选包含多孔表面；

用多个官能团处理所述覆盖件或壳体组件的表面；

将连接基团连接于所述官能团；

将抗微生物剂连接于所述官能团或所述连接基团；以及

将覆盖件固定在用户控制件之上或作为用户控制件形成壳体组件。

2.权利要求1的方法，其还包括将有效量的溶剂化变色染料或四唑鎓盐连接于所述官能团或所述连接基团。

3.权利要求1的方法，其包括为多个用户控制件提供多个覆盖件或壳体组件。

4.权利要求1的方法，其中固定覆盖件包括将覆盖件紧贴于用户控制件。

5.权利要求1的方法，其还包括掩蔽所述表面并将抗微生物剂导向在所述表面上的所需位置。

6.权利要求1的方法，其还包括用消毒溶液擦洗所述表面或多孔表面，由此所述表面的颜色或外观可逆地改变。

7.权利要求6的方法，其还包括使所述消毒溶液蒸发，由此所述表面或多孔表面的颜色或外观变回到在擦洗之前存在的颜色或外观。

8.权利要求1的方法，其中所述覆盖件是可移除的膜或薄膜。

9.权利要求1的方法，其中所述用户控制件是开关、把手、旋钮、键区或触摸屏。

10.权利要求1的方法，其还包括连接有效量的含烷基氨基的化合物，所述含烷基氨基的化合物选自肝素、蛋白质、壳聚糖、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、肽、多粘菌素、透明质酸、硫酸软骨素以及它们中每一种的衍生物。

11.在医疗装置上降低细菌生长的方法，所述方法包括：

用强酸或等离子体放电处理用于医疗装置的聚合物覆盖件或聚合物壳体组件的表面或多孔表面，以在所述表面上提供多个官能团；

使所述官能团与连接剂反应形成连接位点，所述连接剂选自聚N-琥珀酰亚胺基丙烯酸酯（PNSA）、聚乙烯亚胺、聚烯丙基亚胺和具有醛官能团的聚合物；

将溶剂化变色染料、抗微生物剂或含烷基氨基的化合物连接到所述连接位点；以及

将覆盖件固定在用户控制件之上或作为用户控制件形成壳体组件。

12.权利要求11的方法，其中所述含烷基氨基的化合物选自肽、蛋白质、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、多粘菌素、透明质酸、肝素、壳聚糖以及它们中每一种的衍生物。

13.权利要求11的方法，其中所述聚合物覆盖件或壳体具有约1.25至约1.6的折射率。

14.权利要求11的方法，其包括为多个用户控制件提供多个覆盖件或壳体组件。

15.权利要求11的方法，其中所述溶剂化变色染料选自4,6-二氯-2-[2-(6-氨基己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐及其衍生物、Reichardt染料及其盐和衍生物、部花青染料及其衍生物和四唑鎓化合物及其衍生物。

16.权利要求11的方法，其中固定覆盖件包括将覆盖件紧贴于用户控制件。

17.权利要求11的方法，其中所述覆盖件是可移除的膜或薄膜。

18.权利要求11的方法，其中所述用户控制件是开关、把手、旋钮、键区或触摸屏。

19.医疗装置，其包含

用户控制件；

以下(i)或(ii)形式的聚合物：(i)覆盖所述用户控制件的覆盖件，或(ii)用户控制件；

在所述聚合物的至少外表面上的多个连接位点；

任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；以及

连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物和溶剂化变色染料中的至少一种，其中所述外表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述外表面时从第一外观可逆地改变成第二外观。

20.权利要求19的医疗装置，其中所述聚合物是第一聚合物并且所述用户控制件是第一用户控制件，并且所述医疗装置包含被设置成覆盖第二用户控制件的覆盖件形式或者第二用户控制件形式的第二聚合物。

21.权利要求19的医疗装置，其中所述聚合物被设置成自身粘附性地覆盖在所述用户控制件上。

22.权利要求19的医疗装置，其中所述用户控制件是开关、把手、旋钮、键区或触摸屏。

23.权利要求19的医疗装置表面，其中所述聚合物覆盖件或壳体还包含有效量的微动力化合物或抗微生物化合物。

24.医疗装置，其包含：

用户控制件；

覆盖所述用户控制件的多孔聚合物表面；

在所述聚合物表面上的多个连接位点；

任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；以及

连接于所述连接位点或所述官能团的溶剂化变色染料，其中所述多孔聚合物表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述多孔聚合物表面时从第一外观可逆地改变成第二外观；以及

任选地，连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物，其中所述抗微生物化合物被设置成杀灭在所述聚合物表面上的微生物或抑制其生长。

25.权利要求24的医疗装置，其中所述医疗装置表面或覆盖件选自用于导管、药瓶刺穿器、连接器、血管接入装置、路厄接入装置、接入端口、药物端口、尾纤连接器、假体、内窥镜、支气管镜、听诊器、输液泵、键区、触摸屏和把手的覆盖件。

26.权利要求24的医疗装置，其中所述聚合物表面是第一聚合物表面并且所述用户控制件是第一用户控制件，并且所述医疗装置包含覆盖第二用户控制件的第二聚合物表面。

27.权利要求24的医疗装置，其中所述溶剂化变色染料选自4,6-二氯-2-[2-(6-氨基己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐及其衍生物、Reichardt染料及其盐和衍生物、部花青染料及其衍生物和四唑鎓化合物及其衍生物。

28.权利要求24的医疗装置，其中所述聚合物自身粘附性地粘附于所述用户控制件。

29.权利要求24的医疗装置，其中所述连接位点包含羧基、胺基和酰胺基中的至少一种。

30.权利要求24的医疗装置，其中所述聚合物包含从片材切下的离散的膜、泡沫制品、薄膜、铸件、模制件或涂层。

31.权利要求24的医疗装置，其中所述抗微生物化合物包含有效量的选自下列的化合物：氯己定及其盐和衍生物，带有氨基烷基基团的抗微生物剂，氯氧酚，三氯生和三氯卡班及其衍生物，壳聚糖和壳聚糖衍生物，以及季铵化合物。

32.权利要求24的医疗装置，其中所述表面还包含有效量的微动力材料或抗微生物材料。

33.医疗装置，其包含：

用户控制件；

由聚合物制成的覆盖所述用户控制件的覆盖件或用户控制件本身；

在覆盖件或壳体的表面上的多个连接位点；

任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；

连接于所述连接位点或所述官能团的溶剂化变色染料，其中所述表面被设置成当用消毒溶液擦洗多孔聚合物表面时从第一外观可逆地改变成第二外观；以及

连接于所述连接位点的含氨基烷基的化合物，其选自肽、蛋白质、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、多粘菌素、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、壳聚糖以及它们中每一种的衍生物。

34.权利要求33的医疗装置，其还包含连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物，其中所述抗微生物化合物被设置成杀灭在装置表面上的微生物或抑制其生长。

35.权利要求33的医疗装置，其中所述医疗装置选自导管、药瓶刺穿器、连接器、血管接入装置、路厄接入装置、接入端口、药物端口、尾纤连接器、假体、内窥镜、支气管镜、听诊器、输液泵、键区、触摸屏和把手。

Claims (35)

1.用于提供医疗装置的覆盖件或壳体的方法，所述方法包括：

提供由聚合物制成的医疗装置覆盖件或壳体，所述聚合物任选包含多孔表面；

用多个官能团处理所述覆盖件或壳体的表面；

将连接基团连接于所述官能团；以及

将抗微生物剂连接于所述官能团或所述连接基团。

2.权利要求1的方法，其还包括将有效量的溶剂化变色染料或四唑鎓盐连接于所述官能团或所述连接基团。

3.权利要求1的方法，其中通过将所述表面与酸反应、洗涤并干燥或通过非热等离子体放电处理来提供在所述表面上的官能团。

4.权利要求1的方法，其中所述连接基团由聚N-琥珀酰亚胺基丙烯酸酯（PNSA）、聚乙烯亚胺、聚烯丙基亚胺或具有醛官能团、环氧化物官能团或卤代烷基基团的聚合物提供。

5.权利要求1的方法，其还包括掩蔽所述表面并将抗微生物剂导向在所述表面上的所需位置。

6.权利要求1的方法，其还包括用消毒溶液擦洗所述表面或多孔表面，由此所述表面的颜色或外观可逆地改变。

7.权利要求6的方法，其还包括使所述消毒溶液蒸发，由此所述表面或多孔表面的颜色或外观变回到在擦洗之前存在的颜色或外观。

8.权利要求1的方法，其中所述覆盖件是可移除的膜或薄膜。

9.权利要求1的方法，其中所述覆盖件或壳体由折射率为约1.25至约1.6的聚合物制成。

10.权利要求1的方法，其还包括连接有效量的含烷基氨基的化合物，所述含烷基氨基的化合物选自肝素、蛋白质、壳聚糖、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、肽、多粘菌素、透明质酸、硫酸软骨素以及它们中每一种的衍生物。

11.处理医疗装置的方法，所述方法包括：

用强酸或等离子体放电处理用于医疗装置的聚合物覆盖件或聚合物壳体的表面或多孔表面，以在所述表面上提供多个官能团；

使所述官能团与连接剂反应形成连接位点，所述连接剂选自聚N-琥珀酰亚胺基丙烯酸酯（PNSA）、聚乙烯亚胺、聚烯丙基亚胺和具有醛官能团的聚合物；以及

将溶剂化变色染料、抗微生物剂或含烷基氨基的化合物连接到所述连接位点。

12.权利要求11的方法，其中所述含烷基氨基的化合物选自肽、蛋白质、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、多粘菌素、透明质酸、肝素、壳聚糖以及它们中每一种的衍生物。

13.权利要求11的方法，其中所述聚合物覆盖件或壳体具有约1.25至约1.6的折射率。

14.权利要求11的方法，其还包括处理所述表面或多孔表面以诱导胺官能团。

15.权利要求11的方法，其中所述溶剂化变色染料选自4,6-二氯-2-[2-(6-氨基己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐及其衍生物、Reichardt染料及其盐和衍生物、部花青染料及其衍生物和四唑鎓化合物及其衍生物。

16.权利要求11的方法，其还包括通过将未反应的羧基连接位点转变成盐来稳定所述表面或多孔表面。

17.权利要求11的方法，其中所述表面或多孔表面包括用于连接于医疗装置的膜或涂层。

18.权利要求11的方法，其中用强酸处理尼龙表面产生氨基连接位点，用氯磺酸处理聚碳酸酯表面产生磺酰氯连接位点，用丙烯酸或甲基丙烯酸处理聚酯表面或聚碳酸酯表面产生羧基连接位点。

19.聚合物覆盖件或壳体，其包含

用于医疗装置的覆盖件或壳体形式的聚合物；

在所述聚合物的至少外表面上的多个连接位点；

任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；以及

连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物和溶剂化变色染料中的至少一种，其中所述外表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述外表面时从第一外观可逆地改变成第二外观。

20.权利要求19的医疗装置，其中所述聚合物表面是多孔的，并且由折射率为约1.25至约1.6的聚合物制成。

21.权利要求19的医疗装置，其中所述聚合物是离散的膜、泡沫制品、薄膜、铸件、模制件或涂层。

22.权利要求19的医疗装置，其中所述抗微生物化合物包含有效量的选自下列的化合物：氯己定及其盐和衍生物；带有氨基烷基基团的抗微生物剂；氯氧酚；三氯生；三氯卡班及其衍生物；壳聚糖和壳聚糖衍生物；以及季铵化合物。

23.权利要求19的医疗装置表面，其中所述聚合物覆盖件或壳体还包含有效量的微动力化合物或抗微生物化合物。

24.医疗装置，其包含：

用于医疗装置的多孔聚合物表面或覆盖件；

在所述聚合物表面上的多个连接位点；

任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；以及

连接于所述连接位点或所述官能团的溶剂化变色染料，其中所述多孔聚合物表面被设置成当用消毒溶液擦洗所述多孔聚合物表面时从第一外观可逆地改变成第二外观；以及

任选地，连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物，其中所述抗微生物化合物被设置成杀灭在所述聚合物表面上的微生物或抑制其生长。

25.权利要求24的医疗装置，其中所述医疗装置表面或覆盖件选自用于导管、药瓶刺穿器、连接器、血管接入装置、路厄接入装置、接入端口、药物端口、尾纤连接器、假体、内窥镜、支气管镜、听诊器、输液泵、键区、触摸屏和把手的覆盖件。

26.权利要求24的医疗装置，其中所述多孔聚合物表面具有约1.25至约1.6的折射率。

27.权利要求24的医疗装置，其中所述溶剂化变色染料选自4,6-二氯-2-[2-(6-氨基己基-4-吡啶基)-乙烯基]苯酚盐及其衍生物、Reichardt染料及其盐和衍生物、部花青染料及其衍生物和四唑鎓化合物及其衍生物。

28.权利要求24的医疗装置，其中所述聚合物选自弹性体、丙烯酸类、COC、尼龙、甲基丙烯酸类、聚碳酸酯、ABS、聚氨酯、聚酯和乙烯基酯。

29.权利要求24的医疗装置，其中所述连接位点包含羧基、胺基和酰胺基中的至少一种。

30.权利要求24的医疗装置，其中所述聚合物包含从片材切下的离散的膜、泡沫制品、薄膜、铸件、模制件或涂层。

31.权利要求24的医疗装置，其中所述抗微生物化合物包含有效量的选自下列的化合物：氯己定及其盐和衍生物，带有氨基烷基基团的抗微生物剂，氯氧酚，三氯生和三氯卡班及其衍生物，壳聚糖和壳聚糖衍生物，以及季铵化合物。

32.权利要求24的医疗装置，其中所述表面还包含有效量的微动力材料或抗微生物材料。

33.医疗装置，其包含：

用于医疗装置的由聚合物制成的覆盖件或壳体；

在覆盖件或壳体的表面上的多个连接位点；

任选地，连接于所述连接位点的多个官能团；

连接于所述连接位点或所述官能团的溶剂化变色染料，其中所述表面被设置成当用消毒溶液擦洗多孔聚合物表面时从第一外观可逆地改变成第二外观；以及

连接于所述连接位点的含氨基烷基的化合物，其选自肽、蛋白质、凝血因子VIII或其他抗凝血因子、多糖、多粘菌素、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、壳聚糖以及它们中每一种的衍生物。

34.权利要求33的医疗装置，其还包含连接于所述连接位点或所述官能团的抗微生物化合物，其中所述抗微生物化合物被设置成杀灭在装置表面上的微生物或抑制其生长。

35.权利要求33的医疗装置，其中所述医疗装置选自导管、药瓶刺穿器、连接器、血管接入装置、路厄接入装置、接入端口、药物端口、尾纤连接器、假体、内窥镜、支气管镜、听诊器、输液泵、键区、触摸屏和把手。

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