CN102772377A - 一种超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，本发明采用超微共粉碎技术，将左炔诺孕酮与适宜填充剂以一定的比例共同超微粉碎，再与适当辅料混合压片，与普通超微粉碎原料药后直接压片得到的左炔诺孕酮片相比，溶出度显著增加，因此，本发明方法制备的超微共粉碎左炔诺孕酮片具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者适应性，增加医师和患者临床用药的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
左炔诺孕酮是目前应用较广的一种口服避孕药。它可以抑制排卵并阻止孕卵着床，同时使宫颈黏液浓度增大，阻止精子前进。左炔诺孕酮一般通过口服给药，但是该药物为难溶性药物，不溶于水，乙醇，异丙醇丙酮，乙酸乙酯等溶剂，常规的制剂技术所制备片剂其溶出速率和溶出度均较低，从而导致其生物利用度较低。
超微共粉碎可以使药物得晶体结构在物理作用下成为非晶体结构的药物，可有效提高其在体内的吸收，同时由于其它物质的加入，使得药物的非晶体结构得以保持，在有效期内仍能够保持较好的体内吸收效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法。
本发明超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料10-20倍重量的填充剂，与左炔诺孕酮原料混合，加入湿润剂，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：取左炔诺孕酮超微混合体总重量3-8倍重量的乳糖、0.5-2倍重量的预胶化淀粉、0.1-0.5倍重量的羟丙基甲基纤维素，再加入物料总重量0.5%-1%的滑石粉，充分混合，加入物料总重量0.5%-1%的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
本发明超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法中填充剂优选为淀粉、预交化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙中的一种或者几种，乳糖优选为直压乳糖，湿润剂优选为水、无水乙醇、60%-95%乙醇溶液、异丙醇或丙酮。
本发明超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，优选为包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与750重量份微晶纤维素混合，加入无水乙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入2475重量份的直压乳糖、412.5重量份的预胶化淀粉、82.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入19重量份的滑石粉，充分混合，加入19重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
还优选为包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1000重量份淀粉混合，加入95%乙醇溶液，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入4950重量份的直压乳糖、1000重量份的预胶化淀粉、375重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入50重量份的滑石粉，充分混合，加入50重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
还优选为包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1500重量份糊精混合，加入60%乙醇溶液，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600重量份的直压乳糖、3150重量份的预胶化淀粉、787.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入181重量份的滑石粉，充分混合，加入181重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
还优选为包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1125重量份磷酸氢钙混合，加入水，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入7537.5重量份的直压乳糖、1785重量份的预胶化淀粉、435重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入100重量份的滑石粉，充分混合，加入100重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
还优选为包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与750重量份乳糖、预胶化淀粉混合，加入异丙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入2475重量份的直压乳糖、412.5重量份的预胶化淀粉、82.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入19重量份的滑石粉，充分混合，加入19重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
还优选为包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1500重量份预胶化淀粉混合，加入丙酮，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600重量份的直压乳糖、3150重量份的预胶化淀粉、787.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入181重量份的滑石粉，充分混合，加入181重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
还优选为包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与300重量份预胶化淀粉，800重量份微晶纤维素，400重量份淀粉共同混合，加入无水乙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600重量份的直压乳糖、3150重量份的预胶化淀粉、787.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入181重量份的滑石粉，充分混合，加入181重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
为证实本发明药物的溶出度显著高于常规超微粉碎制剂手段制备的对比样品，发明人按照常规超微粉碎制剂手段制备了两批对比样品，并与市售样品（0.75mg规格：Plan B：LOT：T85354P；1.5mg规格：Plan B one-step：LOT：T91196B9，生产商为：Hungary for Duramed Pharmaceuticals，Lnc.）同时测定溶出度进行对比，
对比样品制备方法如下：
1、对比样品制剂配方：
两批对比样品配方如表1：
表1 两批样品配方
| 样品编号 | 样品1 | 样品2 |
| 左炔诺孕酮 | 75.0g | 150.0 g |
| 喷雾干燥乳糖 | 5500g | 11000g |
| 微晶纤维素PH102 | 3355g | 6710 g |
| 羧甲基淀粉钠 | 475.0 g | 950.0g |
| 滑石粉 | 47.50 g | 95.00g |
| 硬脂酸镁 | 47.50g | 95.00g |
| 理论片重 | 95mg | 190mg |
2、制备方法：
1）将原辅料分别按要求过筛，备用；
2）取部分微晶纤维素PH102、全量左炔诺孕酮混合后共过筛。
3）将共过筛后的左炔诺孕酮混合物、喷雾干燥乳糖、羧甲基淀粉钠和剩余的微晶纤维素PH102在混合机中混合30min至均匀。
4）将滑石粉和硬脂酸镁加入到混和罐中，混合5min。
5）测定含量，计算片重，压片。
3、溶出度测定：
测定方法如下：
采用USP33溶出度测定方法第二法，桨法；溶出介质：0.1 N HCl溶液（含 0.1% SDS）溶液 1000 ml；转速：75 rpm；分别在5、10、20、30、45和60 min取样5 ml，同时回补溶出介质5 ml，样品溶液用0.45 μm滤膜滤过。
采用HPLC法进行测定，其色谱条件为：色谱柱为Phenomenex C18,250*4.6mm，5um，流动相为乙腈：水＝70：30，检测波长为240 nm，进样量：100 μl，流速：1.0 ml/min。
4、测定结果：
市售样品及对比样品测定结果见表2
表2 市售样品及对比样品测定结果
| 时间(min) | 5 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 |
| 样品1 | 26% | 32% | 39% | 42% | 46% | 50% |
| 样品2 | 27% | 35% | 40% | 45% | 49% | 51% |
| Plan B | 40% | 70% | 80% | 87% | 91% | 94% |
| Plan B One-Step | 48% | 69% | 82% | 90% | 92% | 96% |
由上表结果可见对比样品在各释放时间段释药均不完全，并且与市售样品严重不吻合，尤其在60分钟累计溶出度仍不完全，市售样品在20分钟时释药可以达到80%以上。
参照各实施例测定结果，与市售样品测定结果进行对比，如表3
表3 本发明实施例样品与市售样品溶出测定结果
| 时间(min) | 5 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 |
| Plan B | 40% | 70% | 80% | 87% | 91% | 94% |
| Plan B One-Step | 48% | 69% | 82% | 90% | 92% | 96% |
| 实施例1 | 43% | 65% | 79% | 85% | 91% | 95% |
| 实施例2 | 33% | 63% | 91% | 95% | 94% | 96% |
| 实施例3 | 37% | 65% | 84% | 92% | 95% | 96% |
| 实施例4 | 30% | 60% | 78% | 88% | 92% | 94% |
| 实施例5 | 41% | 66% | 83% | 90% | 93% | 97% |
| 实施例6 | 36% | 64% | 79% | 91% | 94% | 97% |
| 实施例7 | 42% | 69% | 82% | 89% | 92% | 96% |
| 实施例8 | 38% | 67% | 81% | 89% | 93% | 95% |
由上表可见，本发明方法制备的超微共粉碎左炔诺孕酮片溶出度显著升高，并与市售样品在各释放时间段吻合，与市售样品相似度较高，可以保证药品的安全有效。
为证实本发明方法制备的超微共粉碎左炔诺孕酮片，经过与填充剂的超微粉碎，破坏了左炔诺孕酮的晶格结构，使左炔诺孕酮以非晶体形式存在，对各实施例的左炔诺孕酮的超微混合体，均进行了差示扫描量热（DSC）扫描，由DSC图谱可以看出，左炔诺孕酮超微共粉碎后，其特征结晶峰基本消失或变得很小，说明左炔诺孕酮以非晶体状态存在于超微混合体中。
表4是按照实施例2的原辅料配方及制备方法，在中试规模条件下生产的三批中试样品(0.75mg/片)的检验结果。
表4超微共粉碎左炔诺孕酮片中试样品检验结果
| 批 号 | 重量差异(%) | 崩解时限 | 硬度(N) | 脆碎度(％) | 有关物质(%) | 溶出度(％) | 含量(%) |
| 090101 | ±1.5％ | 2分35秒 | 41 | 0.16 | 1.07 | 93 | 99.8 |
| 090102 | ±2.1％ | 2分18秒’ | 39 | 0.20 | 1.04 | 95 | 101.2 |
| 090103 | ±1.8％ | 2分44秒 | 43 | 0.14 | 1.00 | 92 | 100.4 |
由表4可见，本发明超微共粉碎左炔诺孕酮片及其制备方法，生产出的超微共粉碎左炔诺孕酮片各项监测指标均合格，可生产出符合片剂的制剂要求。
表5 是该三批样品加速试验6个月的检验结果，即：按市售包装，在40℃温度和相对湿度75%±5%条件下放置6个月的检验结果。
表5 三批样品加速试验第6个月的检验结果
| 批 号 | 外观色泽 | 崩解时限 | 硬度(N) | 脆碎度(％) | 有关物质(%) | 溶出度(％) | 含量(%) |
| 090101 | 白色片 | 2分15秒 | 34 | 0.56 | 1.10 | 94 | 100.2 |
| 090102 | 白色片 | 1分46秒 | 32 | 0.60 | 1.09 | 96 | 102.4 |
| 090103 | 白色片 | 2分10秒 | 35 | 0.54 | 1.06 | 96 | 99.7 |
表6是该三批样品长期留样24个月的检验结果，即：在市售包装条件下常温自然放置24个月后的检验结果。
表6超微共粉碎左炔诺孕酮片长期留样第24个月检验结果
| 批 号 | 外观色泽 | 崩解时限 | 硬度(N) | 脆碎度(%) | 有关物质(%) | 溶出度(%) | 含量(%) |
| 090101 | 白色片 | 2分48秒 | 40 | 0.26 | 1.12 | 91 | 99.6 |
| 090102 | 白色片 | 2分35秒 | 38 | 0.33 | 1.10 | 94 | 99.9 |
| 090103 | 白色片 | 3分05秒 | 44 | 0.28 | 1.06 | 94 | 99.2 |
由表5及表6的结果可见，本发明超微共粉碎左炔诺孕酮片在极端存放条件和常温自然状态下各项指标仍然符合片剂的制剂要求，可见本发明超微共粉碎左炔诺孕酮片质量稳定，可规模生产。
具体实施方式
下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75g，与750g微晶纤维素混合，加入无水乙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入2475g的直压乳糖、412.5g的预胶化淀粉、82.5g的羟丙基甲基纤维素，再加入19g的滑石粉，充分混合，加入19g的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，分别压片，得0.75mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片32518片，得1.5mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片30443片。
实施例2
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75g，与1000g淀粉混合，加入95%乙醇溶液，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入4950g的直压乳糖、1000g的预胶化淀粉、375g的羟丙基甲基纤维素，再加入50g的滑石粉，充分混合，加入50g的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，分别压片，得0.75mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片30185片，得1.5mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片32077片。
实施例3
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75g，与1500g糊精混合，加入60%乙醇溶液，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600g的直压乳糖、3150g的预胶化淀粉、787.5g的羟丙基甲基纤维素，再加入181g的滑石粉，充分混合，加入181g的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，分别压片，得0.75mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片30554片，得1.5mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片31665片。
实施例4
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1125重量份磷酸氢钙混合，加入水，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入7537.5重量份的直压乳糖、1785重量份的预胶化淀粉、435重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入100重量份的滑石粉，充分混合，加入100重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片，分别压片得0.75mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片31381片，得1.5mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片32524片。
实施例5
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75g，与1125g乳糖混合，加入异丙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入2475g的直压乳糖、412.5g的预胶化淀粉、82.5g的羟丙基甲基纤维素，再加入19g的滑石粉，充分混合，加入19g的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，分别压片，得0.75mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片30654片，得1.5mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片32180片。
实施例6
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75g，与1125预胶化淀粉混合，加入异丙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入2475g的直压乳糖、412.5g的预胶化淀粉、82.5g的羟丙基甲基纤维素，再加入19g的滑石粉，充分混合，加入19g的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，分别压片，得0.75mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片31529片，得1.5mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片32051片。
实施例7
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75g，与1500g预胶化淀粉混合，加入丙酮，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600g的直压乳糖、3150g的预胶化淀粉、787.5g的羟丙基甲基纤维素，再加入181g的滑石粉，充分混合，加入181g的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，分别压片，得0.75mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片30831片，得1.5mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片31045片。
实施例8
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75g，与300g预胶化淀粉，800g微晶纤维素，400g淀粉共同混合，加入无水乙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600g的直压乳糖、3150g的预胶化淀粉、787.5g的羟丙基甲基纤维素，再加入181g的滑石粉，充分混合，加入181g的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，分别压片，得0.75mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片31204片，得1.5mg /片超微共粉碎左炔诺孕酮片32015片。
Claims (9)
1.一种超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料10-20倍重量的填充剂，与左炔诺孕酮原料混合，加入湿润剂，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：取左炔诺孕酮超微混合体总重量3-8倍重量的乳糖、0.5-2倍重量的预胶化淀粉、0.1-0.5倍重量的羟丙基甲基纤维素，再加入物料总重量0.5%-1%的滑石粉，充分混合，加入物料总重量0.5%-1%的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
2.根据权利要求1所述的超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，所述填充剂为淀粉、预交化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙中的一种或者几种，所述乳糖为直压乳糖，湿润剂为水、无水乙醇、60%-95%乙醇溶液、异丙醇或丙酮。
3.根据权利要求1或2所述的超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与750重量份微晶纤维素混合，加入无水乙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入2475重量份的直压乳糖、412.5重量份的预胶化淀粉、82.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入19重量份的滑石粉，充分混合，加入19重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
4.根据权利要求1或2所述的超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1000重量份淀粉混合，加入95%乙醇溶液，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入4950重量份的直压乳糖、1000重量份的预胶化淀粉、375重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入50重量份的滑石粉，充分混合，加入50重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
5.根据权利要求1或2所述的超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1500重量份糊精混合，加入60%乙醇溶液，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600重量份的直压乳糖、3150重量份的预胶化淀粉、787.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入181重量份的滑石粉，充分混合，加入181重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
6.根据权利要求1或2所述的超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1125重量份磷酸氢钙混合，加入水，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入7537.5重量份的直压乳糖、1785重量份的预胶化淀粉、435重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入100重量份的滑石粉，充分混合，加入100重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
7.根据权利要求1或2所述的超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与750重量份乳糖、预胶化淀粉混合，加入异丙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入2475重量份的直压乳糖、412.5重量份的预胶化淀粉、82.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入19重量份的滑石粉，充分混合，加入19重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
8.根据权利要求1或2所述的超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与1500重量份预胶化淀粉混合，加入丙酮，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600重量份的直压乳糖、3150重量份的预胶化淀粉、787.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入181重量份的滑石粉，充分混合，加入181重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
c、压片：测定超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体的含量，按照0.75mg /片或者1.5mg /片的规格计算片重，压片即得超微共粉碎左炔诺孕酮片。
9.根据权利要求1或2所述的超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方法，包括如下步骤：
a、超微共粉碎：称取干燥左炔诺孕酮原料75重量份，与300重量份预胶化淀粉，800重量份微晶纤维素，400重量份淀粉共同混合，加入无水乙醇，使混合物湿润后，超微粉碎，使90%粒径达到20微米以下，烘干，即得左炔诺孕酮超微混合体；
b、混合：左炔诺孕酮超微混合体加入12600重量份的直压乳糖、3150重量份的预胶化淀粉、787.5重量份的羟丙基甲基纤维素，再加入181重量份的滑石粉，充分混合，加入181重量份的硬脂酸镁，混匀，即得超微共粉碎左炔诺孕酮片中间体；
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