CN102770142A - 二氮嗪在治疗或预防中枢神经系统自体免疫脱髓鞘疾病中的应用 - Google Patents

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乔塞特-妮可·梅伊盖海妮
曼努埃尔·罗德里格斯阿吕
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诺埃米·维尔吉利特雷泽尔斯
皮拉尔·曼塞拉阿罗卡
安德烈·帕斯坦萨莫拉诺
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Abstract

本发明涉及二氮嗪或其药学上可接受的盐，其以低剂量用于治疗CNS自体免疫脱髓鞘疾病，该CNS自体免疫脱髓鞘疾病选自由多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、肿瘤样MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）和视神经脊髓炎（NMO）构成的组。

Description

二氮嗪在治疗或预防中枢神经系统自体免疫脱髓鞘疾病中的应用
技术领域
本发明涉及低剂量的二氮嗪及其药学上可接受的盐在治疗或预防多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病中的应用，还涉及包括低剂量的二氮嗪的组合物，其用于治疗感染这些疾病的哺乳动物。
背景技术
多发性硬化（MS）是一种自体免疫、慢性炎症性的脱髓鞘中枢神经系统（CNS）疾病，其发生在遗传易感个体中，并涉及免疫因子，例如抗体、补体和先天免疫反应的递质。
MS被分类为自发性炎性脱髓鞘疾病，并且是年轻的成年人中排在外伤和癫痫之后的最常见的神经功能障碍的原因（Noseworthy JH等，Multiple sclerosis.N Engl J Med 2000,343:938-52）。
MS的特征在于具有多病灶神经信号和症状的反复发作以及不同程度的恢复。临床表现包括视力丧失、眼球运动障碍（例如眼球震颤）、感觉症状（例如麻木、麻刺感、皮肤刺痛）、无力、痉挛、共济失调、膀胱功能障碍、以及认知、情感和发作性障碍。MS的病理学特点在于存在脑和脊髓白质的炎症介导的脱髓鞘的病灶区。
MS是一种存在于高纬度国家（维度40以上的地区和国家）和西半球国家的疾病。低发病率为小于每10万人5例，中发病率为每10万人5-30例，高发病率为每10万人30例以上（Kurtzke JF.Multiple sclerosis:changing time.Neuroepidemiology 1991,10:1-8）。北欧、南澳大利亚和北美中部地区的发病率最高，而在日本和中国不常见。由于不明原因，罹患多发性硬化症的女性为男性的两倍，而且该疾病常在20-40岁之间发作。在发作后15年，50%的患者不能行走。患病之后的预期寿命为至少25年，大多数患者死于不相干的原因。
MS主要是脑和脊髓的炎症性疾病，其中病灶淋巴细胞浸润导致髓鞘和轴突的损伤。最初，炎症是短暂的，出现髓鞘再生，但是并不持久。然而，随着时间流逝，通过与广泛且慢性的神经变性有关的普遍的小神经胶质激活，病理变化变为主导，其临床关联为逐渐积累病变（CompstonA and Coles A.Multiple Sclerosis.Lancet 2008,372:1502-17）。
已进行的关于MS的发病机理的大部分研究是在动物模型实验自体免疫脑脊髓炎（EAE）中进行的，该动物模型可利用髓鞘蛋白或肽通过注射易感染啮齿动物的菌株来诱导。这些动物随后产生单相炎症性CNS疾病或各种形式的慢性或复发缓解型EAE，并且在它们的CNS病变中，发现了CD4+T细胞、单核细胞/活化的小神经胶质细胞和其他细胞群体以及体液因子（Martin R等，Immunological aspects of demyelinatingdiseases.Ann Rev Immunol 1992,10:153-187）。
小神经胶质细胞在CNS炎症的产生中是至关重要的。该细胞群体广泛地分布在遍及CNS的非重叠区域，并作为成年CNS细胞的一个重要部分（例如，5-20%）。功能上，小神经胶质细胞代表了遍及大脑、脊髓和眼结构的免疫佐细胞网络，其作为威胁的内在传感器。小神经胶质细胞对于CND微环境变化的高敏感性使得它们起到哨兵的作用（Kreutzberg GW.Microglia:a sensor for pathological events in the CNS.Trends Neurosci 1996,19:312-3188）。在MS中，在自体免疫炎症期间，通过抗原呈递和/或细胞因子和/或趋化因子分泌，这些细胞可在CNS内维持和传播炎症（Heppner FL等，Experimental autoimmuneencephalomyelitis repressed by microglial paralysis.Nat Med 2005,11:146-152）。
小神经胶质细胞和巨噬细胞响应神经损伤而活化，它们可通过产生促炎细胞因子、产生活性氧或氮类、产生兴奋性氨基酸、活化补体成分、或释放蛋白水解酶和脂肪分解酶介导炎症反应（Lucchinetti CF等，Multiple sclerosis:lessons from neuropathology.Semin Neurol.1998,18:337-349）。
目前，没有MS的治疗方法，没有治疗可以显著影响该疾病的过程，只有并不是非常有效的旨在改善症状的缓解性治疗，然而它们并不能用于所有患者。目前，食品和药物管理局以及欧洲药物管理局（EMEA）最近批准了六种药物：三种β干扰素（IFN）（Goodin DS.Interferon-beta-therapy in multiple sclerosis:evidence for a clinicallyrelevant dose response.Drugs 2001,61:1693-1703）、醋酸格拉替雷（GA，之前被称作共聚物1）（Neuhaus O等，Mechanisms of action of glatirameracetate in multiple sclerosis.Neurology 2001,56:702-708）、那他珠单抗（Yednock TA等，Prevention of experimental autoimmuneencephalomyelitis by antibodies against α4β1 integrin.Nature 1992,356:63-66）和米托蒽醌（Goodin DS等，The use of mitoxantrone(Novantrone)for the treatment of multiple sclerosis.Report of theTherapeutics and Technology Assessment subcommittee of the AmericanAcademy of Neurology.Neurology 2003,61:1332-1338）。
IFN或GA的递送需要频繁的肌内或皮下注射，而这会产生许多副作用，包括流感样症状、皮肤反应、焦虑心悸、呼吸困难以及在IFN的情况下中和抗体，从而导致疗效降低（Francis GS等，Interferon-beta1-ain MS:results following development of neutralizing antibodies in PRISMS.Neurology 2005,65:48-55）。此外，一些报告包括已存在的甲状腺功能异常、重症肌无力、全身性红斑狼疮、风湿性关节炎和其他炎症性关节炎、荨麻疹、牛皮癣和患者体内严重的与单克隆γ球蛋白病并存的毛细血管渗漏综合征的进展或恶化。米托蒽醌应当只能由有经验且受过化疗药物给药训练的人员进行给药。外渗导致皮下组织的永久染色，胃肠道症状（恶心和呕吐）并不严重。很少脱发，但是月经失调（无规律或早绝经）高达25%的绝经前期患者出现月经失调（Hartung HP等，Mitoxantronein progressive multiple sclerosis:a placebo-controlled,double-blind,randomised multicentre trial.Lancet 2002,360:2018-2025）。最后，尽管那他珠单抗实验在疾病的临床和核磁共振成像（MRI）测量上显示出治疗的显著优点，这些治疗优点看起来具有很少的显著的治疗副作用，特别是产生伴随患者死亡的进行性多灶性脑白质病（PML）（Rudick RA等，Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis.N EnglJ Med 2006,354:911-923）。
总之，非常需要提供用于治疗多发性硬化新的治疗剂，该治疗剂可用于该疾病的所有临床表现、易于给药并且在急性治疗应用和长期治疗应用中不产生副作用。
已知与MS炎症有关的一个因素，即活化的小神经胶质细胞表达KATP通道（Ramonet D等，Putative glucosensing property in rat and humanactivated microglia.Neurobiol Dis 2004,17:1-9），已有人建议这代表一种新的治疗剂。
WO2006/000607A1公开了KATP通道开放剂用于治疗与哺乳动物疾病相关的CNS慢性炎症的应用。该申请还公开了医生或兽医可决定合适的剂量，但是应当在0.01-1000mg/kg/天的范围内。
二氮嗪是苯并噻二嗪，其用作KATP通道开放剂（Mannhold R.KATPchannel openers:structure-activity relationships and therapeutic potential.Med Res Rev 2004,24:213-66），到目前为止一直用于抗人类高血压和低血糖。二氮嗪以微团的形式肠外给药，每5-15分钟单次注射的用量为1-3mg/kg（37-111mg/m2）到最大150mg（185mg/m2），从而治疗高血压急症
Figure BDA00002052363900051
二氮嗪还可以600-800mg（22,200-29,600mg/m2）每天的剂量范围口服应用，从而处理难治的恶性高血压(Fang P,MacDonaldI,Laver M,Hua A,Kincaid-Smith P.Oral diazoxide in uncontrolledmalignant hypertension.Med J Aust.1974Oct 26;2(17):621-4)。用于治疗低血糖时，成人有效口服剂量为3-8mg/kg/天(111-296mg/m2)
Figure BDA00002052363900052
。然而，这些剂量通常会导致严重的副作用，例如水肿和多毛症。
到目前为止，没有研究具体调查二氮嗪在MS中的疗效。此外，涉及二氮嗪在不同脑损伤中的剂量响应效应的研究已经表明需要高剂量来获得一些有益效果。Gantenbein等示出了需要100mg/kg(300mg/m2)的二氮嗪，以通过提高由布比卡因导致的抽搐的潜伏时期来降低小鼠中布比卡因诱导的急性CNS中毒（Gantenbein M等，1995.Life Sciences,57:113-116）。Farkas E等示出了在大鼠中，使用5mg(143mg/m2)的二氮嗪和二甲基亚砜可防止脑缺血相关的学习障碍和颈动脉闭塞后的脑损伤（Farkas E等，Brain Research.2004,1008:252-260）。Lenzser G等示出了，当以20mg/kg(120mg/m2)给大鼠施用时，二氮嗪预处理能够缓解全脑局部缺血导致的血脑屏障通透性，但在6mg/kg(36mg/m2)时无效果(Lenzser G等，Brain Research.2005,1051:72-80)。
尽管上面这样说，开发一种治疗脱髓鞘疾病（例如多发性硬化、其变体以及其它的中枢神经系统自体免疫脱髓鞘疾病）且能避免不期望与KCOs的应用相关的副作用（例如高血糖）的方法还是十分有利的。
发明简述
发明人惊讶地发现，如果二氮嗪的每日剂量显著低于之前在其他可用二氮嗪治疗的治疗情况的治疗中使用的二氮嗪的量，那么可以得到意想不到的有利效果，改善多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的临床表现，而不引起不期望的副作用，例如高血糖，以目前为止在治疗中使用的剂量注射二氮嗪时通常会出现这些副作用。
一方面，本发明涉及二氮嗪或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的哺乳动物的药物中的应用，其中制备的药物以0.075mg/m2/天到12.00mg/m2/天的二氮嗪的每日剂量施用。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括0.12mg到19.5mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的人。
还一方面，本发明涉及治疗患有多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的哺乳动物的方法，包括以0.075mg/m2/天到12.00mg/m2/天的范围给药二氮嗪或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1是在一个月的治疗期间，给小鼠施用二氮嗪60分后的血糖水平(以mg/dl表示)的图示。A：二氮嗪剂量1mg/kg/天（3mg/m2/天）。B：二氮嗪剂量0.05mg/kg/天（0.15mg/m2/天）。结果表示为平均值±平均值标准误差（SEM）。
图2是同安慰剂对照组相比，用0.8mg/kg/天（2.4mg/m2/天）的二氮嗪（A）或0.025mg/kg/天（0.07mg/m2/天）的二氮嗪（B）治疗的动物的每天EAE临床评分的图示。结果表示为平均值±SEM。*:p≤0.05；**:p≤0.01（每日对比的非参数曼-惠特尼-威尔科克森检验）。所有研究的治疗的整体效果的图示为同安慰剂对照组相比的所有二氮嗪治疗组的曲线下相对面积（=100%）（C）对于每个组：n≥8。结果表示为平均值±SEM。*:p≤0.05；**:p≤0.01（曲线下面积对比的单向方差分析）。
图3是同安慰剂对照组相比，用4mg/kg/天（12mg/m2/天）的二氮嗪（A）、1mg/kg/天（3mg/m2/天）的二氮嗪（B）、0.8mg/kg/天（2.4mg/m2/天）的二氮嗪（C）或0.05mg/kg/天（0.15mg/m2/天）的二氮嗪（D）治疗的动物的每天EAE临床评分的图示。对于每个组：n≥8。结果表示为平均值±SEM。*:p≤0.05；**:p≤0.01（每日对比的非参数曼-惠特尼-威尔科克森检验）。
图4是所有研究的治疗的整体效果的图示，表示为同安慰剂对照组相比的所有二氮嗪治疗组的曲线下相对面积（=100%）。对于每个组：n≥8。结果表示为平均值±SEM。*:p≤0.05；**:p≤0.01（曲线下面积对比的单向方差分析）。
发明详述
发明人惊讶地发现，如果二氮嗪的每日剂量显著低于之前在其他情况如人类低血糖的治疗中使用的二氮嗪的量，那么二氮嗪可以有效地治疗例如多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的脱髓鞘疾病，从而避免高血糖副作用，在治疗通常不会罹患低血糖的脱髓鞘疾病患者时，该副作用是不期望的。这是特别令人惊讶的，因为现有技术表明基本上更高剂量的二氮嗪是在CNS中获得治疗效果所必须的。
本发明的一方面是二氮嗪或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的哺乳动物的药物中的应用，其中制备的药物以0.075mg/m2/天到12.00mg/m2/天的二氮嗪或其药学上可接受的盐的每日剂量给药。
本发明的该方面的第一实施方式是二氮嗪或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染了多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的哺乳动物的药物中的应用，其中制备的药物以0.075mg/m2/天到3.70mg/m2/天的二氮嗪或其药学上可接受的盐的每日剂量给药，优选0.075mg/m2/天到3.00mg/m2/天，优选0.075mg/m2/天到2.60mg/m2/天，更优选0.075mg/m2/天到2.40mg/m2/天，甚至更优选0.075mg/m2/天到1.50mg/m2/天，最优选0.075mg/m2/天到0.75mg/m2/天。进一步优选的是，制备的药物以0.075mg/m2/天到0.37mg/m2/天的二氮嗪的每日剂量给药。数量表示为二氮嗪游离碱的量。
本发明的该方面的第二实施方式是二氮嗪或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染了多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的哺乳动物的药物中的应用，其中制备的药物以0.075mg/m2/天到12.00mg/m2/天的二氮嗪或其药学上可接受的盐的每日剂量给药，优选0.075mg/m2/天到8.00mg/m2/天，优选0.075mg/m2/天到4.00mg/m2/天，优选0.15mg/m2/天到4.00mg/m2/天，更优选0.3mg/m2/天到4mg/m2/天，还更优选1mg/m2/天到4mg/m2/天。
在一个特殊实施方式中，制备的药物以1.85mg/m2/天的二氮嗪的每日剂量给药。
在本发明中，术语“多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病”用于表示下列CNS自体免疫脱髓鞘疾病：多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、瘤样（肿瘤样）MS、马尔堡急性MS、Balós同心性硬化症、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）、视神经脊髓炎（NMO）。在一个特别的实施方式中，疾病选自多发性硬化（MS）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和接种后脑炎（PVE）。在其他实施方式中，疾病为多发性硬化。
术语“药学上可接受”是指那些从药理学/毒物学的角度来看患者可接受的、以及从关于组合物、制剂、稳定性、患者接受和生物相容性的物理/化学角度来看药剂师可接受的性质和/或物质。
术语“药学上可接受的盐”包括具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸，无机酸例如包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，有机酸例如包括但不限于柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、环己基氨基磺酸（环拉酸）或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属（例如钠或钾）、碱土金属（例如钙或镁）氢氧化物以及有机碱，有机碱包括但不限于烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
口服和肠外制剂是优选的。
术语“药物”是指包括二氮嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物。药物可以通过口服、注射、吸入、吹入或直肠途径给药。所有这些药物组合物都具有药学上可接受的赋形剂，通过常规方法制备。
在本发明的一个实施方式中，制备的药物口服给药。口服给药的药物组合物可以是任何合适的剂型，例如糖浆、溶液、悬浮液、片剂、胶囊、锭剂、控释制剂、速溶制剂，或者它们可以以干燥产品的形式存在，用于同水和其他合适的载体在使用前重构。
用于注射（皮下、皮内、肌内、静脉等）的药物组合物包括悬浮液、溶液、油性或水性载体中的乳液、糊状物和可植入的缓释或可生物降解制剂。这些制剂可进一步包括一个或多个额外的组分，包括悬浮、稳定和/或分散剂。在用于肠外给药的制剂的一个实施方式中，活性成分以干燥（即粉末或颗粒）形式提供，用于与合适的载体（例如无菌且无热原的水）重构，之后重构的组合物肠外给药。二氮嗪可以配置成通过弹丸注射或连续灌注而肠外给药。
其他有用的肠外给药制剂包括的那些制剂含有活性组分，其中该活性组分在脂质体制剂中以微晶形式存在或者作为可生物可降解聚合物系统的一个组分。用于缓释或植入的组合物可包括药学上可接受的聚合或疏水材料，例如乳剂、离子交换树脂、微溶的聚合物或微溶的盐。
药物制剂可以便利地以单位剂型存在，并且可通过任意药学领域已知的方法制备。所有方法均包括使活性组分与载体结合的步骤。通常，通过使活性组分均匀并紧密地与液体载体或细微分割的固体载体或两者结合、并随后（如果需要的话）将产品成形为所需制剂来制备制剂。
适用于口服给药的本发明的制剂可以以下列形式存在：离散单元，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个均包括预定量的活性组分；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体的溶液或悬浮液；水包油液体乳化液或油包水乳化液。活性组分还可以作为丸剂、冲剂或糊剂存在。
糖浆制剂通常由化合物或盐在液体载体（例如自然、合成或半合成的油或水）中添加调味剂、甜味剂和/或着色剂形成的悬浮液或溶液组成。
当组合物是片剂的形式时，可以使用任意的通常用于制备固体制剂的药物学载体。
片剂可以通过压缩或模压制备，其任选地具有一个或多个助剂。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式（例如粉末或颗粒）的活性组分来制备，任选地混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂。模压片剂可通过在合适的机器中模压包括活性组分的粉末状混合物制得，该混合物采用惰性液体稀释剂润湿并可选的干燥和筛选。人选地，片剂可进行涂覆或刻痕，并可进行配制，从而改进其中的活性组分的释放（即，缓慢的或者可控的）。
当组合物为胶囊形式时，任何常规的胶囊化都是合适的，例如在硬胶质囊中使用前述的载体。当组合物为软胶质囊的形式时，任何常规用于制备分散体或悬浮体的药物学载体都是可以考虑的。
注射制剂可以以单位剂型（例如安瓿）或具有添加的防腐剂的多剂量容器存在。
术语治疗用于表示在临床症状出现之前或之后施用二氮嗪或其药学上可接受的盐或其组合物，以控制疾病发展。通过控制疾病发展，这就意味着有益的或期望的临床结果，包括但不限于，症状减少、病程缩短、病理状态稳定（特别是避免进一步的恶化）、疾病发展延缓、病理状态改进并缓解（局部和全身）。如果未实施治疗，疾病进展的控制能够赋予同预期的生存时间相比更长的生存时间。在本发明的一个特别的实施方式中，在至少一个疾病的临床症状出现后，使用二氮嗪控制疾病进展。
术语“哺乳动物”包括但不限于家养和农场的哺乳动物、灵长类动物和人，例如人类和非人的灵长类动物、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫和啮齿动物。在一个优选的实施方式中，哺乳动物为人。
CNS自体免疫脱髓鞘疾病是一种中枢神经系统疾病，其中自体免疫过程参与神经元髓鞘的破坏。这类疾病的例子有多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、瘤样（肿瘤样）MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）、视神经脊髓炎（NMO），优选地，该CNS脱髓鞘疾病选自多发性硬化（MS）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和接种后脑炎（PVE），更优选地，该CNS脱髓鞘疾病为多发性硬化。
对于MS，缺少自然的非人相对物（counterpart）。因此，EAE模型是其他特征为伴随相应临床症状的神经机能障碍和脱髓鞘的自体免疫脱髓鞘疾病和MS的一个可接受的动物模型（Baxter AG.The origin andapplication of experimental autoimmune encephalomyelitis.Nat RevImmunol 2007,7:904-912;Storch MK等，Autoimmunity to myelinoligodendrocyte glycoprotein in rats mimics the spectrum of multiplesclerosis pathology.Brain Pathol.1998,8(4):681-94和Hirano Y.Acutedisseminated encephalomyelitis.Nippon Rinsho.1997,55(4):934-9）。
本发明的实验在实验性自体免疫脑脊髓炎模型中进行，有时也被称为实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）模型。EAE是一种作为脑炎的动物模型的CNS的炎症性脱髓鞘疾病，其主要与啮齿动物一起应用，并作为人CNS脱髓鞘疾病的动物模型而被广泛研究，特别地，其用于多发性硬化的治疗，所述人CNS脱髓鞘疾病包括多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、瘤样（肿瘤样）MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）、视神经脊髓炎（NMO）。易感的啮齿动物以及灵长类动物在注射CNS髓鞘匀浆、髓鞘少突细胞糖蛋白（MOG）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、蛋白质蛋白（PLP）或髓鞘肽（例如MOG35-55）后出现自体免疫疾病。抗原必须用佐剂乳化，例如具有失活的结核分枝杆菌和百日咳毒素的弗氏完全佐剂（CFA），其提供诱导EAE模型的信号。
MS具有多种表现形式，包括恶化的间歇性急性期（开始最常见的）、神经功能的逐步发展恶化或两者的组合。这些不同的表现形式被赋予了标准化的名称，它们是复发缓解型（RR）、继发进展型（SP）、原发进展型（PP）和进展复发型（PR）。RR-MS被定义为明确限定的疾病，复发伴随完全恢复或后遗症以及复发时的剩余缺损；疾病复发之间的阶段的特征是缺少疾病的进展。大约85%的患者开始时具有RR-MS(LublinFD和Reingold SC.Defining the clinical course of multiple sclerosis:results of an international survey.National Multiple Sclerosis Society(USA)Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis.Neurology 1996,46:907-911;Committee on Multiple Sclerosis.Clinical andbiological features.In:Joy JE,Johnston RB Jr,eds.Multiple Sclerosis statusand strategies for the future.Washington,DC:National Academies Press2001:30)。在本发明的一个实施方式中，待治疗的疾病是复发缓解型的多发性硬化（RR-MS）。
在本发明的一个实施方式中，药物包括作为唯一的治疗剂的二氮嗪。然而，通过采用一种以上的用于治疗多发性硬化的治疗剂，用多种方法来治疗MS也可能是有利的。二氮嗪在治疗哺乳动物的多发性硬化中的有益应用在与其他用于该疾病的治疗联合时也具有很高的价值。因此，在本发明的另一个实施方式中，制备的药物用于二氮嗪和一种或多种可用于治疗多发性硬化的治疗剂的联合给药。
术语“对于治疗多发性硬化有效的治疗剂”是指适合用于治疗多发性硬化的物质。可用于治疗多发性硬化的治疗剂包括（但不限于）芬戈莫德、拉喹莫德、特立氟胺、富马酸酯、克拉屈滨、霉酚酸酯、阿托伐他汀、β干扰素、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、环磷酰胺、那他珠单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、优斯它单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、伐昔洛韦、CTLA4Ig、阿塞西普。
术语“联合给药”应当被理解为二氮嗪可以与对于治疗多发性硬化有效的治疗剂以任何顺序一起或分别、同时、共同或连续给药，例如，可以首选施用二氮嗪，接着施用一种或多种对于治疗多发性硬化有用的治疗剂；或者先施用一种或多种对于治疗多发性硬化有用的治疗剂，最后施用二氮嗪；或者二氮嗪可以与一种或多种对于治疗多发性硬化有用的治疗剂共同施用。
在本发明的上下文中，本领域技术人员理解的是用于联合施用二氮嗪和对于治疗多发性硬化有用其他的治疗剂的药物可以为单个剂型形式或者是多剂型形式。在本发明的一个实施方式中，该药物包含二氮嗪和一种或多种对于治疗多发性硬化有用额外的治疗剂，其选自芬戈莫德、拉喹莫德、特立氟胺、富马酸酯、克拉屈滨、霉酚酸酯、阿托伐他汀、β干扰素、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、环磷酰胺、那他珠单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、优斯它单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、伐昔洛韦、CTLA4Ig和阿塞西普
在本发明的另一个实施方式中，二氮嗪和其他的治疗剂包含在单个剂型中。适合于与在单个剂型中的二氮嗪联合治疗的其他的治疗剂包括芬戈莫德、拉喹莫德、特立氟胺、富马酸酯、克拉屈滨、霉酚酸酯和阿托伐他汀，优选芬戈莫德、拉喹莫德、特立氟胺和富马酸酯，更优选芬戈莫德、拉喹莫德和特立氟胺，最优选芬戈莫德和拉喹莫德。
在本发明的其他实施方式中，二氮嗪和其他的治疗剂包含在单个剂型中。适合于与在单个剂型中的二氮嗪联合治疗的其他的治疗剂为β干扰素、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、环磷酰胺、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸酯、特立氟胺、克拉屈滨、霉酚酸酯、达利珠单抗、利妥昔单抗、优斯它单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、伐昔洛韦、CTLA4Ig、阿托伐他汀、阿塞西普；优选β干扰素、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、环磷酰胺和那他珠单抗；更优选β干扰素、醋酸格拉替雷和米托蒽醌；最优选β干扰素。
根据本发明，二氮嗪可以有效地治疗多发性硬化（MS）、其变体和其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病，二氮嗪的用量为至多12mg/m2/天（对于人，即0.324mg/kg/天），这显著低于当前用于低血糖和高血压治疗的剂量（分别为3-8mg/kg/天和150-600mg/kg/天）。
在本发明的一个实施方式中，当二氮嗪用于治疗人类患者时，其给药的用量范围为0.002mg/kg/天至0.324mg/kg/天，优选0.002mg/kg/天至0.1mg/kg/天,优选0.002mg/kg/天至0.081mg/kg/天，优选0.002mg/kg/天至0.07mg/kg/天，更优选0.002mg/kg/天至0.065mg/kg/天，甚至更优选0.002mg/kg/天至0.041mg/kg/天，最优选0.002mg/kg/天至0.020mg/kg/天，且最最优选0.002mg/kg/天至0.010mg/kg/天。在患者具有60Kg平均体重的情况下，这些剂量对应的每日剂量范围是0.12mg/天至19.5mg/天，优选0.12mg/天至6mg/天，优选0.12mg/天至4.86mg/天，优选0.12mg/天至4.22mg/天，更优选0.12mg/天至3.89mg/天，甚至更优选0.12mg/天至2.43mg/天，最优选0.12mg/天至1.22mg/天，且最最优选0.12mg/天至0.60mg/天。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在第二实施方式中，当用二氮嗪治疗人类患者时，其给药的用量范围为0.002mg/kg/天至0.324mg/kg/天，优选0.002mg/kg/天至0.216mg/kg/天，优选0.002mg/kg/天至0.108mg/kg/天，优选0.004mg/kg/天至0.108mg/kg/天，更优选0.008mg/kg/天至0.108mg/kg/天，甚至更优选0.027mg/kg/天至0.108mg/kg/天。在患者具有60Kg平均体重的情况下，这些剂量对应的每日剂量范围是0.12mg/天至19.5mg/天，优选0.12mg/天至13.0mg/天，优选0.12mg/天至6.48mg/天，优选0.24mg/天至6.48mg/天，优选0.48mg/天至6.48mg/天，更优选1.62mg/天至6.48mg/天。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
这些每日剂量可以每天给药一次，或在一天中分成两或三份相等的剂量给药。药物组合物中的二氮嗪含量根据每日给药的次数而变化。
因此，在根据本发明的另一方面的第一实施方式中，为每天三次给药而配制的单位剂量组合物包含0.04mg至6.50mg、优选0.04mg至2mg、优选0.04mg至1.62mg、优选0.04mg至1.41mg、更优选0.04mg至1.30mg、甚至更优选0.04mg至0.81mg、最优选0.04mg至0.41mg、且最最优选0.04mg至0.20mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，由此用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的患者。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在根据另一方面的第二实施方式中，本发明提供了一种为每天三次给药而配制的单位剂量组合物，其包含0.04mg至6.49mg、优选0.04mg至4.34mg、优选0.04mg至2.16mg、优选0.08mg至2.16mg、更优选0.16mg至2.16mg、甚至更优选0.54mg至2.16mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，由此用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的人。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在根据另一方面的第一实施方式中，本发明提供了一种为每天两次给药而配制的单位剂量组合物，其包含0.06mg至9.75mg、优选0.06mg至3mg、优选0.06mg至2.43mg、优选0.06mg至2.11mg、更优选0.06mg至1.95mg、甚至更优选0.06mg至1.21mg、最优选0.06mg至0.61mg、且最最优选0.06mg至0.30mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，由此用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的患者。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在根据另一方面的第二实施方式中，本发明提供了一种为每天两次给药而配制的单位剂量组合物，其包含0.06mg至9.75mg、优选0.06mg至6.49mg、优选0.06mg至3.24mg、优选0.12mg至3.24mg、更优选0.24mg至3.24mg、甚至更优选0.81mg至3.24mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，由此用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的患者。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在根据还一方面的第一实施方式中，本发明提供了一种为每天一次给药而配制的单位剂量组合物，其包含0.12mg至19.5mg、优选0.12mg至6mg、优选0.12mg至4.86mg、优选0.12mg至4.22mg、更优选0.12mg至3.89mg、甚至更优选0.12mg至2.43mg、最优选0.12mg至1.22mg、且最最优选0.12mg至0.60mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，由此用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的患者。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在根据另一方面的第二实施方式中，本发明提供了一种为每天一次给药而配制的单位剂量组合物，其包含0.12mg至19.5mg、优选0.12mg至13.0mg、优选0.12mg至6.49mg、优选0.24mg至6.49mg、更优选0.48mg至6.49mg、甚至更优选1.62mg至6.49mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，由此用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的患者。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在一个特别的实施方式中，本发明提供了一种包含量为1.0mg、1.5mg或3.0mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐的单位剂量组合物，其用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的患者。
在本发明中，术语“药物组合物”等价于此处所用的术语“药物”。
药物组合物可以是用于每天一次或两次给药的口服剂型。这有助于患者坚持治疗方案并遵守治疗方案。
在另一方面的一个实施方式中，本发明涉及一种治疗患有选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的哺乳动物的方法，包括以0.075mg/m2/天到3.00mg/m2/天、优选0.075mg/m2/天到2.60mg/m2/天、更优选0.075mg/m2/天到2.40mg/m2/天、更优选0.075mg/m2/天到1.90mg/m2/天、甚至更优选0.075mg/m2/天到1.50mg/m2/天、最优选0.075mg/m2/天到0.75mg/m2/天的范围施用二氮嗪或其药学上可接受的盐。进一步优选的施用的二氮嗪或其药学上可接受的盐的量为0.075mg/m2/天到0.37mg/m2/天。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在另一方面的另一个实施方式中，本发明涉及一种治疗患有选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的哺乳动物的方法，包括以0.075mg/m2/天到12.00mg/m2/天、优选0.075mg/m2/天到8.00mg/m2/天、优选0.075mg/m2/天到4.00mg/m2/天、优选0.15mg/m2/天到4.00mg/m2/天、更优选0.3mg/m2/天到4.00mg/m2/天、最优选1.00mg/m2/天到4.00mg/m2/天的范围施用二氮嗪或其药学上可接受的盐。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在另一方面的第一个实施方式中，当二氮嗪用于治疗人类患者时，该治疗方法包括以0.002mg/kg/天到0.324mg/kg/天、优选0.002mg/kg/天到0.1mg/kg/天、优选0.002mg/kg/天到0.081mg/kg/天、优选0.002mg/kg/天到0.07mg/kg/天、更优选0.002mg/kg/天到0.065mg/kg/天、甚至更优选0.002mg/kg/天到0.041mg/kg/天、最优选0.002mg/kg/天到0.020mg/kg/天、且最最优选0.002mg/kg/天到0.010mg/kg/天的范围施用二氮嗪或其药学上可接受的盐。在患者具有60Kg平均体重的情况下，这些剂量对应的每日剂量范围是0.12mg/天至19.5mg/天、优选0.12mg/天至6mg/天、优选0.12mg/天至4.86mg/天、优选0.12mg/天至4.22mg/天、更优选0.12mg/天至3.89mg/天、甚至更优选0.12mg/天至2.43mg/天、最优选0.12mg/天至1.22mg/天、最最优选0.12mg/天至0.60mg/天。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在另一方面的第二实施方式中，当二氮嗪用于治疗人类患者时，该治疗方法包括以0.002mg/kg/天到0.324mg/kg/天、优选0.002mg/kg/天到0.216mg/kg/天、优选0.002mg/kg/天到0.108mg/kg/天、优选0.004mg/kg/天到0.108mg/kg/天、更优选0.008mg/kg/天到0.108mg/kg/天、甚至更优选0.027mg/kg/天到0.108mg/kg/天的范围施用二氮嗪或其药学上可接受的盐。在患者具有60Kg平均体重的情况下，这些剂量对应的每日剂量范围是0.12mg/天到19.5mg/天、优选0.12mg/天到13.0mg/天、优选0.12mg/天到6.49mg/天、优选0.24mg/天到6.49mg/天、更优选0.48mg/天到6.49mg/天、甚至更优选1.62mg/天到6.49mg/天。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
这些每日剂量可以每天一次地给药，或在一天中分成两或三份相等剂量给药。药物组合物中的二氮嗪含量根据每日给药的次数而变化。
由此，在根据另一方面的第一实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，其包括每天三次施用用量范围为0.04mg到6.50mg、优选0.04mg到2mg、优选0.04mg到1.62mg、优选0.04mg到1.41mg、更优选0.04mg到1.30mg、甚至更优选0.04mg到0.81mg、最优选0.04mg到0.41mg、且最最优选0.04mg到0.20mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在第二实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，包括每天三次施用二氮嗪或其药学上可接受的盐，它们的用量范围为0.04mg到6.50mg、优选0.04mg到4.32mg、优选0.04mg到2.16mg、优选0.08mg到2.16mg、更优选0.16mg到2.16mg、甚至更优选0.54mg到2.16mg。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在又一方面的第一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括0.04mg到6.50mg、优选0.04mg到2mg、优选0.04mg到1.62mg、优选0.04mg到1.41mg、更优选0.04mg到1.30mg、甚至更优选0.04mg到0.81mg、最优选0.04mg到0.41mg、甚至更优选0.04mg到0.20mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其每天三次给药以治疗多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在该方面的第二实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括0.04mg到6.50mg、优选0.04mg到4.32mg、优选0.04mg到2.16mg、优选0.08mg到2.16mg、更优选0.16mg到2.16mg、甚至更优选0.54mg到2.16mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其每天三次给药以治疗多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在根据其他方面的第一实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，包括每天两次施用二氮嗪或其药学上可接受的盐，它们的用量范围为0.06mg到9.75mg、优选0.06mg到3mg、优选0.06mg到2.43mg、优选0.06mg到2.11mg、更优选0.06mg到1.95mg、甚至更优选0.06mg到1.21mg、最优选0.06mg到0.61mg、甚至最优选0.06mg到0.30mg。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在根据该方面的第二实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，包括每天两次施用二氮嗪或其药学上可接受的盐，它们的用量范围为0.06mg到9.75mg、优选0.06mg到6.49mg、优选0.06mg到3.24mg、优选0.12mg到3.24mg、更优选0.24mg到3.24mg、甚至更优选0.81mg到3.24mg。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在还一方面的第一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括0.06mg到9.75mg、优选0.06mg到3mg、优选0.06mg到2.43mg、优选0.06mg到2.11mg、更优选0.06mg到1.95mg、甚至更优选0.06mg到1.21mg、最优选0.06mg到0.61mg、甚至最优选0.06mg到0.30mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其每天两次给药以治疗多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在还一方面的第二实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括0.06mg到9.75mg、优选0.06mg到6.49mg、优选0.06mg到3.24mg、优选0.12mg到3.24mg、更优选0.24mg到3.24mg、甚至更优选0.81mg到3.24mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其每天两次给药以治疗多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在根据再一方面的第一实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，包括每天一次施用二氮嗪或其药学上可接受的盐，它们的用量范围为0.12mg到19.5mg、优选0.12mg到6mg、优选0.12mg到4.86mg、优选0.12mg到4.22mg、更优选0.12mg到3.89mg、甚至更优选0.12mg到2.43mg、最优选0.12mg到1.22mg、甚至最优选0.12mg到0.60mg。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在第二实施方式中，本发明提供了一种治疗方法，包括每天一次施用二氮嗪或其药学上可接受的盐，它们的用量范围为0.12mg到19.5mg、优选0.12mg到13.0mg、优选0.12mg到6.49mg、优选0.24mg到6.49mg、更优选0.48mg到6.49mg、甚至更优选1.62mg到6.49mg。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在还一方面的第一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括0.12mg到19.5mg、优选0.12mg到6mg、优选0.12mg到4.86mg、优选0.12mg到4.22mg、更优选0.12mg到3.89mg、甚至更优选0.12mg到2.43mg、最优选0.12mg到1.22mg、甚至最优选0.12mg到0.60mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其每天一次给药以治疗多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在第二实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括0.12mg到19.5mg、优选0.12mg到13.0mg、优选0.12mg到6.49mg、优选0.24mg到6.49mg、更优选0.48mg到6.49mg、甚至更优选1.62mg到6.49mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其每天一次给药以治疗多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在特定的实施方式中，二氮嗪或其药学上可接受的盐的给药量为0.075mg/m2/天、1.85mg/m2/天、2.4mg/m2/天、3.0mg/m2/天、3.7mg/m2/天、11.1mg/m2/天以及12mg/m2/天。这些数量表达为二氮嗪游离碱的量。
在一个实施方式中，该方法的特征在于二氮嗪或其药学上可接受的盐口服给药。
在一个实施方式中，该方法的特征在于二氮嗪或其药学上可接受的盐作为唯一的治疗剂给药。在其他实施方式中，该方法包括联合施用一定量的二氮嗪或其药学上可接受的盐以及一种或多种可用于治疗多发性硬化的治疗剂。在一个优选的实施方式中，二氮嗪和额外的治疗剂包含在单个剂型中。在其他的优选实施方式中，二氮嗪和额外的治疗剂包含在不同的剂型中。
在本发明的一个实施方式中，该方法的特征在于，二氮嗪或其药学上可接受的盐作为用于每天给药一次的剂型施用。在其他实施方式中，其用于每天给药两次。
在本发明一个优选的实施方式中，该方法用于治疗人类。
在本发明的一个实施方式中，该治疗方法用于治疗多发性硬化，包括原发进展型MS（PP-MS）、继发进展型MS（SP-MS）、进展复发型MS（PR-MS）和复发缓解型MS（RR-MS）、更优选复发缓解型MS（RR-MS）。
如上所述，二氮嗪可以所示的剂量使用，在疾病的临床症状出现之前或之后给药。然而，发明人意外地发现，相比在疾病临床症状出现前开始给药，在疾病临床症状开始出现后给药能更有效的控制疾病进展。这在将实施例3（治疗后）中得到的结果与实施例2（治疗前）比较时可以看出，其中可观察到（例如在0.8mg/kg(2.4mg/m2)的剂量时），当治疗后给药时，从疾病开始发展到实验结束出现了EAE临床症状降低的效果，而当相同的剂量在治疗前给药时，主要地仅在实验结束时才观察到该效果。
因此，在还一方面，本发明提供了一种治疗患有选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病的CNS脱髓鞘疾病的哺乳动物的方法，其包括仅在哺乳动物开始出现与疾病的存在有关的临床症状后以0.075mg/m2/天到12.00mg/m2/天的量施用二氮嗪或其药学上可接受的盐。
具体实施例
在本发明中在小鼠中进行的实验表明二氮嗪在至多12mg/m2/天的不同每日剂量下都是有效的。
二氮嗪的剂量可以表达为每kg体重若干mg二氮嗪或者每平米辊身表面若干mg二氮嗪。Reagan-Shaw S.的文章“Dose translation from animalto human studies revisited”（FASEB J 2007,22:659-661）提供了用于将mg/kg转化为mg/m2的标准转化系数。
剂量(mg/kg)xKm=剂量(mg/m2)
这篇文章还解释了该转化是将第一动物物种中的剂量转化为第二动物物种中的剂量（体型变异的剂量转化）的基础。由此，通过下式，mg/kg的动物剂量（AD）可被转化为mg/kg的人类同等剂量（HED）：
其中，每个物种的Km在表I中示出（数据选自Reagan-Shaw S.Dosetranslation from animal to human studies revisited.FASEB J 2007,22:659-661）。
表I.用于从AD到HED转化的Km系数
Figure BDA00002052363900232
Figure BDA00002052363900241
由此，剂量为0.025mg/kg/天、0.05mg/kg/天、0.25mg/kg/天、0.8mg/kg/天、1mg/kg/天以及10mg/kg/天在小鼠中进行的实验对应的哺乳动物中的通常剂量为0.075mg/m2/天、0.15mg/m2/天、0.75mg/m2/天、2.4mg/m2/天、3mg/m2/天以及30mg/m2/天。
参照以下实施例，本发明的优点得到更充分的展示。
实施例1：低剂量的二氮嗪不会导致小鼠高血糖
为了确定非常低剂量的二氮嗪对血糖的体内效果，监控接受二氮嗪每日给药的小鼠。11周龄的雌性C57BL/6J小鼠，购自Charles River，维持12：12小时的光：暗循环，标准食物和水可自由获得。实验在11:00点开始。在4天的开始阶段，二氮嗪（Sigma-Aldrich,St.Louis,Mo,USA）通过管饲法（p.o.）每日口服给药，剂量为1mg/kg（3mg/m2）（图1A）和0.05mg/kg（0.15mg/m2）（图1B）（n=6/组）。该时间段对于生成血浆二氮嗪浓度的稳定状态是必要的。从第4天开始，在30天的治疗阶段内，每3-4天测量血糖水平。测量在给药之前（时间0）和60分时立刻进行。从隐静脉获得血液样本，利用血糖仪和血糖试纸测定血糖水平（
Figure BDA00002052363900242
Aviva,Roche Diagnostics,Indianapolis,Ind,USA）。对于每一组，当血糖浓度等于或高于176mg/dl时可以认为是高血糖。如图1所示，在30天的二氮嗪治疗阶段内，在该研究中测试的两个剂量都没有出现高血糖。
实施例2：低剂量的二氮嗪改善小鼠的实验性自体免疫脑脊髓炎
8-10周龄的雌性C57BL/6J小鼠，购自Harlan实验室，维持12：12小时的光：暗循环，标准食物和水可自由获得。利用>95%纯的合成髓鞘少突细胞糖蛋白肽35-55通过免疫诱导EAE（大鼠MOG35-55，序列：MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK；意大利佛罗伦萨EspiKem Srl）。小鼠在肋的一侧皮下注射100μl的溶液，该溶液含有150μg的在完全的弗氏佐剂中的大鼠MOG（Sigma-Aldrich,St Louis,Mo,USA）以及5mg/ml结核分枝杆菌H37RA（Difco Laboratories,Detroit,MI,USA）。小鼠还接受一次150ng在100μl PBS中的百日咳毒素（Sigma-Aldrich,St.Louis,Mo,USA）的腹膜内注射
小鼠针对EAE症状在0-6的等级上每日评分，根据下列原则：0，无临床症状；1：尾末梢无力；1.5：尾完全无力；2：后肢轻微的下肢轻瘫，步态不稳，翻正反射损伤；3：中等的下肢瘫痪，局部后肢麻痹，仍可自主运动，共济失调；4：下身麻痹和前肢无力；5：四肢轻瘫；6：垂死状态。当临床症状位于疾病的两个级别之间时，在较低的分数上加0.5分（Suen等，A critical role for lymphotoxin in experimental allergicencephalomyelitis.J Exp Med 1997,186:1233-40）。
小鼠进行免疫接种的同一天，它们随机分配到二氮嗪治疗组或对照组。治疗阶段为30天，从免疫接种那天开始，药物溶解在包含98.5%水和1.5%二甲基亚砜的载体（Sigma-Aldrich,St.Louis,Mo,USA）中，并通过管饲法（口服）以200μl的剂量体积每日口服给药。二氮嗪（Sigma-Aldrich,St.Louis,Mo,USA）以0.025mg/kg(0.075mg/m2)和0.8mg/kg(2.4mg/m2)的剂量给药。一个对照组接受载体的日口服给药。
进行非参数曼-惠特尼-威尔科克森检验确定不同治疗组之间每天的差异。p<0.05可认为是显著的。为了检验所有研究的治疗的总体效果，治疗组和对照组的曲线下面积利用单向方差分析测试进行比较。p<0.05可认为是显著的。
从EAE免疫接种后9天起，一些小鼠开始表现出更少的探索活动、更少的进食行为以及体重减轻。在第12天，几个小鼠表现出发病的症状，包括尾巴无力和后腿轻瘫。这些症状逐渐恶化，导致完全麻痹、四肢麻痹、甚至成病。临床症状在15天到达高峰，持续额外的4-6天，随后逐渐的慢慢恢复（图2）。
同免疫接种后13天的对照组相比，所有测试的二氮嗪剂量表现出更好的临床评分平均值。对于0.8mg/kg的剂量，同安慰剂对照组相比，其临床值在第13天和第25-30天显著更低（图2A）。对于0.025mg/kg(0.075mg/m2)二氮嗪治疗组来说，同对照组相比，在第14、15、18和19天有显著差异（图2B）。
从治疗的第一天开始，接受两种剂量二氮嗪的小鼠表现出的总体平均值为临床分数显著下降26%（0.025mg/Kg(0.075mg/m2)剂量时p<0.05，0.8mg/Kg(2.4mg/m2)剂量时p<0.01）（图2C）。
实施例3：在第一次临床症状之后，低剂量的二氮嗪治疗改善小鼠的实验性自体免疫脑脊髓炎
如实施例2所述的进行实验性自体免疫脑脊髓炎诱导和临床评分。
在评分值为1的那天，每个小鼠随机分配到二氮嗪治疗组或安慰剂对照组。治疗阶段为15天，药物溶解在包含98.5%水和1.5%二甲基亚砜的载体（Sigma-Aldrich,St.Louis,Mo,USA）中，并通过管饲法（口服）以200μl的剂量体积每日口服给药。二氮嗪（Sigma-Aldrich,St.Louis,Mo,USA）以0.05mg/kg(0.15mg/m2)、0.8mg/kg(2.4mg/m2)、1mg/kg(3mg/m2)、4mg/kg(12mg/m2)的剂量给药。一个安慰剂对照组接受载体的日口服给药。
进行非参数曼-惠特尼-威尔科克森检验来确定不同治疗组和对照组之间每天的差异。p<0.05可认为是显著的。为了测试所有研究的治疗的总体效果，治疗组和对照组的曲线下面积利用单向方差分析测试进行比较。p<0.05可认为是显著的。
同安慰剂对照组相比，二氮嗪治疗组的发病率显著降低，并且接受三个测试剂量(0.05mg/kg(0.15mg/m2)、0.8mg/kg(2.4mg/m2)和1mg/kg(3mg/m2))的小鼠的平均每日临床分数更低（图3和图4）。
对于用4mg/Kg(12mg/m2)治疗的组，同对照组相比，其临床值在第4天和第5天显著降低（图3A）。对于剂量1mg/Kg(3mg/m2)和0.8mg/Kg(2.4mg/m2)，同安慰剂对照组相比，从第四天和第六天（图3C）至第十五天，所有的临床值显著降低。对于0.05mg/kg(0.15mg/m2)二氮嗪治疗组来说，同对照组相比，在研究的最后阶段（第15天）有显著差异（图3D）。
从治疗的第一天开始，小鼠接受0.05mg/kg(0.15mg/m2)到4mg/kg(12mg/m2)的剂量，临床评分分别降低19%和15%的总平均值。在接受日剂量为0.8mg/kg(2.4mg/m2)和1mg/kg(3mg/m2)(p<0.05)的小鼠中，出现了显著的达到40%的下降(图4)。
总之，实施例1、2和3的结果表明低剂量二氮嗪的标准药理学制剂降低了EAE小鼠的多发性硬化的临床症状，而不会影响血糖。由此，低剂量的二氮嗪可以包括在药物组合物中，用于治疗感染了选自多发性硬化（MS）、其变体以及其他中枢神经系统（CNS）自体免疫脱髓鞘疾病中的CNS脱髓鞘疾病。
有趣的是，在疾病临床症状开始出现后，当给药口服二氮嗪时，同安慰剂对照组相比，每日临床评分连续10天显著降低（图3C）。如果在观察到任何临床症状之前口服给药相同的剂量，每日临床评分在不连续的7天中显著降低（图2A）。当根据曲线下面积分析总体平均效果（表达为同安慰剂组相比的百分比）时，用0.8mg/kg(2.4mg/m2)二氮嗪在治疗后给药的组降低大约40%（图4），而相同形式的治疗前给药的组，该总体平均值降低26%（图2C）。这些结果表明，对于相同的剂量，同这些临床症状出现之前开始给药相比，治疗后给药（出现临床症状后）的二氮嗪口服治疗具有更强的和更稳定的降低特征EAE临床症状的效果。

Claims (46)

1.二氮嗪或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染自体免疫CNS脱髓鞘疾病的哺乳动物的药物中的应用，其中制备的药物以0.075 mg/m2/天到12.00 mg/m2/天的二氮嗪或其药学上可接受的盐的每日剂量给药，该每日剂量以mg/m2/天的二氮嗪游离碱表示。
2.根据权利要求1所述的应用，其中使用二氮嗪游离碱。
3.根据权利要求1所述的应用，其中哺乳动物为人。
4.根据在前权利要求任一项所述的应用，其中该疾病选自由多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、肿瘤样MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）和视神经脊髓炎（NMO）构成的组。
5.根据在前权利要求任一项所述的应用，其中该疾病选自多发性硬化（MS）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和接种后脑炎（PVE）。
6.根据权利要求5所述的应用，其中该疾病为多发性硬化。
7.根据在前权利要求任一项所述的应用，其中制备的药物用于口服给药。
8.根据在前权利要求任一项所述的应用，其中制备的药物用于每日给药0.075 mg/m2/天到2.60 mg/m2/天剂量的二氮嗪。
9.根据权利要求7所述的应用，其中制备的药物制备的药物用于每日给药1.0 mg/m2/天到4.0 mg/m2/天剂量的二氮嗪。
10.根据在前权利要求任一项所述的应用，其中制备的药物包括作为唯一治疗剂的二氮嗪。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的应用，其中制备的药物用于联合给药二氮嗪和一种或多种用于治疗多发性硬化的治疗剂。
12.根据权利要求11所述的应用，其中所述药物包括二氮嗪和一种或多种额外的用于治疗多发性硬化的治疗剂，该额外的用于治疗多发性硬化的治疗剂选自：芬戈莫德、拉喹莫德、特立氟胺、富马酸酯、克拉屈滨、霉酚酸酯、阿托伐他汀、β干扰素、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、环磷酰胺、那他珠单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、优斯它单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、伐昔洛韦、CTLA4Ig和阿塞西普。
13.根据权利要求11或12所述的应用，其中二氮嗪和额外的治疗剂包含在单一剂型中。
14.根据权利要求11或12所述的应用，其中二氮嗪和额外的治疗剂包含在不同的剂型中。
15.二氮嗪或其药学上可接受的盐，用于治疗感染自体免疫CNS脱髓鞘疾病的哺乳动物，其中制备的药物以0.075 mg/m2/天到12.00 mg/m2/天的二氮嗪或其药学上可接受的盐的每日剂量给药，该每日剂量以mg/m2/天的二氮嗪游离碱表示。
16.根据权利要求15所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中二氮嗪以游离碱的形式使用。
17.根据权利要求15或16所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中哺乳动物为人。
18.根据权利要求15到17任一项所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中该疾病选自由多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、肿瘤样MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）和视神经脊髓炎（NMO）构成的组。
19.根据权利要求15到18中任一项所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中该疾病选自多发性硬化（MS）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和接种后脑炎（PVE）。
20.根据权利要求19所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中该疾病为多发性硬化。
21.根据权利要求15到20中任一项所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中二氮嗪或其药学上可接受的盐口服给药。
22.根据权利要求15到21中任一项所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中二氮嗪或其药学上可接受的盐以每日剂量为0.075 mg/m2/天到2.60 mg/m2/天的二氮嗪给药。
23.根据权利要求21所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中二氮嗪或其药学上可接受的盐以二氮嗪每日剂量为1.0 mg/m2/天到4.0 mg/m2/天的二氮嗪给药。
24.根据权利要求15到23中任一项所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中二氮嗪或其药学上可接受的盐作为唯一的治疗剂给药。
25.根据权利要求15到23中任一项所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中二氮嗪或其药学上可接受的盐和一种或多种用于治疗多发性硬化的治疗剂的联合给药。
26.根据权利要求25所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中一种或多种额外的用于治疗多发性硬化的治疗剂选自：芬戈莫德、拉喹莫德、特立氟胺、富马酸酯、克拉屈滨、霉酚酸酯、阿托伐他汀、β干扰素、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、环磷酰胺、那他珠单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、优斯它单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、伐昔洛韦、CTLA4Ig和阿塞西普。
27.根据权利要求25所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中二氮嗪和额外的治疗剂包含在单一剂型中。
28.根据权利要求25所述的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其中二氮嗪和额外的治疗剂包含在不同的剂型中。
29.一种治疗感染自体免疫CNS脱髓鞘疾病的哺乳动物的方法，其通过向哺乳动物施用二氮嗪或其药学上可接受的盐，每日剂量为0.075 mg/m2/天到12.00 mg/m2/天，该每日剂量以mg/m2/天的二氮嗪游离碱表示。
30.根据权利要求29所述的方法，其中二氮嗪以游离碱给药。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中哺乳动物为人。
32.根据权利要求29到31中任一项所述的方法，其中该疾病选自由多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、肿瘤样MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）和视神经脊髓炎（NMO）构成的组。
33.根据权利要求29到32中任一项所述的方法，其中该疾病选自多发性硬化（MS）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和接种后脑炎（PVE）。
34.根据权利要求29到33任一项所述的方法，其中该疾病为多发性硬化。
35.根据权利要求29到34任一项所述的方法，其中二氮嗪或其药学上可接受的盐口服给药到哺乳动物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中二氮嗪或其药学上可接受的盐的以每日剂量为0.075 mg/m2/天到2.60 mg/m2/天的二氮嗪给药，该每日剂量以mg/m2/天的二氮嗪游离碱表示。
37.根据权利要求35所述的方法，其中二氮嗪或其药学上可接受的盐的以每日剂量为1.0 mg/m2/天到4.0 mg/m2/天的二氮嗪给药，该每日剂量以mg/m2/天的二氮嗪游离碱表示。
38.根据权利要求29到37中任一项所述的方法，其中二氮嗪作为唯一的治疗剂给药。
39.根据权利要求29到37中任一项所述的方法，其中该药物与一种或多种可用于治疗多发性硬化的额外治疗剂先后、同时或分别联合给药。
40.根据权利要求39所述的方法，其中额外的可用于治疗多发性硬化的治疗剂选自：芬戈莫德、拉喹莫德、特立氟胺、富马酸酯、克拉屈滨、霉酚酸酯、阿托伐他汀、β干扰素、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、环磷酰胺、那他珠单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、优斯它单抗、奥瑞珠单抗、阿仑单抗、伐昔洛韦、CTLA4Ig和阿塞西普。
41.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中二氮嗪和额外的治疗剂包含在单一剂型中。
42.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中二氮嗪和额外的治疗剂包含在不同的剂型中。
43.根据权利要求39到42中任一项所述的方法，包括仅在哺乳动物开始表现与疾病的存在相关的临床症状后才开始给药二氮嗪或其药学上可接受的盐。
44.一种药物组合物，其包括0.12mg到19.5mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染CNS脱髓鞘疾病的人，该CNS脱髓鞘疾病选自由多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、肿瘤样MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）和视神经脊髓炎（NMO）构成的组。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其包括0.12mg到4.22mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染CNS脱髓鞘疾病的人，该CNS脱髓鞘疾病选自由多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、肿瘤样MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）和视神经脊髓炎（NMO）构成的组。
46.根据权利要求44所述的药物组合物，其包括1.0 mg、1.5mg或3.0mg的二氮嗪或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染CNS脱髓鞘疾病的人，该CNS脱髓鞘疾病选自由多发性硬化（MS）、临床孤立综合征（CIS）、肿瘤样MS、马尔堡急性MS、Balós同心圆硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、接种后脑炎（PVE）、感染后脑炎（PIE）和视神经脊髓炎（NMO）构成的组。
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