CN102802730A - 可用作trpm8通道调节剂的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由如下式I表示：
Figure DPA00001480933300011
其中R0、R1、R2、R3、R4和a如本发明所定义。本发明涉及苯并咪唑衍生物，包含它们的药物组合物及其在治疗受所述TRPM8(瞬时受体电位M型8)通道调节的障碍和病症中的用途。本发明还涉及制备苯并咪唑衍生物的方法及其在治疗多种疾病、综合征和障碍中的用途，所述疾病、综合征和障碍包括引起炎性疼痛、神经性疼痛的疾病、综合征和障碍、因冷而恶化的心血管疾病、因冷而恶化的肺部疾病以及它们的组合。

Description

可用作TRPM8通道调节剂的苯并咪唑衍生物
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2009年6月10日提交的美国临时申请61/185,681的权利，该临时申请全文以引用方式并入本文。
关于联邦资助的研究或开发的声明
下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。
技术领域
本发明涉及苯并咪唑衍生物、包含它们的药物组合物及其在治疗受TRPM8(瞬时受体电位M型亚族8)通道调节的障碍和病症中的用途。本发明还涉及制备苯并咪唑衍生物的方法及其在治疗多种疾病、综合征和障碍中的用途，所述疾病、综合征和障碍包括引起炎性疼痛、神经性疼痛的那些、因冷而恶化的心血管疾病、因冷而恶化的肺部疾病以及它们的组合。
背景技术
瞬时受体电位(TRP)通道是由多种刺激激活的非选择性阳离子通道。今已鉴定出了该离子通道家族的许多成员，包括冷-薄荷醇受体，也称为TRPM8(McKemy D.D.等人，Nature 2002，416(6876)，52-58)。共同地，TRP通道和相关的TRP样受体含有对完整连续性热刺激的感觉反应性，选择性地响应介于有害高温至有害低温间的阈值温度以及响应模拟这些感觉的某些化学物质。具体地讲，已知TRPM8可受到凉至冷温度以及化学药剂如薄荷醇与伊西林素(icilin)的刺激，其为这些药剂引起的治疗性冷却感觉的原因。
TRPM8位于主要的伤害感受神经元(A-δ纤维和C-纤维)上，并且也受到炎症-介导的第二信使信号的调节(Abe，J.等人，NeurosciLett 2006，397(1-2)，140-144；Premkumar，L.S.等人，J.Neurosci，2005，25(49)，11322-11329)。TRPM8位于A-δ纤维和C-纤维两者上是其中这些神经元发生改变的病理学状况中异常冷敏感性，从而导致疼痛，常具有烧灼性质的基础(Kobayashi，K.等人，J Comp Neurol，2005，493(4)，596-606；Roza，C.等人，Pain，2006，120(1-2)，24-35；以及Xing，H.，等人，J Neurophysiol，2006，95(2)，1221-30)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床障碍中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。
本领域中仍存在对可用于治疗哺乳动物中的疾病、综合征或病症的TRPM8拮抗剂的需求，其中所述疾病、综合征或病症是受TRPM8通道调节的影响，例如疼痛、造成这类疼痛的疾病以及肺部或血管功能障碍。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物
Figure BPA00001480933500021
其中
a为0-3的整数；
每个R0独立地选自卤素、羟基、氰基、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基；
R1选自烷基、羟基取代的低级烷基、卤化的低级烷基、环烷基-(低级烷基)-和苯基-(低级烷基)-；
作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure BPA00001480933500031
(即，作为-O-CH2-CH2-)或
Figure BPA00001480933500032
(即，作为-CH2-CH2-CH2-)；
R3选自低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-(低级烷基)-、芳基-(低级烷基)-、杂芳基-(低级烷基)-和杂环烷基-(低级烷基)-；
其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤化的低级烷基、低级烷氧基、卤化的低级烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(低级烷基)和-C(O)-NRARB；
其中RA和RB各自独立地选自氢和低级烷基；作为另外一种选择，RA和RB与它们键合的氮原子合在一起形成5至6元饱和含氮环结构；
R4选自低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-(低级烷基)-、芳基-(低级烷基)-、杂芳基-(低级烷基)-和杂环烷基-(低级烷基)-；
其中环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤化的低级烷基、低级烷氧基、卤化的低级烷氧基和-S-CF3；
前提条件是当R4为杂芳基或杂环烷基时，R4基通过碳原子键合到式(I)化合物的N上；
前提条件是当a为0，R1为甲基，R2为氢，R4为甲基时，R3不为甲基、苯基或4-甲基苯基；
及其溶剂化物、水合物和可药用盐。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。
本发明示出了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明示出了将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明示出了制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合。
本发明中治疗有需要的受试者的受TRPM8调节的疾病(选自炎性疼痛(包括内脏疼痛)、神经性疼痛(包括神经性冷感异常性疼痛)、因冷而恶化的心血管疾病和因冷而恶化的肺部疾病)的示例性方法包括对受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任何一种。
本发明的另一个实例是本文所述化合物中的任何一种在制备药物中的用途，其中制得的药物用于治疗有需要的受试者的：(a)炎性疼痛，(b)神经性疼痛，(c)因冷而恶化的心血管疾病，或(d)因冷而恶化的肺部疾病。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐的制备方法
Figure BPA00001480933500041
其中a、R0、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明的化合物可用于治疗由TRPM8介导的疾病，包括炎性疼痛(包括内脏疼痛)、炎性痛觉过敏、神经性疼痛(包括神经性冷感异常性疼痛)、炎性身体痛觉过敏、炎性内脏痛觉过敏、因冷而恶化的心血管疾病和因冷而恶化的肺部疾病。
在本发明的一个实施例中，a为0-2的整数。在本发明的另一个实施例中，a为0-1的整数。在本发明的另一个实施例中，a为1-2的整数。在本发明的另一个实施例中，a为0。
在本发明的一个实施例中，每个R0选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基。在本发明的另一个实施例中，每个R0独立地选自卤素、C1-2烷基和氟化的C1-2烷基。在本发明的另一个实施例中，每个R0独立地选自氟、氯、甲基和三氟甲基。在本发明的另一个实施例中，每个R0独立地选自氟、氯和三氟甲基。在本发明的另一个实施例中，每个R0独立地选自氯和三氟甲基。
在本发明的另一个实施例中，每个R0独立地选自氟、氯和甲基。在本发明的另一个实施例中，每个R0独立地选自氟和甲基。
在本发明的一个实施例中，R0基键合到苯并咪唑芯的4-、5-和/或6-位上。在本发明的另一个实施例中，R0基键合到苯并咪唑芯的5-和/或6-位上。
在本发明的一个实施例中，R2选自氢、卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基。在本发明的另一个实施例中，R2选自氢、卤素、低级烷基和氟化的低级烷基。在本发明的另一个实施例中，R2为氢。
在本发明的一个实施例中，R1选自烷基、羟基取代的低级烷基、氟化的低级烷基、单环环烷基-(低级烷基)-和苯基-(低级烷基)-。在本发明的另一个实施例中，R1选自低级烷基、氟化的低级烷基和单环环烷基-(低级烷基)-。在本发明的一个实施例中，R1选自烷基、羟基取代的低级烷基、氟化的低级烷基、环烷基-(低级烷基)-和苯基-(低级烷基)-。
在本发明的另一个实施例中，R1选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、1-(2，2，2-三氟乙基)和环丙基-甲基-。在本发明的另一个实施例中，R1选自甲基、乙基、异丙基、1-(2，2，2，-三氟乙基)和环丙基-甲基-。在本发明的另一个实施例中，R1选自甲基、乙基、异丙基和1-(2，2，2-三氟-乙基)。
在本发明的另一个实施例中，R1选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、1-(2-羟基-乙基)、1-(2，2，2-三氟乙基)、苄基和环丙基-甲基-。在本发明的另一个实施例中，R1选自甲基、乙基和异丙基。在本发明的另一个实施例中，R1选自甲基和乙基。在本发明的另一个实施例中，R1为甲基。
在本发明的一个实施例中，作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure BPA00001480933500061
在本发明的另一个实施例中，作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure BPA00001480933500062
在本发明的另一个实施例中，作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure BPA00001480933500063
在本发明的一个实施例中，R3选自低级烷基、单环环烷基、苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基、单环环烷基-(低级烷基)-、苯基-(低级烷基)-、单环杂芳基-(低级烷基)-和单环杂环烷基-(低级烷基)-；其中单环环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基、氟化的低级烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(低级烷基)和-C(O)-NRARB；其中RA和RB各自独立地选自氢和低级烷基。在本发明的另一个实施例中，R3选自低级烷基、单环环烷基、苯基、单环环烷基-(低级烷基)-和苯基-(低级烷基)-；其中单环环烷基或苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基。在本发明的另一个实施例中，R3为苯基，其中苯基任选地被选自卤素和氟化的低级烷基的取代基取代。在本发明的另一个实施例中，R3选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-三氟甲基苯基。在本发明的另一个实施例中，R3为苯基。
在本发明的另一个实施例中，R3选自低级烷基和苯基；其中苯基任选地被选自卤素、低级烷基和氟化的低级烷基的取代基取代。在本发明的另一个实施例中，R3选自甲基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基和4-三氟甲基苯基。在本发明的另一个实施例中，R3选自甲基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-甲基苯基。在本发明的另一个实施例中，R3选自甲基、苯基、4-氟苯基和4-氯苯基。在本发明的另一个实施例中，R3为苯基。
在本发明的一个实施例中，R4选自低级烷基、单环环烷基、苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基、单环环烷基-(低级烷基)-、苯基-(低级烷基)-、单环杂芳基-(低级烷基)-和单环杂环烷基-(低级烷基)-；其中单环环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基、氟化的低级烷氧基和-S-CF3。在本发明的另一个实施例中，R4选自低级烷基、单环环烷基、苯基、单环环烷基-(低级烷基)-和苯基-(低级烷基)-；其中单环环烷基或苯基、无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基、氟化的低级烷氧基和-S-CF3。在本发明的另一个实施例中，R4为苯基-(低级烷基)；其中苯基-(低级烷基)-基的苯基部分任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氟化的低级烷基、氟化的低级烷氧基和-S-CF3。
在本发明的另一个实施例中，R4选自低级烷基和苯基-(低级烷基)；其中苯基-(低级烷基)-基的苯基部分任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氟化的低级烷基、氟化的低级烷氧基和-S-CF3。在本发明的另一个实施例中，R4选自苄基、4-氟-苄基、3，4-二氟-苄基、3-氯-4-氟-苄基、4-二氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、3-三氟代甲氧基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基、3-氟-4-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-4-氟-苄基、2-氟-5-三氟甲基-苄基和4-三氟甲基-硫基-苄基。在本发明的另一个实施例中，R4选自3-氯-4-氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、3-三氟代甲氧基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基、3-氟-4-三氟甲基-苄基和2-氟-5-三氟甲基-苄基。在本发明的另一个实施例中，R4选自4-三氟甲基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基和3-氟-4-三氟甲基-苄基。
在本发明的另一个实施例中，R4选自甲基、正丁基、苄基、4-氯苯基、4-氟-苄基、3，4-二氟-苄基、3-氯-4-氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、3-三氟代甲氧基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基、3-三氟甲基-4-氟-苄基、3-氟-4-三氟甲基-苄基、2-氟-5-三氟甲基-苄基、4-二氟甲氧基-苄基和4-三氟甲基-硫基-苄基。在本发明的另一个实施例中，R4选自正丁基、苄基、4-氟-苄基、3，4-二氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、4-二氟甲氧基-苄基、3-三氟代甲氧基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基、3-氯-4-氟-苄基、3-三氟甲基-4-氟-苄基、3-氟-4-三氟甲基-苄基、2-氟-5-三氟甲基-苄基和4-三氟甲基-硫基-苄基。在本发明的另一个实施例中，R4选自苄基、4-氟-苄基、3，4-二氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、4-二氟甲氧基-苄基、3-三氟代甲氧基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基、3-氯-4-氟-苄基、3-三氟甲基-4-氟-苄基、3-氟-4-三氟甲基-苄基、2-氟-5-三氟甲基-苄基和4-三氟甲基-硫基-苄基。在本发明的另一个实施例中，R4选自4-氟-苄基、3，4-二氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、4-二氟甲氧基-苄基、3-三氟代甲氧基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基、3-氯-4-氟-苄基、3-三氟甲基-4-氟-苄基、3-氟-4-三氟甲基-苄基和4-三氟甲基-硫基-苄基。
在本发明的一个实施例中，R4不为甲基。在本发明的另一个实施例中，R4不为低级烷基。
本发明的其他实施例包括此类实施例，其中为本文所定义的变量(即a、R0、R1、R2、R3和R4)中的一个或多个所选择的取代基独立地选择为任何单独的取代基或选自如本文定义的完整列表中取代基的任何子集。本发明的另一个实施例是选自下表1-2中所列的代表性化合物的任何单独化合物或化合物子集。本发明的代表性化合物列于下表1-2中。
表1：代表性的式(I)化合物
Figure BPA00001480933500091
Figure BPA00001480933500111
表2：代表性的式(I)化合物
Figure BPA00001480933500112
Figure BPA00001480933500121
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，所述化合物在0.2μM时具有根据本文后面的生物学实例1中所述的程序测定的抑制百分比，该抑制百分比大于或等于约10％(优选地大于或等于约25％，更优选地大于或等于约80％，更优选地大于或等于约80％)，还优选的是在0.5uM时大于或等于20％，还优选的是在1uM时大于或等于30％。在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，所述化合物具有小于或等于0.100μM，优选地小于或等于约0.050μM，更优选地小于或等于约0.025μM，更优选地小于或等于约0.010μM，更优选地小于或等于约0.005μM的IC50，其中IC50根据本文后面的生物学实例1中所述的程序测定。
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
如本文所用，除非另外指明，否则不论单独使用还是作为取代基的部分使用，术语“烷基”包括具有1至8个碳原子的直链或支链。因此，碳原子的指定数目(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大含烷基取代基的烷基部分。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，否则术语“低级”在用于烷基时是指具有1-4个碳原子的碳链。
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤化的低级烷基”是指被至少一个卤素原子取代、优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的低级烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。相似地，除非另外指明，否则术语“氟化的低级烷基”是指被至少一个氟原子取代的任何如上定义的低级烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另外指明，否则本文所用的术语“羟基取代的烷基”是指可被至少一个羟基取代的如上定义的烷基。优选地，烷基被一个羟基取代。优选地，羟基不键合到碳原子(即氮原子的α位)上。更优选地，烷基的末端碳原子被羟基取代。合适的例子包括但不限于-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH(OH)-CH3等。
如本文所用，除非另外指明，否则“烷氧基”是指包含1-8个碳原子的上述直链或支链烷基的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基、正辛氧基等。
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤化的低级烷氧基”是指被至少一个卤素原子取代、优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的低级烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。相似地，除非另外指明，否则术语“氟化的低级烷氧基”是指被至少一个氟原子取代的任何如上定义的低级烷基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“芳基”指6至10个碳员的不饱和芳族单环或二环的环。芳基环的例子包括苯基和萘基。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“环烷基”指3至14个碳原子的饱和或部分饱和的单环、多环或桥接碳环。此类环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1，2，3，4-四氢萘基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和金刚烷基。
如本文所用，除非另外指明，否则“杂芳基”是指具有5至10个环员的芳族单环或二环结构，并且其含有碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子。涵盖在术语杂芳基之内的是5或6元的芳环，其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有一个氮、氧或硫成员，并且，还含有最多三个额外的氮原子。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有一至三个氮原子。在其中6元环具有三个氮原子的情况下，至多两个氮原子为相邻的。杂芳基实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
除非另外指明，否则本文所用的术语“杂环烷基”是指包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选地包含一至三个独立地选自O、N和S的其他杂原子的任何五至七元单环饱和或部分饱和环结构；或者包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选地包含一至四个独立地选自O、N和S的其他杂原子的九至十元饱和、部分饱和或部分芳族的二环环系。杂环烷基可连接在环的任何杂原子或碳原子，前提是能获得稳定的结构。
合适的杂环烷基的例子包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二噁烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、吲哚啉基、苯并吡喃基、3，4-亚甲二氧苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
当特定基团被“取代”时(如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)，该基团可具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基，该取代基独立地选自取代基列表。
就取代基而言，术语“独立地”意指当可能有不止一个此类取代基时，此类取代基可以是彼此相同的或不同的。
如本文所用，“*”符号应代表存在立构中心。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，其中化合物作为对映体存在，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。相似地，其中化合物作为非对映体存在，该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或普通有机溶剂，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
根据本公开通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下面化学式表示的基团：
Figure BPA00001480933500151
除非另外指明，否则对于式(I)化合物而言，R1基应表示为键合在1-位，R2基应表示为键合在7-位，R4基应表示为键合在3-位，R0基(它键合在苯并咪唑芯的苯并稠合位置)应表示为键合在3-、4-和/或5-位，其中根据以下编号惯例进行编号：
Figure BPA00001480933500152
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选地是哺乳动物，更优选地是人)进行管理和护理，和包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
除非另有指明，否则本文所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外的症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。
本领域技术人员将认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为有发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人类。优选地，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的产品。
就本发明的目的而言，术语“拮抗剂”是用于指能够视情况而定产生离子通道的功能性拮抗作用的化合物，包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、脱敏激动剂和部分激动剂。
就本发明的目的而言，术语“TRPM8-调节的”用于指病症是受TRPM8通道调节所影响，包括但不限于由TRPM8通道所介导的状态。
如本书面说明书所更广泛地提供的，诸如“反应”和“使…反应”之类的术语在本文中用于指为以下任一者的化学实体：(a)此类化学实体的实际列举形式，和(b)此类化学实体在介质中的任何形式，在命名时即已考虑化合物处于该介质中。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供期望的产物。本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员还会认识到，若两个相继的反应或工艺步骤在不分离中间产物(即两个相继的反应或工艺步骤中的第一个反应或工艺步骤的产物)情况下运行，则第一个和第二个反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者可在进行溶剂交换(可按照已知的方法完成)后在不同的溶剂或溶剂系统中进行。
为了提供更简明的描述，本文给定的一些定量表达未用术语“大约”修饰。应当理解无论术语“大约”是否明确使用，本文给定的每个数量都是指实际给定值，并且也是指可根据本领域普通技术合理推断出的此类给定值的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件造成的近似值。
为了提供更准确的描述，本文的一些定量表述叙述为约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应指不产生质子的任何溶剂。合适的例子包括但不限于DMF、1，4-二氧杂环己烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯、丙酮等。
如本文所用，除非另外指明，术语“离去基团”应是指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸基等。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基团来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic  Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973年)；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley & Sons，1991年)之类的文献。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
除非另外指明，否则术语“氮保护基团”是指可以连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的氮保护基包括但不限于氨基甲酸酯-即式-C(O)O-R表示的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺-即式-C(O)-R’表示的基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰衍生物-即式-SO2-R”表示的基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色烷-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基可见于诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley&Sons，1991年)之类的文献。
除非另外指明，否则本文所用的术语“氧保护基”是指可连接至氧原子以保护所述氧原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氧保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基可见于诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in  Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley&Sons，1991年)之类的文献。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备型色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-1-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分比(％ee)。对映体过量值可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由期望的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
本发明的一个实施例涉及具有式(I)化合物的右旋对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的左旋异构体。在本文中，基本上不含意指少于25％，优选少于10％，更优选少于5％，甚至更优选少于2％，并且甚至更优选少于1％的左旋异构体，其可如下计算：
Figure BPA00001480933500201
本发明的另一个实施例为组合物具有式(I)化合物的左旋对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的右旋异构体。在本文中，基本上不含意指少于25％，优选少于10％，更优选少于5％，甚至更优选少于2％，并且甚至更优选少于1％的右旋异构体，其可如下计算：
Figure BPA00001480933500211
本发明的实施例包括式(I)化合物的前药。通常，此类前药将是化合物的官能化衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了用具体描述的化合物或未具体描述的化合物治疗或预防所述的多种疾病、病症、综合征和障碍，但所述未具体描述的化合物在施用至患者后会于体内转化成所指定的化合物。例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(《前药设计》，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985年)中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
对于医学中的使用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备根据本发明的化合物或它们可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基雷琐酸(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于以下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于以下：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
尽管本发明实施例的化合物(包括它们的可药用盐和可药用溶剂化物)可单独施用，但它们一般与可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施例涉及药用和兽医用组合物，所述组合物包含式(I)化合物和至少一种可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂。
举例来说，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)化合物与任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可以持续释放制剂施用该化合物。
本发明化合物可以之施用的其他口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；各剂型任选地含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(I)化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或者以栓剂或阴道栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，可将它们掺入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水性乳液，由其组成和/或基本上由其组成。以霜剂的重量计，它们也可以约1％至约10％的浓度掺入油膏剂中，所述油膏剂包含白蜡或白软石蜡基料以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)，由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物将也包括至少一种合适的载体、合适的赋形剂以及合适的稀释剂。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
举个另外的例子，含有至少一种式(I)化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术，通过将化合物与可药用载体、可药用稀释剂和/或可药用赋形剂混合而制备。载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此，对于液态口服制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固态口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖类、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用糖等物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水；然而，可加入其他成分以增加组合物的溶解度和保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可用水性载体与适当添加剂如增溶剂和防腐剂一起制备。
式(I)化合物或其药物组合物的治疗有效量包括：在每日约1至4次的用药法中，对于一般(70kg)的人而言，范围为约0.1mg至约3000mg、具体为约1mg至约1000mg、更具体为约10mg至约500mg的活性成分的剂量；但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明活性化合物的治疗有效量将随所治疗的疾病、综合征、病症和障碍而有所变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有约1、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克活性化合物作为活性成分的片剂形式提供。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
作为TRPM8通道的拮抗剂，式(I)化合物可用于治疗和预防受试者中的疾病、综合征、病症或障碍的方法，受试者包括动物、哺乳动物和人类，其中所述疾病、综合征、病症或障碍是受TRPM8通道的调节所影响。这类方法包括将治疗有效量的式(I)化合物、盐或溶剂化物施用给受试者、由其组成或基本上由其组成，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人类。具体地讲，式(I)化合物可用于预防或治疗疼痛，或造成这类疼痛的疾病、综合征、病症或障碍，或肺或血管功能障碍。更具体地讲，式(I)化合物可用于预防或治疗炎性疼痛、炎性超敏病症、神经性疼痛、焦虑症、抑郁症，以及因冷而恶化的心血管疾病，包括外周血管疾病、高血压、肺动脉高压、雷诺病和冠状动脉疾病，这通过将治疗有效量的式(I)化合物施用给所需要的受试者来实现。
炎性疼痛的例子包括由于疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的疼痛，这些疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、产痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
一种类型的炎性疼痛为炎性痛觉过敏，其可被进一步区别为炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。炎性身体痛觉过敏的特征在于存在炎性痛觉过敏状态，其中存在对热、机械和/或化学刺激的超敏性。炎性内脏痛觉过敏的特征也在于存在炎性痛觉过敏状态，其中存在增加的内脏过敏性。
炎性痛觉过敏的例子包括疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态，其包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎在内的炎性肠疾病。
本发明的一个实施例涉及用于治疗其中存在对热、机械和/或化学刺激的超敏反应的炎性身体痛觉过敏的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用给需要该治疗的哺乳动物的步骤。
本发明的另一个实施例涉及用于治疗其中存在内脏过敏增加的炎性内脏痛觉过敏的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用给需要该治疗的受试者的步骤，由该步骤组成和/或基本上由该步骤组成。
本发明的另一个实施例涉及用于治疗其中存在对冷刺激的超敏反应的神经病性冷性异常性疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用至需要该治疗的受试者的步骤、由该步骤组成和/或基本上由该步骤组成。
神经性疼痛的例子包括由于疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛(三叉神经痛、舌咽神经痛、疱疹后神经痛和灼痛)、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
一种类型的神经性疼痛为神经性异常冷痛，其表征为存在神经病变相关的异常性疼痛状态(其中存在对冷刺激的超敏反应)。神经性异常冷痛的例子包括由于疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的异常性疼痛，这些疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括神经性疼痛(神经痛)、因脊神经和外周神经手术或创伤所致的疼痛、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、外周神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、外周神经炎、多发性神经炎、复杂性区域疼痛综合征I和II(CRPS I/II)和神经根病。
一般合成方法
式(I)化合物可按照方案1中所概述的方法制备。
Figure BPA00001480933500271
Figure BPA00001480933500281
因此，优选地在约室温下，让适当取代的式(V)化合物(即已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与溴化氰在含水有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇等)中反应，获得相应的式(VI)化合物。
优选地在约室温至约60℃的温度下，让式(VI)化合物与适当取代的式(VII)化合物(即已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在存在有机碱(如吡啶、TEA等)的情况下在有机溶剂(如THF、二氯甲烷、氯仿等)中反应，获得相应的式(VIII)化合物。
让式(VIII)化合物与适当取代的式(IX)化合物(其中LG1为适当选择的离去基团，如Br、Cl等)在存在碱优选为无机碱(如K2CO3、Na2CO3、吡啶、TEA等)的情况下在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷、乙腈等)中反应，获得相应的式(I)化合物和相应的式(II)化合物的混合物。
优选地根据已知方法，例如通过柱色谱法、HPLC、结晶等从混合物中分离式(I)化合物。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型，体内试验和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或遭受给定障碍的患者中进行的人体临床实验(包括人体首次使用实验、剂量探索实验和药效实验)可按照临床和医学领域熟知的方法来完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1
N-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基]-苯磺 酰胺(化合物4)
Figure BPA00001480933500291
步骤A：N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺
向1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺(2.65g，18.0mmol)的无水吡啶(15mL)溶液中加入苯磺酰氯(2.30mL，18.0mmol)。在60℃下将所得混合物搅拌1天。加入水后，获得沉淀，即N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺和N-(1-苯磺酰基-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基)-苯磺酰胺的混合物。然后用1N NaOH处理混合物。混合物的不溶解部分确定为N-(1-苯磺酰基-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基)-苯磺酰胺。用乙酸酸化碱性溶液，并通过过滤收集所得固体，用H2O、己烷洗涤，获得N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺。MS 288(M+1)+。
步骤B：N-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚 基]-苯磺酰胺
向N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺(100mg，0.35mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-溴甲基-3-三氟甲基-苯(166.4mg，0.70mmol)和碳酸钾(48mg)。在微波反应器中将所得混合物加热至120℃，持续1小时，然后用EtOAc稀释，用H2O洗涤，并将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过快速柱层析(SiO2)纯化，用己烷-EtOAc进行梯度洗脱，获得N-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基]-苯磺酰胺(要从色谱柱上洗脱的第二化合物，99.0mg，64％)。MS 446(M+1)+。
根据如上文实例1中所述的程序，替换适当选择的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，相似地制备下表3中所列的本发明化合物。
表3：测得的质谱
  编号   MS(M+1)+
  1   464
  2   462
  5   462
  7   414
  8   396
  9   464
  10   464
  11   430
  12   478
  14   476
  15   460
  19   480
  25   478
  26   506
  27   488
  28   504
实例2
N-[1-乙基-5-氟-3-(4-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基]- 苯磺酰胺(化合物39)
步骤A：1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基胺
向N1-乙基-4-氟-苯-1，2-二胺(1.54g，10.0mmol)在MeOH(20mL)和H2O(20mL)中的溶液加入溴化氰(2.1mL，10.5mmol，5.0M的乙腈溶液)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将所得混合物用浓缩NH4OH调至pH＞9，通过过滤收集所得的固体，用H2O和己烷洗涤，获得1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基胺。MS 180(M+1)+
步骤B：N-(1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺
根据实例1步骤A中所述的程序，用1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基胺替换1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺，制备N-(1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺。MS 320(M+1)+。
步骤C：N-[1-乙基-5-氟-3-(4-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑 -2-亚基]-苯磺酰胺
根据实例1步骤B中所述的程序，用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯替换1-溴甲基-3-三氟甲基-苯，并用N-(1-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺替换N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺，制备N-[1-乙基-5-氟-3-(4-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基]-苯磺酰胺。MS 478(M+1)+。
根据如上文实例2中所述的程序，替换适当选择的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，相似地制备下表4中所列的本发明化合物。
表4：测得的质谱
  编号   MS(M+1)+
  29   514
  30   530
  31   532
  33   496
  34   558
  35   560
  36   494
  37   546
  42   526
  45   524
  51   490
  52   488
  53   472
实例3
N-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-亚基]-苯磺酰胺(化合物43)
Figure BPA00001480933500331
步骤A：(2-硝基-苯基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
将1-氟-2-硝基-苯(1.55g，11.0mmol)、2，2，2-三氟-乙胺(3.27g，33.0mmol)和DMSO(4.5mL)的混合物在120℃下加热24小时。将所得混合物倾注于冰/H2O上，并通过过滤收集所得的沉淀，用H2O和己烷洗涤，获得(2-硝基-苯基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺。MS 221(M+1)+。
步骤B：N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯-1，2-二胺
在0℃下向(2-硝基-苯基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(2.16g，9.8mmol)在THF(6mL)和MeOH(24mL)中的溶液加入甲酸铵(2.47g，39.2mmol)。用氮气吹扫所得混合物，然后加入10％Pd/C(57mg)。移除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌5小时。在CELITE
Figure BPA00001480933500332
上过滤所得混合物，用EtOAc洗涤。真空移除溶剂，获得N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯-1，2-二胺，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS 191(M+1)+。
步骤C：1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基胺
根据上文实例2步骤A中所述的程序，用N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯-1，2-二胺替换N1-乙基-4-氟-苯-1，2-二胺，制备1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基胺。MS 216(M+1)+。
步骤D：N-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯磺酰胺
根据上文实例1步骤A中所述的程序，用1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基胺替换1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺，制备N-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯磺酰胺。MS 356(M+1)+。
步骤E：N-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-亚基]-苯磺酰胺
根据上文实例1步骤B中所述的程序，用4-溴甲基-2-氟-1-三氟甲基-苯替换1-溴甲基-3-三氟甲基-苯，并用N-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯磺酰胺替换N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺，制备N-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基]-苯磺酰胺。MS 532(M+1)+。
根据上文实例3中所述的程序，替换适当选择的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，相似地制备化合物44(MS 530(M+1)+)。
实例4
N-[1-环丙基甲基-3-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2- 亚基]-苯磺酰胺(化合物50)
Figure BPA00001480933500341
步骤A：N-环丙基甲基-苯-1，2-二胺
在0℃下向苯-1，2-二胺(1.62g，15.0mmol)和环丙烷甲醛(1.05g，15.0mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入NaCNBH3(2.07g，33.0mmol)和乙酸(0.2mL)。移除冰浴，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过快速柱层析(SiO2)纯化，用己烷-EtOAc进行梯度洗脱，获得N-环丙基甲基-苯-1，2-二胺(836mg，34％)。MS 163(M+1)+。
步骤B：1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺
根据实例2步骤A中所述的程序，用N-环丙基甲基-苯-1，2-二胺替换N1-乙基-4-氟-苯-1，2-二胺，制备1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺。MS 188(M+1)+。
步骤C：N-(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺
根据实例1步骤A中所述的程序，用1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺替换1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺，制备N-(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺。MS 328(M+1)+。
步骤D：N-[1-环丙基甲基-3-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-亚基]-苯磺酰胺
根据实例1步骤B中所述的程序，用4-溴甲基-2-氟-1-三氟甲基-苯替换1-溴甲基-3-三氟甲基-苯，并用N-(1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺替换N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺，制备N-[1-环丙基甲基-3-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基]-苯磺酰胺。MS 504(M+1)+。
根据上文实例4中所述的程序，替换适当选择的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，相似地制备化合物48(MS 502(M+1)+)和49(MS 486(M+1)+)。
实例5
N-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-3，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚 基]-苯磺酰胺(化合物55)
步骤A：甲基-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺
在0℃下向5-甲基-2-硝基-苯基胺(3.04g，20.0mmol)的无水DMF(20mL)溶液中分批加入95％NaH(528mg，22.0mmol)，并将所得混合物搅拌10分钟。然后加入碘代甲烷(1.25mL，20.0mmol)的无水DMF(10mL)溶液。移除冰浴，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用水稀释，通过过滤收集固体，用H2O和己烷洗涤，获得甲基-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺。MS 167(M+1)+。
步骤B：4，N 2 -二甲基-苯-1，2-二胺
在室温下向甲基-(5-甲基-2-硝基-苯基)-胺(2.47g，14.9mmol)、甲酸铵(15g，237.9mmol)在THF(7mL)和MeOH(35mL)中的溶液加入10％Pd/C(650mg)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后将所得混合物在CELITE
Figure BPA00001480933500362
上过滤，并真空浓缩。将所得残余物用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，并将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过快速柱层析(SiO2)纯化，用己烷-EtOAc进行梯度洗脱，获得4，N2-二甲基-苯-1，2-二胺。
步骤C：1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺
根据实例2步骤A中所述的程序，用4，N2-二甲基-苯-1，2-二胺替换N1-乙基-4-氟-苯-1，2-二胺，制备1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺。MS 162(M+1)+。
步骤D：N-(1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺
根据实例1步骤A中所述的程序，用1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺替换1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺，制备N-(1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺。MS 302(M+1)+。
步骤E：N-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-3，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪 唑-2-亚基]-苯磺酰胺
根据实例1步骤B中所述的程序，用4-溴甲基-2-氟-1-三氟甲基-苯替换1-溴甲基-3-三氟甲基-苯，并用N-(1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺替换N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯磺酰胺，制备N-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-3，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基]-苯磺酰胺。MS 478(M+1)+。
根据上文实例5中所述的程序，替换适当选择的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，相似地制备以下表5中所列的本发明化合物。
表5：测得的质谱
  编号   MS(M+1)+
  57   532
  58   530
  59   514
  61   492
  62   478
实例6
N-[1-(4-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-1H-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2- 亚基]-苯磺酰胺TFA盐(化合物63)
Figure BPA00001480933500381
步骤A：3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基胺
根据实例5步骤B中所述的程序，用5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪替换4，N2-二甲基-苯-1，2-二胺，制备3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基胺。MS 151(M+1)+。
步骤B：3，4-二氢-5-氢杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2-基胺
根据实例2步骤A中所述的程序，用3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基胺替换N1-乙基-4-氟-苯-1，2-二胺，制备3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2-基胺。MS 176(M+1)+。
步骤C：N-(3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2-基)-苯磺酰胺
根据实例1步骤A中所述的程序，用3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2-基胺替换1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺，制备N-(3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2-基)-苯磺酰胺。MS 316(M+1)+。
步骤D：N-[1-(4-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-1H-5-氧杂-1，2a-二氮杂 -苊烯-2-亚基]-苯磺酰胺三氟乙酸盐
向N-(3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2-基)-苯磺酰胺(125mg，0.40mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入1-溴甲基-4-三氟甲基-苯(190mg，0.80mmol)和碳酸钾(55mg)。在微波反应器中将所得的混合物加热至120℃，持续1小时，然后用EtOAc稀释，用H2O洗涤，并将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过快速柱层析(SiO2)纯化，用己烷-EtOAc进行梯度洗脱，获得N-[1-(4-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-1H-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2-亚基]-苯磺酰胺(要从色谱柱上洗脱的第二化合物)；将其通过HPLC(反相C-18柱，45-100％乙腈/水，包含0.05％三氟乙酸)进一步纯化，获得N-[1-(4-三氟甲基-苄基)-3，4-二氢-1H-5-氧杂-1，2a-二氮杂-苊烯-2-亚基]-苯磺酰胺三氟乙酸盐。MS 474(M+1)+。
根据上文实例6中所述的程序，替换适当选择的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，相似地制备化合物64(MS 490(M+1)+)。
生物学实例1：犬体外TRPM8功能分析
通过用Ca2+-灵敏荧光染料测量细胞内钙浓度的变化来确定本发明的代表性式(I)化合物的功能活性。荧光信号的变化可通过荧光读板器FLIPRTM(Molecular Devices)或FDSS(Hamamatsu)监测。在用伊西林素激活后细胞内Ca2+浓度的增加容易被检测到。
稳定表达犬TRPM8的HEK293细胞在补充有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、100单位/毫升青霉素、100ug/mL链霉素和400μg/mL G418的Dulbecco最小必需培养基中以单层形式常规生长。在37℃下将细胞保留在5％的CO2中。在分析前24小时，在多聚-D-赖氨酸涂覆的黑壁、透明基座384-孔板(BD Biosciences，NJ，USA)中以每个孔5,000个细胞的密度在培养基中接种细胞，并在5％的CO2中在37℃下生长过夜。在分析当天，移除生长培养基，在37℃下和5％CO2下对细胞加载钙3染料(Molecular Devices)35分钟，然后在室温和大气下温育25分钟。随后，用FLIPRTM或FDSS测试细胞的激动剂诱导的细胞内Ca2+水平增加。用不同浓度的式(I)化合物处理细胞，测量添加伊西林素至所有孔之前5分钟的细胞内Ca2+，以达到产生大约80％最大响应的最终浓度。通过八点浓度响应研究确定本发明化合物的EC50或IC50值，所述值分别表示诱出或抑制最大响应的50％所需的化合物浓度。
添加伊西林素后所达到的最大萤光强度(FI)由FLIPR或FDSS软件输出，并使用GraphPad Prism 3.02(Graph Pad Software Inc.，CA，U.S.A.)进行进一步分析。在将数据标准化为最大响应的百分比之前减去基线FI。使用每一数据点的四重复孔平均值，并用S形剂量反应或S形剂量反应(可变斜率)的非线性回归生成曲线。最后，用通过GraphPad Prism确定的最佳拟合曲线计算EC50和IC50值。
根据上文生物学实例1中所述的程序测试本发明的代表性化合物，结果列于下表6中。
表6：生物活性测量
  编号  IC50(μM)   0.2μM时的抑制百分比
  1   40
  2   34
  3   8
  4   42
  5   50
  6   2
  7   24
  8   20
  9   39
  10   22
  11   38
  12   11
  13   9
  14  0.100   75
  15  0.069   85
  16   1
  17   6
  18   1
  19   13
  20   2
  21   8
  22   6
  23   3
  24   3
  25   62
  26  0.014   100
  27   0.043   71
  28   0.058   70
  29   19
  30   17
  31   0.039   71
  33   70
  34   0.024   95
  35   0.010   100
  36   36
  37   0.005   93
  38   1
  39   26
  40   9
  41   6
  42   0.026   95
  43   0.021   89
  44   37
  45   66
  46   1
  48   67
  49   0.110   71
  50   0.086   94
  51   14
  52   18
  53   16
  54   6
  55   18
  56   1
  57   45
  58   25
  59   20
  60   5
  61   14
  62   19
  63   34
  64   61
根据上述程序重新测试下表7中所列的本发明的代表性化合物。通过在加入分析缓冲液之前用100％DMSO稀释试验化合物的10mM储备液来制备测试样本。
表7：生物活性测量
  编号  IC50(μM)   1μM时的抑制百分比
  3   40
  6   65
  13  0.764   55
  16   57
  17  0.606   60
  18  0.635   57
  20  0.430   74
  21  0.588   59
  22  0.512   77
  23  0.764   59
  24  0.379   85
  38   24
  40  0.426   57
  41   79
  46   58
  54  0.645   55
  56   40
  60   48
生物学实例2
最初伊西林素是作为“过冷”化合物由Delmar Chemicals Ltd.开发。随后显示其为最有效的已知TRPM8激动剂之一(McKemy DD，etal.Nature 2002，416(6876)：52-8(McKemy DD等人，《自然》，2002年，第416卷第6876期，第52-58页))，它在刺激钙离子流入TRPM8转染细胞时EC50＝0.2μM(Behrendt HJ et al.Brit J Pharmacol 2004，141(4)：737-45(Behrendt HJ等人，《英国药理学杂志》，2004年，第141卷第4期，第737-745页))。最初的伊西林素体内测试显示其可导致大鼠产生“湿狗样”抖动。类似的抖动或跳跃行为在小鼠、兔、猫、狗和猴中也很明显。在人中，伊西林素在与粘膜接触时会产生凉爽的感觉，当将0.1mg滴在舌上时会产生冷刺痛，并且在经口摄入5-10mg时口部、咽部和胸部的冷感会持续30-60分钟(Wei ET，Seid DA，J Pharm Pharmacol.1983，35，110(Wei ET、Seid DA，《药学与药理学杂志》，1983年，第35卷，第110页))。对啮齿类动物中由伊西林素诱导的颤抖行为的抑制或逆转为TRPM8拮抗剂在治疗或预防哺乳动物的疾病或病症中的可利用性提供了证据，其中该疾病或病症是受TRPM8受体的调节所影响。
抑制大鼠中伊西林素诱导的“湿狗样”抖动
将雄性Sprague Dawley大鼠(22-450g，Charles River Labs，n＝6-9/治疗)用于评估试验化合物阻断伊西林素诱导的“湿狗样”抖动(WDS)的能力。在施用伊西林素前30-60分钟，通过适当的途径(如腹腔注射或口服)以10mg/kg施用适当溶媒(如羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、甲基纤维素、10％Solutol、H2O等)中的试验化合物。然后以1.0或3.0mg/kg经腹膜注射施用PEG-400或10％聚乙二醇硬脂酸酯/H2O中的伊西林素，并在施用伊西林素后10-20分钟对自发性“湿狗样”抖动进行计数。
根据上述程序，在施用伊西林素前60分钟以10mg/kg口服施用来测试本发明的代表性化合物。如下表8中所列的结果表示为抖动的抑制百分比，其计算为[1-(试验化合物WDS计数/溶媒WDS计数)]×100。
表8：对伊西林素诱发的大鼠“湿狗样”抖动的抑制
  编号   溶媒   抑制百分比
  37   0.5％羟丙基甲基纤维素   0.6
固体剂型制剂
作为口服组合物的一个具体实施例，将100mg的实例2中制备的化合物37与充分粉碎的乳糖一起配制，以提供580-590mg的总量来填充O尺寸硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (21)

1.式(I)化合物
Figure FPA00001480933400011
其中
a为0-3的整数；
每个R0独立地选自卤素、羟基、氰基、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基；
R1选自烷基、羟基取代的低级烷基、卤化的低级烷基、环烷基-(低级烷基)-和苯基-(低级烷基)-；
作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure FPA00001480933400012
Figure FPA00001480933400013
R3选自低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-(低级烷基)-、芳基-(低级烷基)-、杂芳基-(低级烷基)-和杂环烷基-(低级烷基)-；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤化的低级烷基、低级烷氧基、卤化的低级烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(低级烷基)和-C(O)-NRARB；
其中RA和RB各自独立地选自氢和低级烷基；作为另外一种选择，RA和RB与它们键合的氮原子合在一起形成5至6元饱和含氮环结构；
R4选自低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-(低级烷基)-、芳基-(低级烷基)-、杂芳基-(低级烷基)-和杂环烷基-(低级烷基)-；
其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤化的低级烷基、低级烷氧基、卤化的低级烷氧基和-S-CF3；
前提条件是当R4为杂芳基或杂环烷基时，所述R4基通过碳原子键合到式(I)化合物的所述N上；
前提条件是当a为0，R1为甲基，R2为氢，R4为甲基时，R3不为甲基、苯基或4-甲基苯基；
或它们的可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
a为0-2的整数；
每个R0选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基；
R2为氢、卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基和氟化的低级烷氧基；
R1选自烷基、羟基取代的低级烷基、氟化的低级烷基、单环环烷基-(低级烷基)-和苯基-(低级烷基)-；
作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure FPA00001480933400021
Figure FPA00001480933400022
R3选自低级烷基、单环环烷基、苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基、单环环烷基-(低级烷基)-、苯基-(低级烷基)-、单环杂芳基-(低级烷基)-和单环杂环烷基-(低级烷基)-；
其中所述单环环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基、氟化的低级烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(低级烷基)和-C(O)-NRARB；其中RA和RB各自独立地选自氢和低级烷基；
R4选自低级烷基、单环环烷基、苯基、单环杂芳基、单环杂环烷基、单环环烷基-(低级烷基)-、苯基-(低级烷基)-、单环杂芳基-(低级烷基)-和单环杂环烷基-(低级烷基)-；
其中所述单环环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，都任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、低级烷基、氟化的低级烷基、低级烷氧基、氟化的低级烷氧基和-S-CF3；
前提条件是当R4为杂芳基或杂环烷基时，所述R4基通过碳原子键合到式(I)化合物的所述N上；
前提条件是当a为0，R1为甲基，R2为氢，R4为甲基时，R3不为甲基、苯基或4-甲基苯基；
或它们的可药用盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
a为0-2的整数；
每个R0独立地选自卤素、C1-2烷基和氟化的C1-2烷基；
R2为氢；
R1选自低级烷基、氟化的低级烷基和单环环烷基-(低级烷基)-；
作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure FPA00001480933400041
Figure FPA00001480933400042
R3为苯基；其中所述苯基任选地被选自卤素和氟化的低级烷基的取代基取代；
R4为苯基-(低级烷基)；其中所述苯基-低级烷基)-基的所述苯基部分任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氟化的低级烷基、氟化的低级烷氧基和-S-CF3；
或它们的可药用盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
a为0-2的整数；
每个R0独立地选自氟、氯、甲基和三氟甲基；
R2为氢；
R1选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、1-(2，2，2-三氟乙基)和环丙基-甲基-；
作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure FPA00001480933400044
R3选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基和4-三氟甲基苯基；
R4选自苄基、4-氟-苄基、3，4-二氟-苄基、3-氯-4-氟-苄基、4-二氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、3-三氟代甲氧基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基、3-氟-4-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-4-氟-苄基、2-氟-5-三氟甲基-苄基和4-三氟甲基-硫基-苄基；
或它们的可药用盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
a为0-1的整数；
R0选自氟、氯和三氟甲基；
R2为氢；
R1选自甲基、乙基、异丙基、1-(2，2，2-三氟乙基)和环丙基-甲基-；
作为另外一种选择，R2和R1合在一起作为
Figure FPA00001480933400051
R3为苯基；
R4选自3-氯-4-氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、3-三氟代甲氧基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基、3-氟-4-三氟甲基-苄基和2-氟-5-三氟甲基-苄基；
或它们的可药用盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
a为0-1的整数；
R0选自氯和三氟甲基；
R2为氢；
R1选自甲基、乙基、异丙基、1-(2，2，2-三氟-乙基)和环丙基-甲基-；
R3为苯基；
R4选自4-三氟甲基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基和3-氟-4-三氟甲基-苄基；
或它们的可药用盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
a为0-1的整数；
R0选自氯和三氟甲基；
R2为氢；
R1选自甲基、乙基、异丙基和1-(2，2，2-三氟-乙基)；
R3为苯基；
R4选自4-三氟甲基-苄基、4-三氟代甲氧基-苄基和3-氟-4-三氟甲基-苄基；
或它们的可药用盐。
8.一种药用组合物，所述药用组合物包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。
9.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
10.一种治疗炎性疼痛或神经性疼痛的方法，所述方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下原因所致：炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下腰痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、泌尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性疼痛为炎性痛觉过敏。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏为炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏是由以下原因所致：炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、纤维肌痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、泌尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性疼痛为内脏疼痛。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经性疼痛是由以下原因所致：癌症、神经障碍、脊神经或周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、红斑狼疮、类肉瘤、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森病、多发性硬化症、坐骨神经炎、颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、复杂性区域疼痛综合征I和II(CRPS I/II)、神经根病、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述神经痛为三叉神经痛、舌咽神经痛、疱疹后神经痛或灼痛。
18.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经性疼痛为神经性冷感异常性疼痛。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述神经性冷感异常性疼痛是由以下原因引起的疼痛：脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、复杂性区域疼痛综合征I和II(CRPS I/II)或神经根病。
20.一种用于治疗因冷而恶化的心血管疾病的方法，包括外周血管疾病、血管性高血压、肺部高血压、雷诺氏病和冠状动脉疾病，所述方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
21.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗有需要的受试者的疾病的药物中的用途，所述疾病为(a)炎性疼痛，(b)神经性疼痛，(c)因冷而恶化的心血管疾病或(d)因冷而恶化的肺部疾病。
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