CN102775386A - 开环硝基亚甲基衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了开环硝基亚甲基衍生物的制备方法及其应用。具体地，本发明提供了式I化合物或者该化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其中R₁至R₇如说明书中所述定义。本发明还涉及包含上述化合物、或者其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐的农用组合物，所述农用组合物的用途。所述化合物及其衍生物具有高的杀虫活性。

Description

开环硝基亚甲基衍生物的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及农药领域，更具体地涉及开环硝基亚甲基衍生物的制备方法及其应用。

技术背景

20世纪80年代中期由德国拜耳公司成功开发出第一个新烟碱杀虫剂-吡虫啉。随后又相继开发出噻虫啉、噻虫胺、噻虫嗪、啶虫脒、烯啶虫胺、呋虫胺、氟啶虫胺腈等一系列烟碱类杀虫剂。新烟碱类杀虫剂因杀虫活性高，杀虫谱广，对哺乳动物和水生动物毒性低，且有良好的系统物性及适当的田间稳定性，已经成为农药创制的重要热点领域。

但是由于吡虫啉过量频繁使用造成的较为严重的抗性问题以及由于结构相似性带来的新烟碱杀虫剂之间的交互抗性，在一定程度上限制了该类化合物的应用，成为制约此类化合物发展的重要问题。同时新烟碱类杀虫剂主要对同翅目和鞘翅目害虫高效，其相对较窄的杀虫谱也限制了虫害防治方面的用药选择性。

硝基亚甲基类化合物与吡虫啉相比，具有更高的亲和力及杀虫活性，但其光不稳定性及较低的LogP值，限制了这类化合物作为杀虫剂的应用，本发明人曾对高活性的硝基亚甲基化合物进行结构改造，在现有硝基亚甲基化合物的基础上增加环的结构并控制硝基的空间取向，成功地发现了一系列高活性化合物，使其应用于杀虫剂。已申请了中国专利申请(申请号200410084457.1，公开号CN1631887)和PCT专利申请(PCT/CN2005/000617)。

然而，如何对具有高活性的硝基亚甲基化合物进行结构改造，以产生新的、更有效的杀虫剂，仍然是本领域需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一类高效防治害虫的化合物及其制法和用途。

在本发明的第一方面，提供了一种具有式I所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐：

式中：

R₁为取代或未取代的含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基，或者取代或未取代的苯基，其中所述的取代是含有一个或多个选自下组的取代基：卤素，C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基及C_1-4卤代烷氧基；

R₂、R₃和R₄各自独立地为H或C_1-6烷基，芳基或C_1-6烷氧基，其中所述的烷基、芳基和烷氧基具有0-5个(较佳地1-3个)选自下组的取代基：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和硝基；

R₅为H，C_1-8饱和或不饱和烷基，卤代的C_1-8饱和或不饱和烷基，-CH₂CH₂OCH₂CH₃，-CH₂CH₂OCH₃，C_1-8饱和或不饱和烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基，其中所述的取代是含有一个或多个选自下组的取代基：卤素，C_1-4卤代烷基或C_1-4卤代烷氧基；或者R₂、R₃和R₄各自独立地为

其中R_a为甲基，三氟甲基、苯基或取代的苯基；R_b为甲基，三氟甲基，吡啶基，苯基或取代苯基；其中所述的取代是含有一个或多个选自下组的取代基：卤素、硝基；

R₆和R₇各自独立地为H或C_1-6烷基，烯丙基，苄基，C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，C_1-4烷氧基-羰基，苯氧羰基，C_2-6炔基-羰基，C_2-3烯基-羰基，C_3-6环烷基-羰基，苯甲酰基或被一个或多个选自卤原子、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-羰基的取代基所取代的苯甲酰基，呋喃羰基，或N，N-二甲基羰基。

在另一优选例中，所述的取代是具有所述取代是含有1-5个(较佳地1-3个)取代基。

在另一优选例中，R₁为呋喃基、吡啶基、噻唑基中的一种或其卤代物。

在另一优选例中，R₁为

在另一优选例中，R₅为H、C_1-8饱和或不饱和烷基、卤代的C_1-8饱和或不饱和烷基、-CH₂CH₂OCH₂CH₃或-CH₂CH₂OCH₃、或C_1-8饱和或不饱和烷氧基。

在另一优选例中，R₂为H或C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在另一优选例中，R₃为H或C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在另一优选例中，R₄为H或C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在另一优选例中，R₅为H。

在另一优选例中，所述的卤代烷基是三氟甲基。

在本发明的第二方面，提供了一种农用组合物，其包含：

(a)0.001-99.99重量％的本发明第一方面中所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐、或者它们的组合；以及

(b)农药学上可接受的载体和/或赋形剂。

在一个优选例中，组分(a)占所述农用组合物的0.01-99.9重量％，优选0.05-90重量％。

在一个优选的实施方式中，所述农用组合物用于杀灭或预防选自下组的害虫：鞘翅目、鳞翅目、半翅目、直翅目、等翅目或双翅目昆虫。

在一个优选例中，所述害虫具有刺吸式或锉吸式口器。

在另一优选例中，所述害虫为蚜虫、飞虱、粉虱、叶蝉、蓟马、棉铃虫、菜青虫、小菜蛾、斜纹夜蛾、或粘虫。

在另一优选例中，所述农用组合物还包含其它活性物质，所述其它活性物质选自：杀虫剂、饵剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂或生长控制剂。

在本发明的第三方面，提供了所述农用组合物的用途，用于杀灭或预防农业害虫、卫生害虫和危害动物健康的害虫；或用作用于杀灭或预防农业害虫、卫生害虫和危害动物健康的杀虫剂组合物。

在本发明的第四方面，提供了一种杀虫和/或防虫方法，所述方法包括将第一方面中所述的化合物或第二方面中所述的组合物施加于遭受或可能遭受虫害的植物体、动物体、其周围的土壤或环境中。

在本发明的第五方面，提供了上述化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐、或它们的组合在制备杀虫剂组合物中的用途。

在本发明的第六方面，提供了制备本发明第一方面中所述的式I所示结构式的化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括步骤：

使式a所示的化合物、式b化合物和R₅OH进行反应，从而得到式I的化合物：

式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇的定义如上所述。

在另一优选例中，所述反应在惰性溶剂(如二氯甲烷等)中进行。

在另一优选例中，所述的反应在无其他溶剂且R₅OH作为溶剂下进行。

在另一优选例中，所述的反应在催化剂BF₃·Et₂O存在下进行。

在另一优选例中，所述反应在0-50℃下进行。

在另一优选例中，所述反应时间为0.5-5小时。

在本发明的第七方面，提供了制备本发明第二方面所述农用组合物的方法，包括步骤：将(a)本发明第一方面中所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐、或者它们的组合；与(b)农药学上可接受的载体和/或赋形剂进行混合，从而形成农用组合物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，首次制备了一类新的开环硝基亚甲基衍生物，这类衍生物在开环硝基亚甲基化合物的基础上增加环结构并在环上引入取代基。此外，本发明对此类化合物在杀虫方面的应用做了详细测试。杀虫活性测试表明，这类化合物的杀虫活性显著提高，并且光稳定性等性能也显著改善。在此基础上，发明人完成了本发明。

具体地，本发明人对于开环硝基亚甲基类化合物及其衍生物的制备方法进行了详细研究，改进了化合物结构、工艺路线及反应条件，并且具体研究了开环硝基亚甲基类衍生物在杀虫剂领域的应用。在本发明中，通过在硝基亚甲基化合物的基础上增加环的结构，既可增强化合物对光的稳定性，又可加大其的脂溶性。另外，还通过与醚键连接的取代基，进一步控制硝基的空间取向及脂溶性。

本发明的开环硝基亚甲基类衍生物不但对刺吸式、刮吸式口器害虫，如蚜虫、叶蝉、飞虱、蓟马、粉虱及其抗性品系有很高的杀虫活性，对稻水象甲、螨虫如红蜘蛛也高效，还可用于卫生害虫和危害动物健康的害虫等的防治。

基团定义

如本文所用，术语“C_1-8烃基”是指具有1-8个碳原子的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基等仅含碳、氢的饱和或不饱和基团，优选烷基、烯基或炔基。

术语“烯基”指具有2-8个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。

术语“炔基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基等。

术语“环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基等。

如本文所用，术语“C_1-8烷基”或“C_1-6烷基”分别指具有1-8个或1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

术语“C_1-8烷氧基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。

术语“C_5-12芳基”指单环至三环的芳族烃基，例如苯基、萘基、或类似基团。术语“芳烷基”指被上述芳基取代的C_1-6烷基。

术语“五元或六元杂环基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的五元或六元环，例如吡啶基、噻唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、或噁唑基等。

术语“芳香(杂)环”指含有或不含有杂原子的芳环基团，例如苯环，嘧啶，喹啉，吲哚，噻唑，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑环等。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括化合物的所有异构形式。

本发明活性物质的杀虫活性

术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其具有开环硝基亚甲基结构，具有显著的杀虫活性，杀虫谱广，以及稳定性强。

术语“农药学上可接受的盐”意指该盐的阴离子在形成杀虫剂药学上可接受的盐时为已了解的和可接受的。该盐较好的为水溶性的。合适的，由式I化合物形成的酸加成盐包括有无机酸形成的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐；及包括有机酸形成的盐，如醋酸盐，苯甲酸盐。

本发明的活性物质能用作控制和消灭广泛的农林植物害虫、贮藏谷类的害虫、危害动物健康的害虫以及公共卫生害虫等。在本说明书中，“杀虫剂”是具有防治上述提到的所有害虫的作用的物质的统称。

害虫的例子包括但不限于：害虫的例子包括但不限于：鞘翅目昆虫：玉米象(Sitophilus zeamais)，赤拟谷盗(Tribolium castaneum)，马铃薯瓢虫(Henosepilachna vigintioctomaculata)，二十八星瓢虫(Henosepilachnasparsa)，细胸叩头虫(Agriotes fuscicollis)，红脚绿金龟(Anomala cupripes)，四纹丽金龟(Popillia quadriguttata)，马铃薯叶甲(Monolepta hieroglyphica)，松天牛(Monochamus alternatus)，稻根象(Echinocnemus squameus)，泡桐叶甲(Basiprionota bisignata)，星天牛(Anoplophora chinensis)，桑天牛(Apriponagermari)，脐腹小蠹(Scolytus schevy)，或细胸金针虫(Agriotes fuscicollis)；鳞翅目昆虫：舞毒娥(Lymantria dispar)，天幕毛虫(Malacosoma neusytiatestacea)，黄杨绢野螟(Diaphania perspectalis)，大袋蛾(Clania variegata)，黄刺蛾(Cnidocampa flauescens)，马尾松毛虫(Dendrolimus punctatus)，古毒蛾(Orgyia gonostigma)，白杨透翅蛾(Paranthrene tabaniformis)，斜纹夜蛾(Spodoptera litura)，二化螟(Chilo suppressalis)，玉米螟(Ostrinianubilalis)，粉斑螟(Ephestia cautella)，棉卷蛾(Adoxophyes orana)，栗子小卷蛾(laspyresia splendana)，小地老虎(Agrotis fucosa)，大蜡螟(Galleriamellonella)，菜蛾(plutella xylostella)，桔潜蛾(Phyllocnistis citrella)，或东方粘虫(Mythimna separata)；同翅目昆虫：黑尾叶蝉(Nephotettixcincticeps)，稻褐飞虱(Nilaparvata lugens)，康氏粉蚧(Pseudococcuscomstocki)，矢尖蚧(Unaspis yanonensis)，桃蚜(Myzus persicae)，棉蚜(Aphisgossydii)，萝卜蚜(Lipaphis erysimi pseudobrassicae)，梨班网蝽(Stephanitisnashi)，或粉虱(Bemisia tabaci)；直翅目昆虫：德国小蠊(Blattella germanica)，美国大蠊(Periplaneta american)，非洲蝼蛄(Gryllotalpa africana)，或亚洲飞蝗(Locus migratoria)；等翅目昆虫：入侵红火蚁(Solenopsis invicta)，或家白蚁(Coptotermes formosanus)；双翅目昆虫：家蝇(Musca domestica)，埃及伊蚊(Aedes aegypti)，种蝇(Delia platura)，库蚊(Culex sp.)，或中华按蚊(Anophelessinensis)。

危害动物健康的害虫包括微小牛蜱(Boophilus microplus)，长角血蜱(Haemaphysalis longicornis)，小亚璃眼蜱(Hyalomma anatolicum)，牛皮蝇(Hypoderma spp.)，肝片吸虫(Fasciola hepatica)，贝氏莫尼茨绦虫(Monieziablanchard)，奥斯特线虫(Ostertagia spp.)，原虫Trypanosoma enansi，Babesiabigemina、绦虫tapeworm，球虫Coccidia(Coeeidiosis、CoeeidiasiS)等。

本发明涉及的化合物尤其对刺吸式、锉吸式口器害虫如：蚜虫、叶蝉、飞虱、蓟马、粉虱等农林害虫有特效。

含本发明活性物质的杀虫剂组合物

可将本发明的活性物质以常规的方法制备成杀虫剂组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂，乳剂，混悬剂，粉剂，泡沫剂，糊剂，颗粒剂；气雾剂，用活性物质浸渍的天然的和合成的材料，在多聚物中的微胶囊，用于种子的包衣复方，和与燃烧装置-块使用的制剂，例如烟熏药筒，烟熏罐和烟熏盘，以及ULV冷雾(Cold mist)和热雾(Warm mist)制剂。

这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。

用液体溶剂作稀释剂或载体时，基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯，甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮或环己酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，以及水。

就液化气的稀释剂或载体说，指的是在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷，丙烷，氮气和二氧化碳。

固体载体可用地面天然的矿物质，例如高岭土，粘土，滑石，石英，活性白土，蒙脱土，或硅藻土，和地面合成的矿物质，例如高度分散的硅酸，氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及无机和有机粗粉合成的颗粒，和有机材料例如锯木屑，椰子壳，玉米棒子和烟草梗的颗粒等。

非离子的和阴离子的乳化列可用作乳化剂和/或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯-脂肪酸酯类，聚氧乙烯-脂肪醇醚类，例如烷芳基聚乙二醇醚类，烷基磺酸酯类，烷基硫酸酯类，芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。分散剂包括，例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。

在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末，颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如阿拉伯胶，聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。

可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁，氧化钻和普鲁士蓝；有机染料，如有机染料，如偶氯染料或金属钛菁染料；和用痕量营养剂，如铁，猛，硼，铜，钴，铝和锌的盐等。

本发明的这些活性化合物可与其他活性化合物制成一种混合物存在于它们的商品制剂中或从这些制剂制备的使用剂型中，这些其他的活性化合物为杀虫剂，合饵，杀菌剂，杀螨剂，杀线虫剂，杀真菌剂，生长控制剂等。杀虫剂包括，例如磷酸酯类，氨基甲酸酯类，除虫菊酯类，氯化烃类，苯甲酰脲类，沙蚕毒素类以及由微生物产生的物质，如阿维菌素。

此外，本发明的这些活性化合物也可与增效剂制成一种混合物存在于它们的商品制剂中成从这些制剂制备的使用剂型中。增效剂是提高活性化合物作用的化合物，由于活性化合物本身有活性，也可不必加增效剂。

这些制剂通常含有占所述杀虫剂组合物0.001-99.99重量％，优选0.01-99.9重量％，更优选0.05-90重量％的本发明的活性化合物。从商品制剂制成使用剂型中的活性化合物的浓度可在广阔的范围内变动。使用剂型中的活性化合物的浓度可从0.0000001-100％(g/v)，最好在0.0001与1％之间。

本发明化合物的制备方法

本发明式I化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，在-20℃至回流温度(较佳地优选-10℃～80℃，更佳地0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时～24小时，较佳地0.5～12小时，更佳地1～5小时。

在一优选例中，上述的化合物式I可通过如下流程制备：

上述各式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如上文中所定义。

首先，可通过以上两种中任一方法制得中间体。然后，使用对应的醇(R₅OH)作为溶剂，加入相应的烯醛，加热条件下反应，滴入催化量的BF₃·Et₂O作为催化剂，TLC跟踪反应，反应完成后通过色谱柱分离，即得到目标产物。

本发明的主要优点包括：

(a)本发明化合物的杀虫活性高；

(b)本发明化合物具有扩大的杀虫谱，尤其对豆蚜和粘虫都表现出了非常显著的杀虫活性；

(c)光稳定性等性能也显著改善。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1

6-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)(乙基)胺)-1-甲基-5-硝基-1，2，3，4-四氢吡啶-2-醇(化合物1)的合成：

(1)1，1-二甲基硫-2-硝基乙烯的合成：

向装有温度计及恒压滴液漏斗的500mL三口圆底烧瓶中，加入硝基甲烷(20g，0.325mol)、无水乙醇(50mL)和二硫化碳(30mL，0.500mol)，向恒压滴液漏斗中加入氢氧化钾(40g，0.710mol)的无水乙醇(200mL)溶液，控制氢氧化钾醇溶液的滴加速度使反应温度在30-35℃之间，滴加完毕后在室温下继续搅拌反应30min，抽滤，滤饼依次用50mL无水乙醇，50mL无水乙醚洗涤，真空干燥得棕色固体48.5g，收率69％，未经纯化用于下一步合成。

在带回流冷凝管的250毫升三口圆底烧瓶中，加入上步反应所得固体(48.5g，0.230mol)，DME(90mL)，在1h内滴加入碘甲烷(5.7g，0.250mol)，滴加完毕，继续在室温下反应5h，反应结束后将150mL水缓慢滴加到反应液中使产物沉淀析出，过滤析出固体，用45mL乙酸乙酯重结晶，得1，1-二硫甲基-2-硝基乙烯17.8g，收率47％。Mp：128-129℃。GC-MS：m/z(％)＝165([M]^+·，32)，148(13)，104(66)，86(100)，72(95)，57(19).

(2)N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)乙胺的合成：

在带有恒压滴液漏斗、温度计的300mL三口圆底烧瓶中，加入65-70％乙胺水溶液(70g，1mol)，乙腈50mL，在冰浴下搅拌15min，使溶液温度稳定在0℃附近，在恒压滴液漏斗中加入6-氯-3-氯甲基吡啶(16.10g，0.10mol)的乙腈(25mL)溶解液，控制滴加速度约3滴/min，滴加时间在3.5h，滴加完毕后在冰浴下继续反应，TLC跟踪反应进程，展开剂PE∶EA＝1∶3，R_f＝0.2，反应结束后，向反应混合液中加入大量的水溶解过量的乙胺，然后用二氯甲烷(60ml×4)萃取，收集有机相并用无水MgSO₄干燥过夜，抽滤后减压蒸去溶剂，得油状液体N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)乙胺14g，收率70％。GC-MS：m/z(％)＝170([M]⁺，20)，155(80)，126(100)，114(10)，90(12).

(3)N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-硫甲基-2-硝基乙烯胺的合成：

在装有回流冷凝管的100毫升三口圆底烧瓶中，加入N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)乙胺(17.0g，0.1mol)，1，1-二硫甲基-2-硝基乙烯(15.0g，0.09mol)，无水乙醇(50mL)，搅拌均匀，然后升温至回流状态，TLC跟踪反应进程，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩得到浓稠状液体，向其加入适量二氯甲烷稀释，以硅胶为填料，用PE∶EA＝1∶1为展开剂进行柱分，收集产物，浓缩干的N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-硫甲基-2-硝基乙烯胺5.3g，收率18.5％。GC-MS：m/z(％)＝242([M]⁺-46，53)，227(15)，213(100)，169(45)，155(28)，141(29)，126(91)，90(12).

(4)N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-N’-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺的合成：

向100mL单口圆底烧瓶中，加入N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-硫甲基-2-硝基乙烯胺(5g，0.017mol)，甲胺醇溶液(1.8g，0.017mol甲胺)，无水乙醇(30mL)，在冰浴下搅拌使温度降至0℃，继续反应直至结束。再减压旋转蒸去溶剂，浓缩得浆状物，将此浆状物用适量二氯甲烷溶解，以硅胶为填料，用二氯甲烷∶乙醇＝25∶1为展开剂进行柱分，收集产品，浓缩得到N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-N’-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺0.9g，收率19.1％。TLC：二氯甲烷∶丙酮＝5∶1，R_f＝0.23.Mp：78-80℃.GC-MS：m/z(％)＝236([M]⁺-34，32)，207(49)，169(52)，126(49)，110(20)，90(16)，67(100).

(5)6-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)(乙基)胺)-1-甲基-5-硝基-1，2，3，4-四氢吡啶-2-醇(化合物1)的合成：

在带有磁搅拌和干燥管的三口圆底烧瓶中，加入N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-N’-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺(0.3g，1.1mmol)，丙烯醛(0.21mL，3.3mmol，ρ＝0.9g/mL)，乙腈(10mL)，搅拌均匀，升温至40℃，此时滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液，维持在此温度下继续反应，反应时间大约为三小时。反应结束后，旋转蒸去溶剂，得到红色的浆状物，随后向其浆状物中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用二氯甲烷∶丙酮＝1∶1为展开剂进行柱分，收集产品，浓缩得6-(((6-氯吡啶-3-基)甲基)(乙基)胺)-1-甲基-5-硝基-1，2，3，4-四氢吡啶-2-醇50mg，收率18.0％。Mp：165.1-168.2℃.¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ(ppm)8.28(s，1H，H-1)，7.77(d，0.5H，H-2，J＝5.0Hz)，7.58(d，0.5H，H-2，J＝5.79Hz)，7.31(d，1H，H-3，J＝8.19Hz)，4.81(s，1H，OH)，4.50-4.44(m，2H，H-4)，4.16(d，0.5H，N-CH-O，J＝14.42Hz)，4.14(d，0.5H，N-CH-O，J＝14.03Hz)，3.26-2.96(m，2H，N-CH₂)，2.96(s，3H，N-CH₃)，2.88-2.70(m，2H，CH₂-CH₂)，2.05-1.92(m，2H，CH₂-CH-O)，1.26-1.16(m，3H，N-CH₂-CH₃)。IR(KBr，cm^-1)v_max＝3200，1560，1507，1460，1381，730.MS(ES，1.50e3)：M+H，C₁₄H₁₉ClN₄O₃，理论值：327，实际值：327。

实施例2

N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-3-硝基-6-丙氧基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺(化合物14)的合成：

向25mL的三口圆底烧瓶中加入N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2-硝基亚乙烯基-1，1-二胺(0.80g，3.3mmol)，丙烯醛(0.68mL，11mmol，ρ＝0.9g/mL)，丙烯醇(1.07g，18mmol)，二氯甲烷(15ml)，滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液，升温至回流状态，TLC跟踪反应进程，反应时间大约为两小时，反应结束后旋去二氯甲烷溶剂，得到红色的浆状物，随后向其加入适量的二氯甲烷，以硅胶为填料，PE∶EA＝1∶2，二氯甲烷∶丙酮＝5∶1为展开剂梯度进行柱分，收集产物，后用乙醚析出，得到黄色固体119mg，收率35％。Mp：80.1-84.2℃.¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ(ppm)8.30(d，1H，H-1，J＝2.08Hz)，7.92(s，1H，NH)，7.63(m，1H，H-2)，7.33(d，1H，H-3，J＝8.19Hz)，4.50-4.39(m，2H，H-4)，4.18(m，1H，N-CH-O)，2.89(s，3H，N-CH₃)，2.75(m，2H，CH₂-CH₂)，2.07-1.88(m，2H，CH₂-CH₂)，1.58-1.51(m，2H，O-CH₂-CH₂)，0.87(t，3H，CH₂-CH₃，J＝7.39Hz).IR(KBr，cm^-1)v_max＝2896.03，1561.02，1507.18，1458.69，1381.02，1281.07，1248.52，1096.34，729.96.HR-MS(ES，2.84e3)：M⁺+Na，C₁₅H₂₁N₄O₃NaCl，理论值：363.1356，实际值：363.1336.

实施例3

N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-乙氧基-N-乙基-1，4-二甲基-3-硝基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺(化合物7)的合成：

向25毫升单口圆底烧瓶中加入N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-N’-甲基-2-硝基亚乙烯基二胺(0.3g，1.1mmol)，巴豆醛(0.26mL，3.3mmol，p＝0.9g/mL)，无水乙醇(10mL)，搅拌均匀，升温至40℃，此时滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液，维持在此温度下继续反应，反应时间大约为三小时。TLC跟踪反应进程，展开剂：二氯甲烷∶丙酮＝5∶1，反应结束后，旋转蒸去溶剂，得到红色的浆状物，随后向其浆状物中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用二氯甲烷∶丙酮＝5∶1为展开剂进行柱分，收集产品，浓缩得N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-乙氧基-N-乙基-1，4-二甲基-3-硝基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺70mg，收率21％。Mp：120.1-123.7℃.¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ(ppm)8.26(s，1H，H-1)，7.95(d，0.5H，H-2，J＝5.01Hz)，7.50(d，0.5H，H-2，J＝7.71Hz)，7.29(d，1H，H-3，J＝7.83Hz)，4.48-4.24(m，3H，H-4，N-CH-O)，3.53-3.24(m，4H，N-CH₂，O-CH₂)，2.95(s，3H，N-CH₃)，2.29-2.25(m，1H，CH-CH₃)，1.68-1.56(m，2H，CH₂-CH-O)，1.28(m，3H，N-CH₂-CH₃)，1.15(t，3H，O-CH₂-CH₃，J＝5.8Hz)，1.07-0.98(m，3H，CH-CH₃).IR(KBr，cm^-1)v_max＝2900，1561，1507，1458，1381，1281，1248，1096，730.93.HR-MS(ES，1.49e3)：M⁺+Na，C₁₇H₂₅N₄O₃NaCl，理论值：391.1513，实际值：：391.1513.

实施例4

N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-异丙氧基-N，1，4-三甲基-3-硝基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺(化合物20)的合成：

向25毫升单口圆底烧瓶中加入N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N，N’-二甲基-2-硝基亚乙烯基二胺(0.3g，1.1mmol)，巴豆醛(0.26mL，3.3mmol，ρ＝0.9g/mL)，异丙醇(10mL)，搅拌均匀，升温至40℃，此时滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液，维持在此温度下继续反应，反应时间大约为三小时。TLC跟踪反应进程，展开剂：二氯甲烷∶丙酮＝5∶1，反应结束后，旋转蒸去溶剂，得到红色的浆状物，随后向其浆状物中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用二氯甲烷∶丙酮＝5∶1为展开剂进行柱分，收集产品，浓缩得N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-异丙氧基-N，1，4-三甲基-3-硝基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺78mg，收率30％。Mp：108.1-111.2℃.¹HNMR(CDCl₃，500MHz)：δ(ppm)8.28(s，1H，H-1)，7.89-7.53(m，1H，H-2)，7.33(d，1H，H-3，J＝5.55Hz)，4.80-4.34(m，3H，H-4，N-CH-O)，3.26(m，1H，O-CH)，2.94(s，3H，N-CH₃)，2.79(s，3H，N-CH₃)，2.29-2.24(m，1H，CH-CH₃)，2.04-1.28(m，2H，CH-CH₂)，1.26-1.10(m，6H，O-CH-(CH₃)₂)，1.06(m，3H，CH₃-CH).IR(KBr，cm^-1)v_max＝2897，1562，1508，1459，1381，1281，1248，1096，731.HR-MS(ES，6.50e3)：M⁺+H，C₁₇H₂₆N₄O₃Cl，理论值：369.1649，实际值：369.1669.

实施例5

N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-N，1，4，5-四甲基-3-硝基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺的合成(化合物36)：

将0.509g(0.002mol)的N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N，N’-二甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺，25ml的无水乙腈，0.20ml的2-甲基-2-丁烯醛，催化量的AcOH(可适当多加些)置于50ml的圆底底烧瓶中。常温下搅拌，再加入15ml的甲醇，回流，TLC跟踪反应。待反应结束后，除去溶剂，柱层析分离得到黄色粉末状纯品0.447g，产率为63％。Mp：164.0～165.4℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)500MHz：8.32(d，J＝2Hz，1H，Py-H)，7.79(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.22Hz，1H，Py-H)，7.36(d，J＝8Hz，1H，Py-H)，4.73(dd，J1＝16Hz，J2＝16Hz，2H，-CH2-N-)，4.56(t，J1＝4Hz，J2＝4Hz，1H，-CHO-)，3.37(m，3H，-OCH3)，2.95(s，3H，J1＝J2＝1.6Hz，-N-CH3)，2.93(s，3H，J1＝J2＝1.6Hz，-N-CH3)，1.95(m，1H，-CHCH-)，1.84(m，1H，-CHCH-)；1.21(d，3H，-CH3)，1.11(d，3H，-CH3)；HR-MS(EI+)理论值：C₁₆H₂₃N₄O₃ ³⁵Cl(M)+，354.1459；实际值：354.2803；C₁₆H₂₃N₄O₃ ³⁷Cl(M)+，理论值：356.1451；实际值：356.2799.

实施例6

6-((6-氯吡啶-3-基)甲基)甲胺基-1，4，4-三甲基-5-硝基-1，2，3，4-四氢吡啶-2-醇的合成(化合物37)：

将0.509g(0.002mol)的N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N，N’-二甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺，25ml的无水乙腈，0.20ml的3-甲基-2-丁烯醛，催化量的AcOH(可适当多加些)置于50ml的圆底底烧瓶中。常温下搅拌，大约四天后有大量的固体析出(反应过程中可补加适量3-甲基-2-丁烯醛)。停止反应，过滤得到粗产品。重结晶得到纯品为乳白色粉末状固体0.593g，产率为87％。Mp：173.6～175.1℃。¹HNMR(DMSO)δ(ppm)500MHz：8.37(d，J＝2.2Hz，1H，Py-H)，7.83(dd，J₁＝2.4Hz，J₂＝8.2Hz，1H，Py-H)，7.55(d，J＝8.22Hz，1H，Py-H)，4.87(m，1H，-CHOH)，4.69(dd，J₁＝J₂＝16Hz，2H，-CH₂-N-)，2.98(s，3H，J₁＝J₂＝1.6Hz，-N-CH3)，2.96(s，3H，J₁＝J₂＝1.6Hz，-N-CH3)，2.18(s，1H，-OH)，1.91(dd，J₁＝3.6Hz，J₂＝4Hz，2H，-CH-CH₂)，1.20(s，3H，-C-CH₃)，1.18(s，3H，-C-CH₃).理论值：C₁₅H₂₁N₄O₃ ³⁵Cl(M)⁺，340.1302；实际值：340.2517；理论值：C₁₅H₂₁N₄O₃ ³⁷Cl(M)⁺，342.1296；实际值：342.2504.

实施例7

1，4-二甲基-2-乙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(化合物22)的合成：

(1)2-氯-5-胺甲基噻唑的合成：

在带有恒压滴液漏斗的500mL单口烧瓶中，加入220mL含量为25％-30％氨水和40mL无水乙醇，在室温下向恒压滴液漏斗中加入2-氯-5-氯甲基噻唑(16.841g，0.10mol)的无水乙醇(100mL)溶液，控制地加速度为10滴/min，滴加完毕在室温下继续反应，TLC跟踪反应进程。反应结束后，旋转蒸发除去反应液中的乙醇，然后加入盐酸将反应液的PH值调至PH＝4，用乙醚(30mL×3)萃取。然后用NaOH的水溶液将水相的PH值调至PH＝12～13，用乙醚(30mL×20)萃取，收集有机相并旋转蒸发除去溶剂，得淡黄色油状2-氯-5-胺甲基噻唑4.691g，收率31.7％。GC-MS：m/z(％)＝148([M]⁺，15)，132(9)，113(100)，96(1).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)7.27(s，1H，H-1)，3.96(s，2H，CH₂-NH₂)，1.56(s，2H，NH₂-CH₂).

(2)1-甲胺基-1-硫甲基-2-硝基亚乙烯的合成：

在装有回流冷凝管的250mL三口圆底烧瓶中，加入1，1-二硫甲基-2-硝基乙烯(9.954g，0.06mol)，无水乙醇(50mL)，搅拌均匀，升温至回流状态。然后向三口烧瓶中滴加甲胺水溶液(6.229g，0.05mol)的无水乙醇混合液(50mL)，控制滴加速度15滴/min，滴加完毕在回流状态下继续反应，TLC跟踪反应进程。反应结束后，过滤除去黄色不溶物，然后将反应液旋转蒸发除去除去溶剂，得黄白色固体，将固体用少量二氯甲烷溶解并过滤除去不溶物，将滤液浓缩，以硅胶为填料进行柱分离，收集产物，浓缩干燥得1-甲胺基-1-硫甲基-2-硝基亚乙烯5.935g，收率66.84％。GC-MS：m/z(％)＝148([M]⁺，39)，101(100)，86(14)，71(10)，55(90).¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)10.48(s，1H，NH-CH₃)，6.60(s，1H，CH＝C)，3.13(d，J＝5.2Hz，3H，CH₃-NH，)，2.45(s，3H，CH₃-S).

(3)1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-甲胺基-2-硝基亚乙烯的合成：

向带有回流冷凝管的250mL三口圆底烧瓶中，加入2-氯-5-胺甲基噻唑(5.200g，0.035mol)，1-甲胺基-1-硫甲基-2-硝基亚乙烯(5.194g，0.035mol)和无水乙醇(75mL)，搅拌均匀，升温至回流，TLC跟踪反应进程之反应结束。旋转蒸发除去50mL乙醇，将反应液过滤得白色固体，干燥后得1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-甲胺基-2-硝基亚乙烯6.130g，收率70.35％。MS：m/z(％)＝248([M]⁺，0.53)，213(24.37)，201(9.52)，186(4.93)，179(23.83)，166(23.51)，147(15.54)，132(100.00)，118(2.16)，97(1.00)，83(2.49).¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)10.23-9.91(m，1H，NH-CH₃)，8.20-7.30(m，1H，NH-CH₂)，7.63(d，J＝11.2Hz，1H，H-1)，6.64-6.42(m，1H，CH＝C)，4.60(d，J＝34.8Hz，2H，CH₂-NH)，2.78(d，J＝64.4Hz，3H，CH₃-NH).

(4)1，4-二甲基-2-丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(化合物22)的合成：

向25mL单口圆底烧瓶中加入1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-甲胺基-2-硝基亚乙烯(0.496g，2.0mmol)，巴豆醛(0.420g，6.0mmol)，无水正丙醇(10mL)，搅拌升温至40℃，滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液(5滴)，并维持在此温度下反应，TLC跟踪反应进程，反应时间大约20小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发除去无水正丙醇，得到褐色油状液体，向其中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用不同比例石油醚和乙酸乙酯的为展开剂进行柱分离，梯度洗脱。收集产物，浓缩得到产品1，4-二甲基-2-丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(黄色液体)100mg，收率13.9％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)11.10(s，1H，NH-CH₂)，7.48(s，1H，H-1)，4.64-4.59(m，2H，CH₂-NH)，4.39(s，1H，H-4)，3.47-3.29(m，2H，CH₂-O)，3.12(s，3H，CH₃-N)，1.96-1.83(m，1H，H-2)，1.63-1.56(m，2H，CH₃-CH₂-O)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H，CH₃-CH)，1.15-1.08(m，2H，H-3)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H，CH₃-CH₂-O)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ159.4，152.4，139.4，137.0，116.9，89.0，70.7，42.3，38.3，31.5，27.4，22.9，18.3，10.7；HR-MS(ESI)：[M+H]⁺，C₁₄H₂₂N₄O₃SCl，实际值：361.1101，实际值：361.1112.

实施例8

1-甲基-4-乙基-2-丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(化合物26)的合成：

向25mL单口圆底烧瓶中加入1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-甲胺基-2-硝基亚乙烯(0.375g，1.5mmol)，反-戊烯醛(0.317g，4.5mmol)，无水正丙醇(10mL)，搅拌升温至40℃，滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液(2滴)，并维持在此温度下反应，TLC跟踪反应进程，反应时间大约20小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发除去无水正丙醇，得到褐色油状液体，向其中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用不同比例石油醚和乙酸乙酯的为展开剂进行柱分离，梯度洗脱。收集产物，浓缩得到产品1-甲基-4-乙基-2-丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(淡黄色固体)106mg，收率14.2％。m.p＝89.0-91.6℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)11.10(s，1H，NH-CH₂)，7.50(s，1H，H-1)，4.64-4.59(m，2H，CH₂-NH)，4.45(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H，H-4)，3.36-3.29(m，2H，CH₂-O，)，3.11(s，3H，CH₃-N)，2.13-2.08(m，1H，H-2)，1.91-1.84(m，1H，H-3)，1.75-1.68(m，1H，H-3)，1.32-1.24(m，2H，C-CH₂-CH₃)，0.96-0.92(m，3H，CH₃-CH₂-CH₂-O)，0.96-0.92(m，3H，CH₃-CH₂-CH)，0.96-0.92(m，2H，CH₂-CH₂-O)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ159.4，152.5，139.5，136.8，116.4，88.7，68.6，42.3，40.3，32.1，30.6，24.3，23.0，11.5，10.6；IR(KBr，cm^-1)v_max＝2955.56，1587.94，1406.03，1331.79，1209.28，1138.75，1059.06，904.87，748.96；HR-MS(ESI)：[M+H]⁺，C₁₅H₂₄N₄O₃SCl，理论值：347.1258，实际值：347.1245.

实施例9

1-乙基-4-甲基-2-丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(化合物30)的合成：

(1)1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-硫甲基-2-硝基亚乙烯的合成：

在带有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL三口圆底烧瓶中，加入1，1-二硫甲基-2-硝基乙烯(6.727g，0.041mol)，无水乙醇(60mL)，搅拌均匀，升温至回流状态。然后向三口烧瓶中滴加2-氯-5-胺甲基噻唑(5.930g，0.040mol)的无水乙醇(40mL)溶液，控制滴加速度约15滴/min，滴加完毕在回流状态下继续反应，TLC跟踪反应进程。反应结束后，旋转蒸发除去50mL乙醇，将反应液过滤得黄白色固体，用无水乙醇重结晶两次，干燥后得1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-硫甲基-2-硝基亚乙烯6.651g，收率62.75％。MS：m/z(％)＝265([M]⁺，2.71)，218(9.26)，183(14.67)，171(8.96)，159(2.55)，147(3.79)，132(100.00)，118(1.46)，97(1.42)，83(1.54).¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)10.58(s，1H，NH-CH₂)，7.51(s，1H，H-1)，6.58(s，1H，CH＝C)，4.77(d，J＝6.0Hz，2H，CH₂-NH)，2.49(s，3H，CH₃-S).

(2)1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-乙胺基-2-硝基亚乙烯的合成：

向带有回流冷凝管的250mL三口圆底烧瓶中，加入1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-硫甲基-2-硝基亚乙烯(7.95g，0.03mol)，乙胺水溶液(7.6g，0.1mol)和无水乙醇(50mL)，搅拌均匀，升温至60℃，TLC跟踪反应进程。反应结束后，旋转蒸发除去30mL乙醇，将反应液过滤得白色固体，用无水乙醇重结晶两次，干燥后得1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-乙胺基-2-硝基亚乙烯4.72g，收率60％。MS：m/z(％)＝262([M]⁺，0.71)，232(1.20)，227(12.11)，216(11.27)，199(5.69)，181(6.50)，166(4.85)，147(14.63)，132(100)，118(2.16)，97(0.77)，83(2.48).¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)10.32-10.01(m，1H，CH₂-NH)，7.64(s，1H，H-1)，8.20-7.30(m，1H，NH-CH₂CH₃)，6.63(s，1H，CH＝C)，4.57(s，2H，CH₂-NH)，3.24(s，2H，CH₂-CH₃)，1.13(s，3H，CH₃-CH₂).

(3)1-乙基-4-甲基-2-丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(化合物30)的合成：

向25mL单口圆底烧瓶中加入1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-乙胺基-2-硝基亚乙烯(0.375g，1.5mmol)，巴豆醛(0.317g，4.5mmol)，无水正丙醇(10mL)，搅拌升温至40℃，滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液(2滴)，并维持在此温度下反应，TLC跟踪反应进程，反应时间大约20小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发除去无水正丙醇，得到褐色油状液体，向其中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用不同比例石油醚和乙酸乙酯的为展开剂进行柱分离，梯度洗脱。收集产物，浓缩得到产品1-乙基-4-甲基-2-丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(黄色液体)112mg，收率15.0％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)11.13(s，1H，NH-CH₂)，7.46(s，1H，H-1)，4.69-4.55(m，2H，CH₂-NH)，4.51(t，J＝2.8Hz，1H，H-4)，3.42(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂-O)，3.38-3.33(m，2H，CH₂-N)，1.97-1.93(m，1H，H-2)，1.67-1.59(m，2H，CH₂-CH₂-O)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃-CH₂-N)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H，CH₃-CH)，1.29-1.20(m，2H，H-3)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃-CH₂-CH₂-O).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ158.3，153.0，140.4，135.6，117.1，87.5，70.2，46.7，42.0，31.3，27.0，18.5，22.9，18.6，15.8，10.8；HR-MS(ESI)：[M+H]⁺，C₁₅H₂₄N₄O₃SCl，理论值：375.1258，实际值：375.1256.

实施例10

1，4-二乙基-2-异丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(化合物35)的合成：

向25mL单口圆底烧瓶中加入1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1-乙胺基-2-硝基亚乙烯(0.375g，1.5mmol)，反-戊烯醛(0.317g，4.5mmol)，无水异丙醇(10mL)，搅拌升温至20℃，滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液(2滴)，并维持在此温度下反应，TLC跟踪反应进程，反应时间大约20小时。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发除去无水异丙醇，得到褐色油状液体，向其中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用不同比例石油醚和乙酸乙酯的为展开剂进行柱分离，梯度洗脱。收集产物，浓缩得到产品1，4-二乙基-2-异丙氧基-5-硝基-6-((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基-1，2，3，4-四氢吡啶(化合物35)(黄色液体)105mg，收率13.5％。和1，4-二乙基-5-硝基-6-(2-氯噻唑-5-亚甲基)胺基-1，4-二氢吡啶(化合物36)(黄色液体)95mg，收率19.3％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)10.73(s，1H，NH-CH₂)，7.46(s，1H，H-1)，4.58(s，2H，CH₂-NH)，4.48(dd，J＝5.2Hz，J＝8.4Hz，1H，H-4)，3.42-3.34(m，2H，CH₂-N)，3.27-3.24(m，1H，CH-O)，1.95-1.89(m，1H，H-2)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃-CH₂-N)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H，CH₃-CH-O)，1.15(d，J＝6.0Hz，3H，CH₃-CH-O)，1.33-1.20(m，2H，H-3)，1.07-0.94(m，2H，C-CH₂-CH₃)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃-CH₂-CH)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ158.6，153.2，141.1，134.4，117.2，82.8，69.0，46.0，42.0，31.9，30.0，27.2，24.5，23.0，15.9，11.3；HR-MS  (ESI)：[M+H]⁺，C₁₆H₂₆N₄O₃SCl，理论值：389.1414，实际值：389.1411.

实施例11

6-丙氧基-N-乙基-1，4-二甲基-3-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺的合成(化合物81)：

(1)(四氢呋喃-3-基)甲胺的合成：

在带有恒压滴液漏斗、温度计的300mL三口圆底烧瓶中，加入65-70％胺水溶液(70g，1mol)，乙腈50mL，在冰浴下搅拌15min，使溶液温度稳定在0℃附近，在恒压滴液漏斗中加入3-氯甲基四氢呋喃(12.07g，0.10mol)的乙腈(25mL)溶解液，控制滴加速度约3滴/min，滴加时间在3.5h，滴加完毕后在冰浴下继续反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向反应混合液中加入大量的水溶解过量的乙胺，然后用二氯甲烷(60ml×4)萃取，收集有机相并用无水MgSO₄干燥过夜，抽滤后减压蒸去溶剂，得油状液体(四氢呋喃-3-基)甲胺7.9g，收率77.5％。GC-MS：m/z(％)＝101(4)M⁺，85(100)，71(12)。

(2)1-硫甲基-2-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙烯胺的合成：

在装有回流冷凝管的100毫升三口圆底烧瓶中，加入(四氢呋喃-3-基)甲胺(10.1g，0.1mol)，1，1-二硫甲基-2-硝基乙烯(15.0g，0.09mol)，无水乙醇(50mL)，搅拌均匀，然后升温至回流状态，TLC跟踪反应进程，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩得到浓稠状液体，抽滤得到黄色固体，用无水乙醇重结晶两次，干燥后得到1-硫甲基-2-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙烯胺13.5g，收率61.7％。GC-MS：m/z(％)＝218(18)，85(100)。

(3)N-甲基-2-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙烯-1，1-二胺的合成：

向带有回流冷凝管的250mL三口圆底烧瓶中，加入1-硫甲基-2-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙烯胺(6.54g，0.03mol)，乙胺水溶液(7.6g，0.1mol)和无水乙醇(50mL)，搅拌均匀，升温至60℃，TLC跟踪反应进程。反应结束后，旋转蒸发除去30mL乙醇，将反应液过滤得淡黄色固体，用无水乙醇重结晶两次，干燥后得N-甲基-2-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙烯-1，1-二胺4.10g，收率68％。Mp：168.9-169.7℃.¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)9.06(s，1H，-NH-)，4.64(s，1H，-CH＝CH-)，3.90-3.86(m，1H，Fu-H)，3.83-3.80(m，1H，Fu-H)，3.75-3.72(m，1H，Fu-H)，3.40-3.36(m，1H，Fu-H)，3.14(dd，2H，J₁＝J₂＝16Hz，-NH-CH₂-)，2.88(s，3H，-NH-CH₃)，2.45-2.41(m，1H，Fu-H)，1.98-1.94(m，1H，Fu-H)，1.68-1.63(m，1H，Fu-H).HR-MS(EI+)理论值：C₈H₁₅N₃O₃(M)⁺，201.1113；实际值：201.0998.

(4)1，4-二甲基-3-硝基-6-丙氧基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺的合成(化合物81)：

向25毫升单口圆底烧瓶中加入N-甲基-2-硝基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙烯-1，1-二胺(0.202g，1.0mmol)，巴豆醛(0.26mL，3.3mmol，ρ＝0.9g/mL)，无水正丙醇(10mL)，搅拌均匀，升温至40℃，此时滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液，维持在此温度下继续反应，反应时间大约为三小时。TLC跟踪反应进程，反应结束后，旋转蒸去溶剂，得到红色的浆状物，随后向其浆状物中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用二氯甲烷，丙酮为展开剂进行柱分离，收集产品，浓缩得1，4-二甲基-3-硝基-6-丙氧基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺的合成181.8mg，收率58％。Mp：144.0-145.2℃.¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)4.33(t，J₁＝4Hz，J₂＝4Hz，1H，-CHO-)，3.89-3.85(m，1H，Fu-H)，3.83-3.81(m，1H，Fu-H)，3.81-3.78(m，1H，Fu-H)，3.49(t，2H，J₁＝J₂＝2.8Hz，-O-CH₂-)，3.42-3.36(m，1H，Fu-H)，3.30(dd，1H，J₁＝2.8Hz，J₂＝16Hz，-NH-CH₂-)，3.03(s，3H，-NH-CH₃)，3.01(dd，1H，J₁＝2.8Hz，J₂＝16Hz，-NH-CH₂-)，2.75-2.70(m，1H，-CH-CH₂-)，1.98-1.91(m，1H，Fu-H)，1.90-1.85(m，1H，-CH₂-CH-)，1.84-1.76(m，1H，Fu-H)，1.70-1.62(m，1H，Fu-H)，1.60-1.56(m，1H，-CH₂-CH-)，1.62-1.55(m，2H，-CH₂-CH₃)，1.17(d，3H，-CH-CH₃，J＝4.8Hz)，1.05(t，3H，J₁＝J₂＝2.0Hz，-CH₂-CH₃).HR-MS(EI+)理论值.C₁₅H₂₇N₃O₄(M)+，313.2002；实际值：313.1991.

实施例12

6-丙氧基-1，4-二甲基-3-硝基-N-((6-三氟甲基-吡啶)-3-基)甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺的合成(化合物98)：

向25毫升单口圆底烧瓶中加入N-甲基-2-硝基-N-((6-三氟甲基-吡啶)-3-基)甲基-乙烯-1，1-二胺(0.276g，1mmol)，巴豆醛(0.24mL，3mmol，ρ＝0.9g/mL)，无水正丙醇(10mL)，搅拌均匀，升温至40℃，此时滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液，维持在此温度下继续反应，反应时间大约为两小时。TLC跟踪反应进程，展开剂：二氯甲烷∶丙酮＝5∶1，反应结束后，旋转蒸去溶剂，得到红色的浆状物，随后向其浆状物中加入适量二氯甲烷，以硅胶为填料，用二氯甲烷∶丙酮＝5∶1为展开剂进行柱分，收集产品，浓缩得6-丙氧基-1，4-二甲基-3-硝基-N-((6-三氟甲基-吡啶)-3-基)甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-胺的合成182mg，收率47％。Mp：163.1-164.7℃.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ(ppm)8.39(s，1H，Pr-H)，7.57(dd，1H，Pr-H，J₁＝2.4Hz，J₂＝8.4Hz)，7.31(s，1H，-NH-)，7.21(d，1H，Pr-H，J＝2.8Hz)，4.54(d，1H，-CH₂-，J＝4.0Hz)，4.33(d，1H，-CH₂-，J＝4.0Hz)，3.52-3.41(m，2H，O-CH₂-)，2.91(s，3H，N-CH₃)，2.60-2.42(m，1H，-CH-CH₃)，2.24-2.09(m，1H，CH₂-CH-O)，1.72-1.56(m，1H，CH₂-CH-O)，1.51-1.44(m，2H，-CH₂-CH₃)，1.15(d，3H，-CH-CH₃，J＝4.8Hz)，1.06(t，3H，J₁＝J₂＝1.6Hz，-CH₂-CH₃).HR-MS(ES，1.49e3)：M⁺+H，C₁₇H₂₃F₃N₄O₃，理论值.388.1722，实际值：388.1677.

实施例13

重复实施例1-12，不同点在于：用不同的起始化合物，从而制得表1中所示各化合物1-133(实施例1-12中制备的化合物除外)。

实施例14：本发明化合物的杀虫活性测试

(1)：对蚜虫的杀虫活性

蚜虫属于同翅目害虫，具有刺吸口器，是一种常见的农作物害虫。以豆蚜(Aphis craccivora)为测试对象，采用浸渍法测试。

操作过程：准确称量各种样品，分别加入N，N-二甲基甲酰胺配制成10g/L母液，实验时用含0.2mL/L Triton X-100的水溶液将其稀释至500ug/mL的浓度。待无翅成蚜在豆芽上稳定吸食后，连同豆芽一起浸入浓度为500ug/mL的药液中，5s后取出，用吸水纸吸去多余药液，移入干净器皿中于23℃恒温饲养。每浓度设3次重复，对照组为含0.2mL/L Triton X-100的水溶液。处理24小时后，统计试蚜的死亡虫数，并计算死亡率(％)。

死亡率(％)＝(对照活虫数-处理活虫数)/对照活虫数×100％

(2)：对粘虫的杀虫活性

采用浸叶饲喂法。将新鲜的玉米叶片在上述溶液中浸渍3秒，然后在室温下凉干，供试虫取食，24h后检查并计算试虫的死亡率(％)(公式同上)，每处理使用10试虫，设3次重复。以清水处理作空白对照，并计算死亡率(％)。结果见表1。

表1式I的代表化合物的杀虫活性

实施例15

光稳定性试验：

用双蒸水分别准确配制对照物硝基亚甲基化合物和开环结构化合物的溶液，浓度为5×10^-5mol/L，放到50mL石英试管中，置于光化学反应仪上，在300W高压汞灯下照射，以铝箔包裹作为黑暗对照。所有试验的反应温度为25±3℃，每隔一定时间取样1ml，4℃冰箱中保存，在尽量短的时间内对光反应液进HPLC分析，通过不同光照时间对照物及开环化合物的HPLC谱的峰面积和标准曲线，可以获得不同光照时间的残存浓度，然后以ln(Ct/CO)对光照时间作曲线，得到曲线。进而计算出在此浓度下，化合物的光解半衰期。

结果表明，化合物1-133的光稳定性有显著改善，其半衰期比对照化合物(硝基亚甲基化合物)提高至少约3-6倍。部分化合物半衰期如下：

化合物	半衰期(t1/2)
		硝基亚甲基化合物(对照)	5.87min
化合物1	20.83min
		化合物7	25.15min
化合物14	21.76min
		化合物22	14.89min
化合物30	18.51min
		化合物98	16.13min

实施例16.含有本发明化合物的杀虫剂组合物的制备

(a)油状悬浮液

按比例准备以下组分：25％(重量百分比，下同)化合物1-133中任一种化合物；5％聚氧乙烯山梨醇六油酸酯；70％高级脂肪族烃油。将各组分在沙磨中一起研磨，直到固体颗粒降至约5微米以下为止。所得的粘稠悬浮液可直接使用，但也可在水中乳化后使用。

(b)水悬浮液

按比例准备以下组分：25％化合物1-133中任一种化合物；3％水合硅镁土(hydrate attapulgit)；10％木质素磺酸钙；0.5％磷酸二氢钠；61.5％水。将各组分在球磨机中一起研磨，直到固体颗粒降至约10微米以下为止。该水悬浮液可直接使用。

(c)饵剂

按比例准备以下组分：0.1-10％化合物1-133中任一种化合物；80％小麦面粉；19.9-10％糖蜜。将这些组分完全混合，按需要形成饵形状。可食用饵可以分散到卫生害虫所侵染的场所，例如家居或工业场所，诸如厨房、医院或商店或户外区域，以通过口服摄入来防治害虫。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种具有式I所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐：

式中：

R₁为取代或未取代的含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基，或者取代或未取代的苯基，其中所述的取代是含有一个或多个选自下组的取代基：卤素，C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基及C_1-4卤代烷氧基；

R₂、R₃和R₄各自独立地为H或C_1-6烷基，芳基或C_1-6烷氧基，其中所述的烷基、芳基和烷氧基具有0-5个选自下组的取代基：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和硝基；

R₅为H，C_1-8饱和或不饱和烷基，卤代的C_1-8饱和或不饱和烷基，-CH₂CH₂OCH₂CH₃，-CH₂CH₂OCH₃，C_1-8饱和或不饱和烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基，其中所述的取代是含有一个或多个选自下组的取代基：卤素，C_1-4卤代烷基或C_1-4卤代烷氧基；或者R₂、R₃和R₄各自独立地为

其中R_a为甲基，三氟甲基、苯基或取代的苯基；R_b为甲基，三氟甲基，吡啶基，苯基或取代苯基；其中所述的取代是含有一个或多个选自下组的取代基：卤素、硝基；

R₆和R₇各自独立地为H或C_1-6烷基，烯丙基，苄基，C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，C_1-4烷氧基-羰基，苯氧羰基，C_2-6炔基-羰基，C_2-3烯基-羰基，C_3-6环烷基-羰基，苯甲酰基或被一个或多个选白卤原子、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-羰基的取代基所取代的苯甲酰基，呋喃羰基，或N，N-二甲基羰基。

2.如权利要求1所述的化合物、或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，R₁为呋喃基、吡啶基、噻唑基中的一种或其卤代物。

3.如权利要求2所述的化合物、或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，R₁为

4.如权利要求1所述的化合物、或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，R₅为H、C_1-8饱和或不饱和烷基、卤代的C_1-8饱和或不饱和烷基、-CH₂CH₂OCH₂CH₃或-CH₂CH₂OCH₃、或C_1-8饱和或不饱和烷氧基。

5.如权利要求1所述的化合物、或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，R₂为H或C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；和/或

R₃为H或C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；和/或

R₄为H或C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；和/或

R₅为H。

6.一种农用组合物，其包含：

(a)0.001-99.99重量％的权利要求1-5中任一项所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐、或者它们的组合；以及

(b)农药学上可接受的载体和/或赋形剂。

7.如权利要求6所述的农用组合物的用途，其特征在于，用于杀灭或预防农业害虫、卫生害虫和危害动物健康的害虫；或用作用于杀灭或预防农业害虫、卫生害虫和危害动物健康的杀虫剂组合物。

8.一种杀虫和/或防虫方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1-5中任一所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐或权利要求6所述的组合物施加于遭受或可能遭受虫害的植物体、动物体、其周围的土壤或环境中。

9.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐、或其组合的用途，其特征在于，被用于制备杀虫剂组合物。

10.一种制备如权利要求1所述的式I所示结构式的化合物、其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

使式a所示的化合物、式b化合物和R₅OH进行反应，从而得到式I的化合物：

式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇的定义如权利要求1中所述。