CN102811716B - 用于治疗孤独症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗孤独症的抑制氯化物进入神经元的化合物和增加氯化物从神经元流出的化合物。本发明还涉及用于治疗孤独症的药物组合物，其包含根据本发明的化合物和药学可接受的载体。

Description

用于治疗孤独症的化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗孤独症的抑制氯化物进入神经元的化合物或增加氯化物从神经元流出的化合物。
背景技术
小儿孤独症综合征障碍(ASD)包括广范的异常，包括组织感情关系(organiseaffective relation)的真实不能，交互社会互动(reciprocal social interaction)、语言和非语言沟通方面的行为异常，与刻板运动和重复动作相关的对周围环境的兴趣缺乏(Kanner,1943；Levy和Hyman,1993；Levy和Hyman,2005；Adrien等人,2001；Blanc等人,2005；Bourreau等人,2009)。目前的研究表明遗传倾向性可能在疾病中发挥作用，但对于症状的发生必然存在一种或多种环境因素，包括环境污染物以及可能在妊娠期间的母性暴露(Persico和Bourgeron,2006；Bourgeron,2009；Patterson,2002)。认为遗传和环境危险将改变发育程序，导致皮层和/或皮层下畸形和错位/错接的神经元集合的形成。首次症状在3岁前发生，具有最可能的较早起源。目前对于ASD没有有效的生物学/药物治疗。
脑发育与电压门控的、受体突触驱动的通道和脑模式的发育依序表达相关(Spitzer等人,1994；Ben Ari等人,2007)。抑制性递质GABA作用的发育转换只是这些改变的一个实例。未成熟神经元比成熟神经元具有更高的(Cl-)I，导致GABA反常的兴奋性作用(Ben Ari,2002；Ben Ari等人,2007)。其原因是输入氯化物的协同转运蛋白NKCC1的早期表达，和从神经元输出氯化物的KCC2的后期作用(Kahle和Staley,2008；Rivera等人,1999；Dzhala等人,2005；Delpire等人,1999；Delpire,2000；Li等人,2002)。另外，(Cl-)I的调节是动态的并且甚至被活动增强的短暂事件改变(Balena和Woodin,2008；Fiumelli等人,2005；Fiumelli和Woodin,2007；Woodin等人,2003)，并且更持久地被多种损害、损伤、癫痫发作和神经障碍改变(Khalilov等人,2003；Khalilov等人,2005；Cohen等人,2002；Huberfeld等人,2006；Huberfeld等人,2007)。因此，减少(Cl-)I的利尿剂构成新型的抗癫痫和神经保护剂(Dzhala等人,2005；Nardou等人,2009；Kahle等人,2008；Payne等人,2003)。与此保持一致的是，目前正在进行针对婴儿癫痫(infantile epilepsie)的临床试验。
布美他尼(Bum)(Cohen,1981；Feit,1981)是一种经典的利尿药，其选择性地拮抗协同转运蛋白NKCC1–由此减少(Cl-)I(Delpire等人,1999；Delpire和Mount,2002)。Bum自1975年以来已经广泛地用于成人，并且自1986年以来广泛用于儿童，其在成人和儿童中的药代动力学及其副作用是被熟知的(Lopez-Samblas等人,1997；Sullivan等人,1996；Witte等人,1986；Marshall等人,1998)。Bum用于急性病况(头部创伤后水肿)和长期病况包括支气管-肺发育不良、肾病综合征或心脏充血(O'Donnell等人,2004；Mackie等人,1986；Sullivan等人,1996)并且最近已经有报道在病例报告中减少癫痫发作严重性(Kahle等人,2009)。如果伴有连续的临床和生物学监视，尤其是对于儿童，那么应用Bum是安全的。
本发明人现在已经在5名孤独症婴儿中在不间断的临床和生物学监视的情况下研究了Bum的效果。他们是从留置于研究机构中或家中的一大组ASD儿童中无先验地选择的，以提供多种病例。给予利尿剂(1mg/24h,0.5mg一天两次)并持续治疗3个月，这是被认为足以评价对IAS的效果的最小持续时间。我们报告在这5名儿童中IAS临床表现的明显改善。这些观察结果要求大范围筛选Bum在IAS且更普遍地在孤独症中的应用。
发明内容
本发明人已经做出假设：抑制氯化物进入神经元中并且因此减少细胞内浓度的NKCC协同转运蛋白拮抗剂可以用于治疗孤独症。
因此，本发明涉及用于治疗孤独症的抑制氯化物进入神经元的化合物和增加氯化物从神经元流出的化合物。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗孤独症的药物组合物，其包含根据本发明的化合物和药学可接受的载体。
具体实施方式
定义:
在整个说明书中，采用一些术语，这些术语的定义见下面的段落。
当在本文中使用时，术语“孤独症”表示一类神经发育障碍，其特征是受损的社会互动和交流、伴有其他缺陷的受限和重复的行为。这些体征均在儿童三岁前开始。孤独症通过改变神经细胞及其突触如何连接和组织来影响大脑中的信息加工；这是如何发生的尚未被充分阐明。其他两种孤独症谱系障碍(ASD)是阿斯佩各综合症(Asperger syndrome),其缺少认知发育和语言方面的迟缓，是一种非典型性孤独症,其在当不满足其他两种障碍的全部标准时被诊断；和当广泛性发育障碍不明确时的PDD-NOS。
当在本文中使用时，关于“Na-K-Cl协同转运蛋白”的NKCC表示协助钠、钾和氯化物进出细胞的主动转运的蛋白。存在此膜转运蛋白的几种变体或同种型，特别是NKCC1和NKCC2。NKCC1广泛分布在体内，但也分布在脑中，尤其是在发育的动物和人脑内。其作用是增加神经元中的细胞内氯化物，由此使GABA更具兴奋性。广泛的研究表明阻断NKCC1减少细胞内氯化物，由此增加GABA的抑制性作用。体内和体外研究现在已经表明NKCC1的遗传和/或药物阻断减少早期网络活性。
当在本文中使用时，关于“氯化钾协同转运蛋白”的术语KCC表示氯化物的协同转运蛋白。存在数种变体或同种型，特别是KCC2。发现KCC2在许多器官中，特别是在脑中，作用是去除细胞内氯化物并且由此增加GABA的抑制性作用。KCC2的阻断剂将GABA转化成兴奋性GABA并且促进癫痫发作的发生，并且KCC2的遗传性失效在小鼠中是致死性的。KCC2在发育也是相对较晚的表达，与GABA从兴奋性至抑制性的作用转换并行。此外，大范围的损害和癫痫发作消除了功能性KCC2，从而导致GABA的持久兴奋性作用和进一步的癫痫。
当在本文中使用时，术语“利尿剂”表示增加排尿率的任何药物，并因此提供强制利尿手段。存在几类利尿剂。所有利尿剂增加水从身体的排泄，尽管每一种类以不同的方式起作用。
当在本文中使用时，术语“髓袢利尿剂”表示作用于肾脏亨利氏袢(loop ofHenle)升支的利尿剂。
当在本文中使用时，术语“治疗”或“疗法”表示逆转、减轻、抑制该术语所适用的障碍或病况的进展或预防所述障碍或病况，或逆转、减轻、抑制该术语所适用的障碍或病况的一或多种症状的进展或预防所述障碍或病况的一或多种症状。
拮抗剂及其用途
本发明的第一个目的涉及用于治疗孤独症的抑制氯化物进入神经元的化合物或增加氯化物从神经元流出的化合物。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物抑制NKCC协同转运蛋白或激活KCC协同转运蛋白。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物是NKCC协同转运蛋白的拮抗剂或KCC协同转运蛋白的激动剂。
在一个实施方案中，所述NKCC拮抗剂或KCC激动剂可以是低分子量拮抗剂，例如，有机小分子(天然或非天然的)。
术语“有机小分子”是指其尺寸与药物中普遍使用的那些有机分子相当的分子(天然或非天然)。该术语不包括生物大分子(例如，蛋白质，核酸等)。优选的有机小分子具有至多达约5000Da的尺寸范围，更优选至多达2000Da，和最优选至多达约1000Da。
在另一个实施方案中，本发明的KCC拮抗剂或KCC激动剂可以由抑制NKCC或激活KCC的抗体或抑制NKCC或激活KCC的抗体片段组成。
针对NKCC或KCC的抗体可以根据已知方法通过向宿主动物施用合适的抗原或表位来产生，所述宿主动物选自，例如除了其他动物之外的猪、牛、马、兔、山羊、绵羊和小鼠，等等。可以使用本领域中已知的各种佐剂来增强抗体生产。尽管可用于实施本发明的抗体可以是多克隆的，但优选单克隆抗体。针对NKCC或KCC的单克隆抗体可以使用用来产生抗体分子的任何技术由培养的连续细胞系来制备和分离。用于生产和分离的技术包括但不限于最初由Kohler和Milstein(1975)所述的杂交瘤技术；人B细胞杂交瘤技术(Cote等人,1983)；和EBV-杂交瘤技术(Cole等人1985)。可选地，描述用于产生单链抗体的技术(参见，例如，专利号为4,946,778的美国专利)可以适用于产生抗-NKCC或抗-KCC单链抗体。可用于实施本发明的NKCC拮抗剂或KCC激动剂还包括抗-NKCC抗体片段或抗-KCC抗体片段，包括但不限于F(ab')2片段，其可以通过完整抗体分子的胃蛋白酶消化来生成，和Fab片段，其可以通过还原F(ab')2片段的二硫键来生成。可选地，可以构建Fab和/或scFv表达文库从而允许快速鉴定对NKCC或KCC具有期望特异性的片段。
人源化抗-NKCC抗体或抗-KCC抗体和源自它们的抗体片段也可以根据已知技术制备。“人源化抗体”是非人(例如，啮齿类动物)嵌合抗体的形式，其含有来自非人免疫球蛋白的最少序列。对于大多数部分，人源化抗体是人免疫球蛋白(接受者抗体)，其中来自接受者的超变区(CDRs)的残基被来自具有所需特异性、亲和性和能力的非人物种(供体抗体)的超变区的残基替换，所述非人物种诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物。在一些情况下，人免疫球蛋白的构架区(FR)残基被相应的非人残基替代。此外，人源化抗体可以包含在接受者抗体或供体抗体中都不存在的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体性能。通常，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个，典型地两个可变结构域，其中所有或基本上所有的超变环对应于非人免疫球蛋白的超变环，并且所有或基本上所有的FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体任选地还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc),典型地人免疫球蛋白的恒定区。制备人源化抗体的方法例如由Winter(专利号为5,225,539的美国专利)和Boss(Celltech,专利号为4,816,397的美国专利)记载。
还在另一个实施方案中，NKCC拮抗剂或KCC激动剂可以选自适配体。适配体是就分子识别而言代表抗体的替代物的一类分子。适配体是能够以高亲和性和特异性识别实际上任何类型靶分子的寡核苷酸或寡肽序列。如Tuerk C.和Gold L.,1990中所述，此类配体可以根据随机序列文库的指数富集(SELEX)，通过配体的系统进化来分离。随机序列文库是通过DNA的组合化学合成来获得的。在此文库中，各个成员都是具有单一序列的线性低聚体，其最后被化学修饰。此类分子的可能修饰、用途和优势已由Jayasena S.D.,1999综述。肽适配体由构象限制的抗体可变区组成，所述构象限制的抗体可变区由平台蛋白质诸如大肠杆菌硫氧还蛋白A展示，所述肽适配体通过双杂交方法从组合文库选择(Colas等人,1996)。
小抑制性RNA(siRNAs)也可以作为用于本发明的NKCC协同转运蛋白基因表达的抑制剂起作用。NKCC协同转运蛋白基因表达可以通过将受试者或细胞与小双链RNA(dsRNA)或导致产生小双链RNA的载体或构建体接触而降低，使得NKCC协同转运蛋白基因表达被特异性抑制(即，RNA干扰或RNAi)。对于序列已知的基因，用于选择合适的dsRNA或dsRNA编码载体的方法在本领域中是已知的(例如，参见Tuschl,T.等人(1999)；Elbashir,S.M.等人(2001)；Hannon,GJ.(2002)；McManus,MT.等人(2002)；Brummelkamp,TR.等人(2002)；专利号为6,573,099和6,506,559的美国专利；和国际专利公布第WO 01/36646号、第WO 99/32619号和第WO 01/68836号)。
核糖酶也可以作为用于本发明的NKCC协同转运蛋白基因表达的抑制剂起作用。核糖酶是能够催化RNA特异性裂解的酶性RNA分子。核糖酶作用的机制涉及核糖酶分子与互补的靶RNA的序列特异性杂交，随后是内切核苷酸裂解。因此特异性和有效催化NKCC协同转运蛋白mRNA序列的内切核苷酸裂解的基因工程发夹或锤头结构核糖酶分子在本发明的范围内是有用的。任何潜在RNA靶标内的特异性核糖酶裂解位点是通过针对核糖酶裂解位点扫描靶分子来初步鉴定的，所述核糖酶裂解位点典型地包括下列的序列，GUA、GUU和GUC。一旦被鉴定，可以针对诸如二级结构的预测结构特征，评价与含有裂解位点的靶基因区域相对应的约15至20个核糖核苷酸的短RNA序列，所述预测结构特征可使寡核苷酸序列变得不合适。候选靶标的适合性也可以通过测试它们与互补寡核苷酸杂交的可及性，使用例如核糖核酸酶保护测定来评价。
可用作NKCC协同转运蛋白基因表达抑制剂的反义寡核苷酸和核糖酶两者都可以通过已知方法来制备。这些包括用于化学合成的技术，所述化学合成例如通过固相亚磷酰胺(phosphoramadite)化学合成。可选地，反义RNA分子可以通过编码该RNA分子的DNA序列的体外或体外转录来生成。所述DNA序列可以结合至各种不同的载体中，所述载体结合有合适的RNA聚合酶启动子诸如T7或SP6聚合酶启动子。对于本发明的寡核苷酸的各种修饰可以作为增加细胞内稳定性和半衰期的手段而引入。可能的修饰包括但不限于将核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸的侧翼序列添加至分子的5'和/或3'端，或在寡核苷酸主链内使用硫代磷酸酯或2'-O-甲基而非磷酸二酯酶键。
本发明的反义寡核苷酸siRNA和核糖酶可以单独或与载体联合进行体内递送。就其广义，“载体”是能够促进反义寡核苷酸siRNA或核糖酶核酸传递至细胞和优选地表达NKCC协同转运蛋白的细胞的任何运载体。优选地，所述载体以相对于会导致该载体消失的降解程度而言减少的降解将核酸转运至细胞。通常，可用于本发明中的载体包括，但不限于，质粒、噬菌粒、病毒、来源于病毒或细菌来源的其他运载体，其已经通过插入或结合反义寡核苷酸siRNA或核糖酶核酸序列而进行操作。病毒载体是优选类型的载体，并且包括但不限于来自下列病毒的核酸序列：逆转录病毒，诸如莫洛尼小鼠白血病病毒(moloney murineleukemia virus)、harvey小鼠肉瘤病毒(harvey murine sarcoma virus)、小鼠乳腺瘤病毒和劳斯肉瘤病毒(rouse sarcoma virus)；腺病毒，腺相关病毒；SV40-型病毒；多瘤病毒；EB病毒(Epstein-Barr viruses)；乳头瘤病毒；疱疹病毒；痘苗病毒；脊髓灰质炎病毒；和RNA病毒诸如逆转录病毒。可以容易地采用未命名但本领域已知的其他载体。
在优选的实施方案中，抑制NKCC协同转运蛋白的化合物是利尿剂。
在另一个优选的实施方案中，利尿剂是髓袢利尿剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物是NKCC1拮抗剂。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物是布美他尼。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物选自呋喃苯胺酸(furosemide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、托拉塞米(torsemide)、阿佐塞米(azosemide)、莫唑胺(muzolimine)、吡咯他尼(piretanide)、曲帕胺(tripamide)等；噻嗪和类噻嗪利尿剂,诸如苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydro-flumethiazide)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)和喹乙宗(quinethazone)；和此类化合物的类似物和功能衍生物。
在优选的实施方案中，根据本发明的类似物可以具有如专利申请WO2006110187中所述的分子式。
在优选的实施方案中，所述类似物可以是布美他尼醛(bumetanide aldehyde)、布美他尼二苄酰胺、布美他尼二乙酰胺、布美他尼吗啉乙酯、布美他尼3-(二甲基氨基丙基)酯、布美他尼N,N-二乙基羟基乙酰胺酯、布美他尼二甲基羟基乙酰胺酯、布美他尼pivaxetil酯(bumetanide pivaxetil ester)、布美他尼甲氧基(聚氧乙烯)n-1-乙酯、布美他尼苄基三甲基铵盐和布美他尼十六烷基三甲基铵盐。
在另一个优选的实施方案中，所述类似物可以是呋喃苯氨酸醛(furosemidealdehyde)、呋喃苯氨酸乙酯、呋喃苯氨酸氰甲酯、呋喃苯氨酸苄酯、呋喃苯氨酸吗啉乙酯、呋喃苯氨酸3-(二甲基氨基丙基)酯、呋喃苯氨酸N,N-二乙基羟基乙酰胺酯、呋喃苯氨酸二苄胺、呋喃苯氨酸苄基三甲基铵盐、呋喃苯氨酸十六烷基三甲基铵盐、呋喃苯氨酸N,N-二甲基羟基乙酰胺酯、呋喃苯氨酸甲氧基(聚氧乙烯)n-i–乙酯、呋喃苯氨酸pivaxetil酯(furosemide pivaxetil ester)和呋喃苯氨酸propaxetil酯(furosemide propaxetilester)。
在另一个优选的实施方案中，所述类似物可以是吡咯他尼醛(piretanidealdehyde)、吡咯他尼甲酯、吡咯他尼氰甲酯、吡咯他尼苄酯、吡咯他尼吗啉乙酯、吡咯他尼3-(二甲基氨基丙基)酯、吡咯他尼N,N-二乙基羟基乙酰胺酯、吡咯他尼二乙酰胺、吡咯他尼二苄胺、吡咯他尼苄基三甲基铵盐、吡咯他尼十六烷基三甲基铵盐、吡咯他尼N,N-二甲基羟基乙酰胺酯、吡咯他尼甲氧基(聚氧乙烯)n-i-乙酯、吡咯他尼pivaxetil酯(piretanidepivaxetil ester)和/或吡咯他尼propaxetil酯(piretanide propaxetil ester)。
在另一个优选的实施方案中，所述类似物可以是四唑基取代的阿佐塞米(诸如甲氧基甲基四唑基取代的阿佐塞米、甲硫基甲基四唑基取代的阿佐塞米和N-mPEG350-四唑基取代的阿佐塞米)、阿佐塞米苄基三甲基铵盐和/或阿佐塞米十六烷基三甲基铵盐。
在另一个优选的实施方案中，所述类似物可以是吡啶取代的托拉塞米季铵盐或相应的内盐(两性离子)。实例包括，但不限于，甲氧基甲基吡啶鎓托拉塞米盐、甲硫基甲基吡啶鎓托拉塞米盐和N-mPEG350-吡啶鎓托拉塞米盐。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物是KCC2激动剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物是抑制细胞表面上NKCC蛋白水平或增加细胞表面上KCC蛋白水平的化合物。
在另一个优选的实施方案中，所述细胞是神经元。
本发明的另一个目的涉及一种治疗孤独症的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用抑制氯化物进入神经元的化合物或增加氯化物从神经元流出的化合物。
在一个方面，本发明涉及一种治疗孤独症的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用如上所述的NKCC拮抗剂。
本发明的化合物可以药物组合物的形式施用，如下所定义。
优选地，所述抑制氯化物进入神经元或增加氯化物从神经元流出的化合物，优选地所述NKCC拮抗剂或所述KCC激动剂以治疗有效量施用。
“治疗有效量”是指足够量的化合物，以治疗和/或预防如前所述的疾病。
要理解的是本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素包括被治疗的病症和所述病症的严重性；采用的具体化合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体多肽联合使用或同时使用的药物；和医药领域中公知的类似因素。例如，在本技术领域，以低于达到期望疗效所需的水平的化合物剂量开始并逐渐增加剂量直至达到期望效应是适宜的。然而，产品的日剂量可以在每个成人每天0.01至1,000mg的大范围内变化。优选地，为了对待治疗患者的剂量进行对症调整，组合物包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg的活性成分。药物典型地包含从约0.01mg至约500mg的活性成分，优选地1mg至约100mg的活性成分。有效量的药物通常以每天从0.0002mg/kg体重至约20mg/kg体重，尤其是每天从约0.001mg/kg体重至7mg/kg体重的剂量水平供应。
根据本发明的化合物可以用于制备用于治疗孤独症的药物组合物。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效剂量的根据本发明的抑制NKCC协同转运蛋白的化合物，优选NKCC拮抗剂或激活KCC协同转运蛋白的化合物。
本发明的任何治疗剂都可以与药学可接受的赋形剂，和任选地缓释基质，诸如可生物降解的聚合物混合，以形成治疗性组合物。
“药学的”或“药学可接受的”是指在适当情况下施用于哺乳动物，尤其是人时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物。药学可接受的载体或赋形剂是指无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂辅料。
药物组合物的形式、给药途径、剂量和方案自然取决于待治疗的状况、疾病的严重性、患者的年龄、体重和性别等。
本发明的药物组合物可以被配制用于局部、经口、鼻内、肠胃外、眼内、静脉内、肌内或皮下施用等。
优选地，药物组合物包含对于能够被注射的制剂来说药学可接受的运载体(vehicle)。这些可以处于特殊的等渗的、无菌的、盐水溶液(磷酸一钠或磷酸二钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁等或此类盐的混合物)中，或无水的、尤其是冻干的组合物，所述组合物根据情况在添加无菌水或生理盐水时允许可注射溶液的组成。
用于施用的剂量可以作为多种参数的函数进行改动，特别作为所应用施用模式的函数、相关病理学的函数，或可选地期望的治疗持续时间的函数进行改动。
另外，其他药学可接受的形式包括，例如，片剂或用于口服的其他固体；延时释放(time release)胶囊；以及当前可应用的任何其他形式。
根据本发明的药物组合物还可以包含其他化合物，所述化合物可以是生物活性的或无生物活性的。例如，一种或多种本发明的治疗剂可以与另一种试剂以治疗组合的形式联合，并且根据本发明的治疗用药方案给药。此类组合可以作为单独的组合物给药，联合用于在补充递送系统中递送，或配制成组合的组合物，诸如混合物或熔融化合物(fusioncompound)。另外，前述治疗组合可以包括BBB渗透促进剂和/或高渗剂。
可选地，抑制NKCC协同转运蛋白或激活KCC协同转运蛋白的本发明化合物可以进一步通过如下文所述的筛选方法进行鉴定。
筛选方法:
本发明的另一个目的涉及一种用于筛选抑制NKCC协同转运蛋白或激活KCC协同转运蛋白的化合物的方法。
特别地，本发明提供了一种筛选用于治疗孤独症的NKCC拮抗剂或KCC激动剂的方法。
例如，所述筛选方法可以借助于与候选化合物直接或间接相连的标记测量候选化合物与NKCC或KCC的结合，或与携带NKCC或KCC或其融合蛋白的细胞或膜的结合。可选地，筛选方法可以包括测量或定性地或定量地检测候选化合物结合受体与标记的竞争物(例如，拮抗剂)的竞争。
此外，筛选方法可以使用适合于携带受体的细胞的检测系统，测试候选化合物是否引起由NKCC拮抗剂或KCC激动剂所产生的信号。
在具体的实施方案中，本发明的筛选方法包括由以下各项组成的步骤：
a)提供其表面上表达NKCC或KCC的神经元；
b)将该细胞与候选化合物孵育；
c)确定所述候选化合物是否结合并抑制NKCC或结合并激活KCC；以及
d)选择结合并抑制NKCC或结合并激活KCC的候选化合物。
在一个实施方案中，在筛选方法中使用的NKCC协同转运蛋白或KCC协同转运蛋白可以是如本发明中定义的其直系同源物(ortholog)或衍生物。
通常，此类筛选方法包括提供合适的细胞，所述细胞在它们的表面上表达NKCC或KCC、或它们的直系同源物及其衍生物。特别地，编码NKCC或KCC的核酸可以被用来转染细胞由此表达本发明的受体。这种转染可以通过本领域中熟知的方法来实现。
在具体的实施方案中，细胞选自由下列各项组成的组：胶质细胞、神经元细胞、神经元、用于研究的转染细胞系或任何物种的肾细胞(小鼠、人…)。
可以采用本发明的筛选方法通过将这类细胞与待筛选的化合物接触来确定拮抗剂或激动剂，并确定这类化合物是否抑制或激活所述协同转运蛋白。
可以通过测定细胞活力来评估对于NKCC抑制的确定。如果化合物在下述作为细胞拯救活性(rescue activity)实例的任一方法中为阴性，则该化合物被认为减少细胞活力。
根据本发明的一个实施方案，候选化合物可以选自先前合成的化合物的文库，或在数据库中确定其结构的化合物的文库，或选自已被从头合成的化合物或天然化合物的文库。
候选化合物可以选自以下各项的组：(a)蛋白或肽，(b)核酸和(c)有机或化学化合物(天然或非天然的)。作为例证，预先选择的候选核酸的文库可以通过实施如文献US 5,475,096和US 5,270,163中所述的SELEX法来获得。进一步作为例证，候选化合物可以选自针对NKCC或KCC的抗体的组。
这类方法可以用来筛选根据本发明的NKCC拮抗剂或KCC激动剂。
通过下面的表格和实施例进一步说明本发明。然而，这些实施例和图表不应当以任何限制本发明范围的方式进行解释。
表1:
研究中纳入的患者的概述。4名女孩和1名男孩，年龄为3岁8个月至11岁5个月，他们具有典型的孤独症病征(F84.0de l’ICD 10)。
年龄 性别 诊断 ADI1 ADI2 ADI3 ADI4
1 8岁11个月 M F84.00 18(10) 13(8) 5(3) 5(1)
2 3岁8个月 F F84.00 20(10) 8(7) 4(3) 5(1)
3 8岁7个月 M F84.00 21(10) 8(7) 5(3) 4(1)
4 11岁5个月 M F84.00 24(10) 14(7) 4(3) 5(1)
5 10岁1个月 M F84.00 17(10) 20(8) 4(3) 3(1)
表2:
5名患者中布美他尼的效果的总分(C＝治疗前的对照，Bum＝施用布美他尼后3个月)。
实施例
材料和方法
本发明人已经在5名孤独症婴儿中在不间断的临床和生物学监视的情况下研究了bum的效果。他们是从留置于研究机构中或家中的一大组IAS儿童中无先验地选择，以提供多种病例。给予利尿剂(1mg/24h,0.5mg一天两次)并持续治疗3个月，这是被认为足以评价对IAS的效果的最小持续时间。我们报告在这5名儿童中IAS临床表现明显改善。这些观察结果要求大范围筛选Bum在IAS中的应用。
儿童由有经验的临床精神科医生使用用于孤独性障碍的严格的ICD-10(OMS1993)标准进行诊断。这些儿童没有神经疾病史(正常EEG)。系统进行的遗传学测试为阴性，表明没有可识别的突变(核型和脆性X)。对于所有参与者采集ADI-R(Le Couteur等人,1989；Lord等人,1994)以确认诊断。临床和生物学检查显示没有一名婴儿具有bum的禁忌症(包括特别是血液电离图、转氨酶、碱性磷酸酶、尿毒症、肌酸血、肌酐清除率、γGT、糖血)。由于低钾血可以诱发短阵突发心律失常(wave burst arrhythmia)，进行ECG以确保没有患者具有QT的延长，因为他们具有发生心律失常的较高倾向。在治疗开始后的第一个、第二个和第三个月期间进行每周一次的临床监视，包括治疗开始后1周和2个月的血钠和血钾。没有一名婴儿患有相关的神经障碍，且没有一名婴儿自至少三个月以来正接受其他治疗。
为了确定可能的治疗指数功效，我们依赖于针对IAS严重性的5种经典的行为测定，包括：
i)儿童孤独症评定量表(CARS)是一个15项的评定量表，其用作筛查手段并用于评估孤独症的症状随时间的变化。这些项目包括宽范围的孤独症症状，并且以1至4的等级分级，1表示正常行为，4表示严重异常和/或不适宜的行为。通过将15个项目相加确定总分。等级等于或超过3的项目的数目强烈指示综合症状的严重性，而治疗后总分的减小和/或等于或大于3的项目数目的减小指示孤独症特征严重性的改善(Rogers等人,1993)。此手段被开发用于辅助诊断过程，但其也对孤独症症状的发展变化敏感(Schopler等人,1980；Mesibov等人,1989)，并且可以用来测定由治疗产生的改变(Di Lalla和Rogers 1994，也参见B.Rogé1989的法文版)。在当婴儿被置于游戏中并且与父母讨论涉及最近一周儿童行为的期间，获得记录。
ii)ABC(异常行为检查表)是由治疗医生在与父母讨论期间填写的调查表(Aman等人,1985；Rojahn和Helsel 1991)。其广泛地用于治疗性试验中以评价分子对行为的影响。ABC是带有行为核查表的58项标准化问题，其允许项目以从0(根本没发生)至3(严重)的4分等级被分级。该核查表问题包括5个副量表：易激惹性(ABC1)、社会退缩(ABC2)、刻板动作(ABC3)、活动过度(ABC4)和过多言谈(ABC5)。ABC已经在美国被大规模验证并且被改良用于婴儿群体的研究。本研究中已使用法国版本(Bouvard 2000)。
iii)临床综合印象(CGI)被广泛用于多数临床试验中以检查疾病严重性。其被分成0至7的等级，1为正常值，并且其被认为是对患者总体情况的良好评估。要求临床医生提供疾病的引证，作为他/她对纳入研究的其他患者的经验的函数。第二个印象提供了对患者的总体改善和当与试验开始比较时的好转的评估。有7个等级；0指示没有进展。第三个印象是最有用的，因为其涉及治疗指数并且要求指示疗效和副作用两者的单次评估。这在关于具有很少副作用的新一代精神病药物的研究中应用(Guy 1976)。
iv)RDEG调节障碍评价网格(regulation disorder Evaluation grid)是一个法国的活动量表(96)，其能够检测失调的水平，和婴儿的反应迟钝(Adrien 1996；Adrien等人2001,Blanc等人2005)。该调查表由父母填写并且涉及最近一周期间儿童的行为。
v)重复和受限行为(RRB)量表(Bourreau等人2009)是一个35项的标准化检查表，其允许项目以从0(该行为从未被该人表现过)至4(该行为的表现严重并且是该人所特有的)的5分等级被分级。因素分析产生4个有临床意义的因素，即，感知-运动刻板(F1)、对变化的反应(F2)、受限行为(F3)和调整能力不足(F4)。
结果
患者的概述显示在表1中。3名男孩使用功能性语言，而其余的男孩和女孩则没有。ADI-R的分数在阈值以上，确认了临床诊断。儿童1、3、5上传统学校，由辅助人员陪伴。在当年期间，儿童1和2由精神科医生使用ABA法每周一次对儿童1进行跟踪，对儿童2每周三次进行跟踪。依赖于图片交换交流系统(PECS)，儿童2还有每周一次的2期正常发音训练。儿童3每周一次进行正常发音治疗，儿童5没有治疗。儿童4在针对弱智儿童的专业化医疗机构中进行治疗。在暑假期间进行bum的测试，此时行为治疗和学校是中断的。
表2显示所使用的不同量表的分数以及在治疗前和治疗三个月后获得的那些分数。治疗前，4名儿童(1、2、3、4)的CARS分数超过36，表明具有严重的IAS。儿童5显示中度孤独症。在治疗三个月后，结果显示对于所有儿童，CARS、ABC、RDEG和RRB的总分均改善。CGI1的改变不显著但此测试涉及疾病的严重性，在此阶段其不表现显著的变化。我们还观察到对于5名儿童有CGI2的微小总体好转。患者1、2和5的CGI3的指数为3，表明中度作用而没有副作用。患者3和4的指数为2，表明最小的作用而没有副作用。通过在5名儿童中的治疗，采用CARS等于或大于3的项目数目减少。治疗没有改变ABC5的副评分。在5名儿童中，ABC2、ABC3、ABC4、RDEG失调、RDEG迟钝、RRBF4；RRB F1好转至不同的程度。相反，ABC1、RRB F2、RRBF3的结果不尽相同。
治疗后一周开始和每月一次进行临床监视，包括对脱水(deshydratation)、体位性低血压、过敏性、痉挛、无力、腹泻、肌痛、关节痛、恶心、头晕的研究。钠和钾的水平保持稳定(在治疗开始后一周和2个月进行测试。没有发现不良反应。
讨论
目前的结果提示布美他尼改善IAS的行为方面，这表明利尿剂具有总体的作用。据我们所知，这是提出孤独症中氯化物改变的可能性的首次报道。
从这些观察结果得出的结论受到数种限制的约束，包括缺少随机化双盲和安慰剂研究——其原因是有限的病例数。安慰剂效应在儿童中比在成人中更普遍(Rheims等人,2008)，这也适用于孤独症(Sandler 2005)。显然，需要大规模的研究来确认或否认所述观察结果。我们意识到对证明布美他尼的积极作用的这些限制并纠结于其对IAS的作用。然而，我们的观察结果表明布美他尼没有副作用，具有对利尿剂一般耐受性。此外，结果所表明的大幅度行为好转和父母坚持他们的孩子更加有存在感(more present)并且希望继续治疗，从而鼓励我们提出这些支持bum的显著作用的观察结果。尽管难于表达这种主观想法，但令人感兴趣地是强调所有父母均使用了存在感(presence)这个相同的词。
目前不可能确定布美他尼是否对症状学的一个方面发挥优先的作用。缺少布美他尼对ABC5(脱离情境的不适宜的过多言谈)的作用是预期到的，因为在3个月内言谈的好转是不可能发生的。相反，几乎所有评分好转至不同程度，强调了布美他尼的普遍作用。认知和情绪行为的改变是IAS的基本特征(Kanner,1943；Hill和Frith,2003；Hill,2004；Bieberich和Morgan,2004)，并且布美他尼能够获得较好的认知调节的事实可能与父母所报告的改善的存在感相关。ABC的副量表结果提示警惕和社会互动、刻板动作和活动过度的好转再次与认知调节的想法保持一致。已经在人类新生儿中研究了布美他尼的药效动力学(Sullivan等人,1996；Lopez-Samblas等人,1997)，并且最近的报告提示布美他尼降低癫痫儿童的癫痫发作严重性(Kahle等人,2009)。大范围的实验调查提示布美他尼降低癫痫发作严重性(Kahle和Staley,2008；Kahle等人,2008；Nardou等人,2009)。布美他尼目前正作为用于新生儿癫痫的新型治疗而进行研究(EU FP7Nemo project)。
所述观察结果与工作假设是一致的，所述工作假设是布美他尼通过减少细胞内氯化物并加强GABA的抑制性作用而增强神经元整合过程的功效。这些研究的基本概念框架是无法遵循发育程序的神经元保持不成熟的特征——包括可能高的(Cl-)I和其他电性质和结构性质(Ben-Ari,2008)。其他观察结果提示GABA能信号和孤独症之间的联系(Minshew,1997；Hussman,2001；Schmitz等人,2005)。此外，几个大脑成像观察结果表明在孤独症中GABA/苯二氮卓受体的大量损失，尤其是在海马、小脑和各种边缘结构中(Garreau等人,1993；Oblak等人,2009；Guptill等人,2007；Blatt,2005)。
总之，新出现的一系列研究提示在大脑成熟期间氯化物的积累与多种发育畸形相关。本观察结果提示常规利尿剂——其减少这种积累并发挥恢复GABA的抑制性作用的功能——可能在孤独症中发挥有益的作用，从而要求对GABA/(Cl-)I和IAS之间的联系进行更详细的实验和临床研究。
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Claims (6)

1.一种化合物在制备用于治疗氯化物改变的孤独症的药物中的用途，其中所述化合物是布美他尼或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物选自布美他尼苄基三甲基铵盐和布美他尼十六烷基三甲基铵盐。
3.根据权利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物是布美他尼。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物的用途，其中所述化合物以每天从0.0002mg/kg体重至20mg/kg体重的剂量水平供应。
5.根据权利要求4所述的化合物的用途，其中所述化合物以每天从0.001mg/kg体重至7mg/kg体重的剂量水平供应。
6.一种药物组合物在用于制备用于氯化物改变的治疗孤独症的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1至5任一项中所定义的所述的化合物和药学可接受的载体。
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