CN102784136B - 兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种高效治疗猪呼吸道综合征、猪消化道疾病的兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺，每制备100ml，分别称取：氟苯尼考10-30g、穿心莲内酯1-5g、TMP1-3g，加入适量注射用溶媒中，搅拌溶解；再加入抗氧剂0.1-0.2g、乙二酸四乙酸二钠0.01-0.02g，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值至6～8；半成品检验，滤过，灌封，灭菌，冷却，包装得成品；本发明以对猪呼吸道疾病综合征效果显著的氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP组合，而通过注射的途径给药，剂量准确、吸收迅速，血药浓度高，分布广泛，半衰期长，有效浓度维持时间长；并且药效较现有的氟苯尼考注射液、穿心莲注射液显著增强。

Description

兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺

技术领域

本发明涉及治疗猪呼吸道综合征、猪消化道疾病的复方氟苯尼考注射液的制备工艺。

背景技术

猪呼吸道疾病综合征（PRDC）以生长速度降低、饲料利用率降低、食欲减退、咳嗽、呼吸困难为特征的疾病。虽然总体死亡率不高，但可严重影响生猪养殖的经济效益。

目前，猪呼吸道疾病综合征出现了一些新的特点，一是表现为混合感染的病原体较前几年有所变化。病原体为肺炎支原体、繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）、2型圆环病毒（PCV-2）等的感染为主，再结合其它的细菌继发或混合感染。二是发病时间的改变，表现为断奶后各个阶段的猪均可发病，即从断奶后2周开始，一直到育肥期都可以发生呼吸道疾病综合征。

由于PRDC的发生是病毒/细菌（包括支原体）混合感染的结果，所以用药必须选择广谱的药物或药物组合。目前猪场常用的药物组合为枝原净100ppm、金霉素300ppm、阿莫西林400ppm、氟苯尼考100ppm；使用时间是在母猪产前、产后各连用1周；仔猪断奶后连用14天；保育舍转群后连用1周。这一药物组合基本上可以控制绝大多数呼吸道细菌性病原体的感染。但由于PRDC发病过程中猪的采食量下降，通过饲料给药治疗时，必须提高用药剂量，否则达不到药物的治疗剂量，但饲料给药不易控制剂量。

猪消化道传染病是养猪生产中仔猪的常见病、多发病，以腹泻为主要临床症状，发病率和死亡率都较高，仔猪腹泻一直困扰着养猪业的发展，在我国养猪业中引起仔猪腹泻的原因多种多样。主要由大肠杆菌、沙门氏菌、C型魏氏荚膜梭菌、猪肠道螺旋体病和传染性胃肠炎病毒、流行性腹泻病毒、博卡病毒等细菌、病毒引起的肠炎、腹泻。该病在养猪业中广泛流行，临床上这些疾病有时是单独出现，有时是两种或两种以上混和感染出现，从而加重病情，若不及时采取适当措施，会严重制约养猪业的发展，给养猪生产带来巨大的经济损失。

目前，兽医临床治疗猪消化道传染病一般选用硫酸庆大霉素、恩诺沙星注射液等药物治疗，但大肠杆菌等易产生耐药性，效果不明显。为此，开发一种疗效独特、效果显著的药品尤其重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效治疗猪呼吸道综合征、猪消化道疾病的注射液的制备工艺。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：一种兽用复方氟苯尼考注射液，其特征在于，每100ml含有：

氟苯尼考          10-30g；

穿心莲内酯        1-5g；

TMP               1-3g；

抗氧剂            0.1-0.2g；

乙二酸四乙酸二钠  0.01-0.02g；

余量为注射用溶媒。

进一步的，所述的抗氧剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚酸钠、硫代硫酸钠、硫脲中的一种或两种及以上的复配物。

进一步的，所述的注射用溶媒是聚乙二醇、甘油、丙二醇、α-吡咯烷酮、甘油、无水乙醇中的一种或两种及以上的复配物。

进一步的，所述的注射液pH值在6～8。

进一步的，调节pH值的pH调节剂为单乙醇胺或乳酸或缓冲液。

本发明注射液的制备工艺:

分别称取处方量氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP，加入部分注射用溶媒中，搅拌溶解；

再加入抗氧剂、乙二酸四乙酸二钠，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值至6～8；

半成品检验，滤过，灌封，灭菌，冷却，包装得成品。

进一步的，所述的灭菌在100℃灭菌30分钟。

进一步的，所述的溶解氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP的注射用溶媒量为总用量的三分之二。

本发明注射液用量的用法与用量（以氟苯尼考计），肌内注射：一次量，每1kg体重，猪、鸡15-20mg。每隔48小时一次，连用2次。

本发明研制的兽用复方氟苯尼考注射液，内含氟苯尼考、穿心莲内酯、甲氧苄啶（TMP）三种药物成份。其中氟苯尼考用于治疗猪、鸡敏感菌所致的感染，如猪放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病、伤寒、副伤寒、大肠杆菌病等。肌内注射吸收迅速，血药浓度高，分布广泛，半衰期长，有效浓度维持时间长；穿心莲内酯天然植物穿心莲的主要有效成份，具有祛热解毒，消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。甲氧苄啶为广谱抗菌增效剂，对多种西药、中药抗菌作用大幅度提高，并可减少抗药菌株的出现。

本发明以对猪呼吸道疾病综合征效果显著的氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP组合，而通过注射的途径给药，剂量准确、吸收迅速，血药浓度高，分布广泛，半衰期长，有效浓度维持时间长。以广谱药物氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP为主要原料制成的兽用复方氟苯尼考注射液，对治疗猪细菌、病毒引起的消化道传染病效果显著，药物疗效显著且适应症广泛。

本发明突出的有益技术效果是：

1、为兽医临床开发出一种高效治疗猪呼吸道综合征、猪消化道疾病的注射液；

2、生产工艺先进，制剂稳定，贮存期较长；

3、起效快，药效维持时间长，生物利用度高；

4、使用安全、疗效确切、质量可控；

5、剂量准确，使用方便，解决拌料或饮水投药带来的用药量不可控问题。

具体实施方式

实施例一

氟苯尼考10g、穿心莲内酯2.5g、TMP1.5g、乙二酸四乙酸二钠0.01g、焦亚硫酸氢钠0.1g、乙醇28g、丙二醇50g、二甲基甲酰胺20g、单乙醇胺或乳酸或缓冲液作为pH调节剂备用。

制剂的制备工艺:分别称取处方量氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，搅拌溶解；再加入抗氧剂、乙二酸四乙酸二钠，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值到7.5，半成品检验，滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，冷却，灯检，印字，包装，成品检验，入库，即得。

实施例二

氟苯尼考15g、穿心莲内酯3.5g、TMP2.5g、乙二酸四乙酸二钠0.01g、亚硫酸氢钠0.1g、焦亚酸钠0.1g、乙醇28g、丙二醇50g、2-吡咯烷酮10g、二甲基甲酰胺10g、单乙醇胺或乳酸或缓冲液作为pH调节剂备用。

本发明的制备工艺:分别称取处方量氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，搅拌溶解；再加入抗氧剂、乙二酸四乙酸二钠，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值到7，半成品检验，滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，冷却，灯检，印字，包装，成品检验，入库，即得。

实施例三

氟苯尼考10g、穿心莲内酯5g、TMP3g、乙二酸四乙酸二钠0.01g、硫代硫酸钠0.1g、乙醇28g、丙二醇40g、2-吡咯烷酮10g、二甲基甲酰胺20g、单乙醇胺或乳酸或缓冲液作为pH调节剂备用。

本发明的制备工艺:分别称取处方量氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，搅拌溶解；再加入抗氧剂、乙二酸四乙酸二钠，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值到8，半成品检验，滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，冷却，灯检，印字，包装，成品检验，入库，即得。

实施例四

氟苯尼考20g、穿心莲内酯2.5g、TMP1.5g、乙二酸四乙酸二钠0.02g、亚硫酸钠0.1g、乙醇28g、丙二醇40g、2-吡咯烷酮10g、二甲基甲酰胺20g、单乙醇胺或乳酸或缓冲液作为pH调节剂备用。

本发明的制备工艺:分别称取处方量氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，搅拌溶解；再加入抗氧剂、乙二酸四乙酸二钠，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值到7，半成品检验，滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，冷却，灯检，印字，包装，成品检验，入库，即得。

实施例五

氟苯尼考30g、穿心莲内酯5g、TMP1.5g、乙二酸四乙酸二钠0.01g、亚硫酸氢钠0.15g、乙醇28g、丙二醇40g、2-吡咯烷酮10g、二甲基甲酰胺20g、单乙醇胺或乳酸或缓冲液作为pH调节剂备用。

本发明的制备工艺:分别称取处方量氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，搅拌溶解；再加入抗氧剂、乙二酸四乙酸二钠，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值到7.5，半成品检验，滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，冷却，灯检，印字，包装，成品检验，入库，即得。

实施例六

氟苯尼考20g、穿心莲内酯5g、TMP3g、乙二酸四乙酸二钠0.01g、硫脲0.1g、丙二醇98g、单乙醇胺或乳酸或缓冲液作为pH调节剂备用。

本发明的制备工艺:分别称取处方量氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，搅拌溶解；再加入抗氧剂、乙二酸四乙酸二钠，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值到6.5，半成品检验，滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，冷却，灯检，印字，包装，成品检验，入库，即得。

研究结果

下述的本发明产品为与实施例1产品相同。便于简化配方，同时效果良好。

1、处方研究

本发明处方用原料药氟苯尼考、甲氧苄啶，收载《中国兽药典》2010年版一部。《中国兽药典》记载，氟苯尼考用于治疗猪、鸡敏感菌所致的感染，如猪放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病、伤寒、副伤寒、大肠杆菌病等。肌内注射吸收迅速，血药浓度高，分布广泛，半衰期长，有效浓度维持时间长；甲氧苄啶与磺胺药及某些抗菌剂联合应用，可产生协同作用；穿心莲内酯收载于《中国药典》2010年版一部，为天然植物穿心莲的主要有效成份，具有祛热解毒，消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。

本发明处方将氟苯尼考、穿心莲内酯、甲氧苄啶，经临床试验表明，在《中国兽药典》记载的作用与用途基础上，对治疗猪呼吸道综合征、猪消化道疾病有超越常规的显著效果。

2、稳定性研究

本发明产品稳定性研究，系依据中国农业部颁布的《兽药稳定性试验技术规范(试行)》办法，采用温度、湿度加速试验及光加速试验，对三批样品进行稳定性研究。

2.1温度、湿度加速试验

2.1.1试验材料

本发明产品:兽用复方氟苯尼考注射液

产品批号：110401、110402、110403

产品要求：市售包装

2.1.2试验条件:采用药物稳定性试验箱，温度调至40±2℃，相对湿度控制在75±5%。

2.1.3观察时间:本发明产品放置6个月，在试验期间，每一个月取样二次，按稳定性重点考察项目对产品进行检测。

2.1.4考察项目:性状、pH值、澄明度、含量、考察项目确定依据为农业部颁布的《兽药稳定性试验技术规范(试行)》办法。

2.1.5试验数据（批号110401、110402、110403)

产品名称：兽用复方氟苯尼考注射液，生产批号：110401

产品名称：兽用复方氟苯尼考注射液，生产批号：110402

产品名称：兽用复方氟苯尼考注射液，生产批号：110403

2.2光加速试验

2.2.1试验材料

本发明产品:兽用复方氟苯尼考注射液

产品批号：110401、110402、110403

产品要求:市售包装

2.2.2试验条件:在试验用药物强光照射试验箱中，照度为4500土500LX

2.2.3观察时间:取本发明产品装入无色透明容器内，放置于试验用药物强光照射试验箱内，于照度4500LX±500LX的条件下放置十天，于第五、十天走时取样，按稳定性重点考察项目检测。

2.2.4检验依据:复方氟苯尼考注射液质量标准

2.2.5考察项目:性状、pH值、澄明度、含量、考察项目确定依据为农业部颁布的《兽药稳定性试验技术规范(试行)》办法。

2.2.6试验数据

产品名称：兽用复方氟苯尼考注射液，生产批号：110401

产品名称：兽用复方氟苯尼考注射液，生产批号：110402

产品名称：兽用复方氟苯尼考注射液，产批号：110403

2.3研究结果:本发明产品三批样品通过温度、湿度加速试验及先加速试验考察，结果表明产品性状、pH值、澄明度、含量等在各个考察时间内检测均符合规定，与0月相比各项检测指标无明显度化。获得了性状、质量稳定的的兽用复方氟苯尼考注射液。

3.兽用复方氟苯尼考注射液的临床应用效果

方法：选取患病动物，随机分为实验组、对照组1和对照组2：

(1)药物试验组：肌内注射本发明的兽用复方氟苯尼考注射液；

(2)药物对照组1：肌内注射市售氟苯尼考注射液；生产厂家：重庆金邦动物药业有限公司，有效成分含有：氟苯尼考、TMP等。

(3)药物对照组2：肌内注射穿心莲注射液；生产厂家：重庆金邦动物药业有限公司，有效成分含有：穿心莲内酯、TMP等。

试验组以氟苯尼考计，1kg体重15mg；对照组1以氟苯尼考计，1kg体重20mg；对照组2按说明书用量。治疗开始后，以相同给药方式和相应疾病，每日记录患病动物身体变化情况，治疗2日后统计治疗结果；症状完全消失判断为治愈。

结果表明，本发明的兽用复方氟苯尼考注射液与单方药对照组比较，治疗疾病效果明显优于对照组；治疗的疾病种类增多，药物使用范围广。

兽用复方氟苯尼考注射液与单方药对照组比较统计

Claims (6)

1.一种兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺，其特征在于，每制备100ml，分别称取：氟苯尼考10-30g、穿心莲内酯1-5g、TMP1-3g，加入适量注射用溶媒中，搅拌溶解；

再加入抗氧剂0.1-0.2g、乙二酸四乙酸二钠0.01-0.02g，搅拌溶解；补加注射用溶媒至全量，调节pH值至6～8；

所述的注射用溶媒是丙二醇，或丙二醇、乙醇、二甲基甲酰胺的复配物，或丙二醇、乙醇、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮的复配物；

半成品检验，滤过，灌封，灭菌，冷却，包装得成品。

2.根据权利要求1所述的一种兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺，其特征在于：所述的灭菌在100℃灭菌30分钟。

3.根据权利要求1所述的一种兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺，其特征在于：所述的溶解氟苯尼考、穿心莲内酯、TMP的注射用溶媒量为总用量的三分之二。

4.根据权利要求1或2或3所述的一种兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺，其特征在于：所述的抗氧剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲中的一种或两种及以上的复配物。

5.根据权利要求4所述的一种兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺，其特征在于：所述的每100ml注射液含有：氟苯尼考20g、穿心莲内酯5g、TMP3g、乙二酸四乙酸二钠0.01g、硫脲0.1g、丙二醇98g、维持体系pH值在6～8的pH调节剂。

6.根据权利要求5所述的一种兽用复方氟苯尼考注射液的制备工艺，其特征在于：所述的pH调节剂为单乙醇胺或乳酸或缓冲液。