PL216085B1 - Nowa pochodna fluorobenzoilowa cyklopenta[b]chinoliny i sposób jej otrzymywania - Google Patents
Nowa pochodna fluorobenzoilowa cyklopenta[b]chinoliny i sposób jej otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL216085B1 PL216085B1 PL386810A PL38681008A PL216085B1 PL 216085 B1 PL216085 B1 PL 216085B1 PL 386810 A PL386810 A PL 386810A PL 38681008 A PL38681008 A PL 38681008A PL 216085 B1 PL216085 B1 PL 216085B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- new
- quinoline
- formula
- cyclopenta
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 title description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- UDQOWGWWASNVHA-UHFFFAOYSA-N 4h-cyclopenta[b]quinoline Chemical class C1=CC=C2NC3=CC=CC3=CC2=C1 UDQOWGWWASNVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GEBRPJJJIRIALP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]quinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(CCC3)C3=CC2=C1 GEBRPJJJIRIALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWFMBYFDEAEROI-UHFFFAOYSA-N benzamide;quinoline Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 GWFMBYFDEAEROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SYRDJRYYXJKUOD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethyltriazine Chemical compound CC1=NN=NC(C)=C1Cl SYRDJRYYXJKUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 N- [2- (2,3-Dihydro-1H-cyclopenta [b] quinoline-8-ylamino) ethyl] -4-fluorobenzamide hydrochloride Chemical compound 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna cyklopenta[b]chinoliny o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 oznaczają atom wodoru, R7 atom fluoru, m oznacza 1, natomiast n oznacza 2 oraz sposób otrzymywania nowej pochodnej cyklopenta[b]chinoliny.
Związek będący przedmiotem wynalazku jest nowy nie został opisany w literaturze chemicznej.
Nowa pochodna cyklopenta[b]chinoliny znajdzie zastosowanie w leczeniu objawowym choroby Alzheimera, charakteryzującej się objawami związanymi z degeneracją ośrodkowego układu nerwowego, to jest występowaniem zaburzenia co najmniej dwóch funkcji poznawczych. W patogenezie choroby Alzheimera znana jest część mechanizmów jej powstawania, jednak leczenie przyczynowe jak dotąd nie jest możliwe.
W leczeniu objawowym choroby Alzheimera, jako leki pierwszego rzutu oraz jako główna grupa terapeutyczna stosuje się inhibitory acetylocholinoesterazy[1] Hol Cum.
W 1993 roku jako pierwszy inhibitor acetylocholinoesterazy wprowadzona do lecznictwa została 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna, nazwana takryną. Posiada ona większą skuteczność niż inne inhibitory acetylocholinoesterazy, a mimo jej objawów ubocznych (jest hepatotoksyczna) została zarejestrowana i wprowadzona na rynek w kilku krajach, jako lek stosowany w leczeniu choroby Alzheimera[2-3].
Zgodnie z wynalazkiem pochodną kwasu benzoesowego - kwas 4-fuorobenzoesowy o wzorze Il przeprowadza się w benzamid chinoliny o wzorze IV w reakcji z N'-(2,3-dihydro-1H-cyklopenta[b]chinolino)-1,2-diaminą o wzorze IIl, w obecności N-metylomorfoliny, która wiąże wydzielany w trakcie reakcji chlorowodór i chlorodimetylotriazyny (CDMT) jako aktywatora grupy karboksylowej.
Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie tetrahydrofuranu, chlorku metylenu albo dioksanu w temperaturze łaźni lodowej t.j. -5° - 0°C.
Stosunek molowy pochodnej kwasu benzoesowego - kwasu 4-fluorobenzoesowego do N'-(2,3-dihydro-1H-cyklopenta[b]chinolino)-1,2-diaminy do N-metylomorfoliny do CDMT wynosi jak 1:1:1:1.
Otrzymana w ten sposób pochodna benzamidu chinoliny po przekrystalizowaniu przeprowadza się w sól, korzystnie w chlorowodorek.
Nowy związek po wymianie atomu fluorowca na promieniotwórczy izotop znajdzie zastosowanie jako związek kontrastujący dla nieinwazyjnej techniki diagnostycznej w obrazowaniu medycznym dla narządów wewnętrznych, a zwłaszcza obszarów mózgu.
Wstępne badania powinowactwa do acetylocholinoesterazy wykazały, że mają one podobne powinowactwo do enzymu acetylocholinoesterazy jak wzorzec, czyli takryna.
Nowe związki kumulują się w ośrodkowym układzie nerwowym tam, gdzie występuje acetylocholinoesteraza, co pozwoli dokładnie zlokalizować miejsca obniżonego poziomu tego enzymu.
Tożsamość nowego związku oraz struktura uzyskanego połączenia została potwierdzona analizą spektralną IR, 1H NMR, FAB MS, HR FAB MS.
[1]
[2]
[3]
Flicker L. „Acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease”, BMJ (1999) vol. 318, 615-616.
Holden M., Kelly C. „Use of cholinesterase inhibitors in dementia”, Advances in Psychiatric Treatment (2002) vol. 8, 89-96
Cummings J. L. „Cholinesterase Inhibitors: A New Class Of Psychotropic Compounds”, Am. J. Psychiatry (2000) 157, 4-15.
PL 216 085 B1
Istotę wynalazku bliżej wyjaśni poniższy przykład:
P r z y k ł a d:
Otrzymywanie chlorowodorku N-[2-(2,3-dihydro-1H-cyklopenta[b]chinolino-8-yloamino)etylo]-4-fluorobenzamidu część molową kwasu 4-fluorobenzoesowego rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu. Do otrzymanego roztworu dodano 1 część molową N-metylomorfoliny oraz 1 część molową CDMT i mieszano na łaźni lodowej przez 2 godziny. Następnie dodano 1 część molową N'-(2,3-dihydro-1Hcyklopenta[b]chinolino-8-ylo)etano-1,2-diaminy. Po 16 godzinach powstały osad odsączono i przekrystalizowano z octanu etylu. Powstały osad przeprowadzano w chlorowodorek w znany sposób.
Wydajność procesu wyniosła: 68%
R/(CH2Cl2:MeOH:NH4): 0,57 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6; ppm) 14,0 (1H, s, HCl); 8,8 (1H, t, CH2NH); 8,4 (1H, d, Ar); 7,7-7,9 (3H, m, Ar); 7,7 (2H, t, Ar); 7,3 (2H, t, Ar); 3,9 (2H, t, CH2); 3,5 (2H, t, CH2); 3,2-3,4 (5H, m, 2xCH2, NH); 3,1 (2H, t, CH2); 2,2 (2H, p, CH2)
IR(cm-1); 3410,7 (ArNH); 3264,6 (COONHC); 2929,5 (CH2); 2846,0 (CH2); 1633,4 (C=O)
MS (FAB): (m/z) [M+1] 350.1, 197.0, 185.0, 157.9, 122.9
HR-FAB MS:
Obliczone: [M+1] 350.16240
Otrzymane: [M+1] 350.16691
Claims (5)
1. Nowa pochodna cyklopenta[b]chinoliny o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 są takie same oznaczają atom wodoru, R7 oznacza atom fluoru, m wynosi 1 natomiast n wynosi 2.
2. Sposób otrzymywania nowej pochodnej cyklopenta[b]chinoliny o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 są takie same oznaczają atom wodoru, R7 oznacza atom fluoru, m wynosi 1 natomiast n wynosi 2, znamienny tym, że w pochodną kwasu benzoesowego - kwasu 4-fluorobenzoesowego o wzorze II, w którym R5, R6, R7 ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z z N'-(2,3-dihydro-1H-cyklopenta[b]chinolino)-1,2-diaminą o wzorze III, w którym R1, R2, R3, R4. m, n, mają wyżej podane znaczenie w obecności N-metylomorfoliny i chlorodimetylotriazyny w temperaturze -5° C do 0°C w środowisku rozpuszczalników organicznych, po czym otrzymaną benzamidową pochodną chinoliny krystalizuje się, a następnie przeprowadza w sól, korzystnie w chlorowodorek.
3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi tetrahydrofuran.
4. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi chlorek metylenu.
5. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi dioksan.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386810A PL216085B1 (pl) | 2008-12-15 | 2008-12-15 | Nowa pochodna fluorobenzoilowa cyklopenta[b]chinoliny i sposób jej otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386810A PL216085B1 (pl) | 2008-12-15 | 2008-12-15 | Nowa pochodna fluorobenzoilowa cyklopenta[b]chinoliny i sposób jej otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386810A1 PL386810A1 (pl) | 2010-06-21 |
| PL216085B1 true PL216085B1 (pl) | 2014-02-28 |
Family
ID=42990554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386810A PL216085B1 (pl) | 2008-12-15 | 2008-12-15 | Nowa pochodna fluorobenzoilowa cyklopenta[b]chinoliny i sposób jej otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216085B1 (pl) |
-
2008
- 2008-12-15 PL PL386810A patent/PL216085B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL386810A1 (pl) | 2010-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4001422A (en) | 4-aminoquinazoline cardiac stimulants | |
| SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
| SK66798A3 (en) | Quinoline derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use | |
| US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
| US20060009476A1 (en) | Methods for producing phenylalanine derivatives having a quinazolinedione skeleton and intermediates for production thereof | |
| JP4323803B2 (ja) | 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用 | |
| JP2012530053A (ja) | Ｔｒｐｍ８チャネルモジュレーターとして有用なベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JP2011500734A (ja) | 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用 | |
| JP2012529536A (ja) | Ｔｒｐｍ８チャネルモジュレーターとして有用なベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| DE69621877T2 (de) | 4-Indolylpiperazinyl-Derivate | |
| WO2009049492A1 (en) | N-substituted aromatic hydrocarbon aniline and multi-substituted diarylether compounds, the preparation and the use of antitumor thereof | |
| JP2008543915A (ja) | ２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体及び低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
| JP6033788B2 (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
| DD279674A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hydrierten 1-benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsaeureverbindungen | |
| JP2005320249A (ja) | ２−アミノピラジン誘導体の製造方法 | |
| US6395905B1 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors | |
| PL216085B1 (pl) | Nowa pochodna fluorobenzoilowa cyklopenta[b]chinoliny i sposób jej otrzymywania | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| KR20230031307A (ko) | P2x4 수용체 길항 활성을 갖는 치환된 n-페닐아세트아미드 | |
| JP5923499B2 (ja) | キナーゼインヒビターの合成および使用 | |
| JP2014516065A (ja) | ７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの新規合成方法 | |
| US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
| DE69009607T2 (de) | 4,5,6,7-Tetrasubstituierte Benzoxazolone. | |
| DE69717841T2 (de) | Substituierte n-arylmethylamino-cyclobuten-3,4-dion-derivate |