CN102766121A - 一种双标记呋喃西林-（13c, 15n2）的合成方法 - Google Patents

一种双标记呋喃西林-（13c, 15n2）的合成方法 Download PDF

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徐建飞
杜晓宁
王伟
郑波
张彰
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Abstract

本发明涉及一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)在反应器中加入摩尔比为2～5∶1的水合肼和双标记尿素-(13C，15N2)，搅拌，加热到50～100℃，反应4～10小时，过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液；(2)向氨基脲溶液中加入溶剂、5-硝基糠醛二乙酯和强酸，搅拌，加热到20～80℃，反应1～6小时，冷却后过滤，得到白色固体，用DMF重结晶，精制后产物真空干燥固体4小时，即得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。与现有技术相比，本发明可以有效而且准确地检测饲料和食物中的呋喃西林含量，且方法简单、可行并适合批量生产。

Description

一种双标记呋喃西林-(13C, 15N2)的合成方法
技术领域
本发明涉及稳定同位素标记的有机化合物的制备方法，尤其涉及一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的有机合成方法。
背景技术
呋喃西林，属于人工合成的硝基呋喃类广谱抗菌药物，主要通过干扰细菌体内的氧化还原酶系统，使细菌代谢发生紊乱，从而达到杀菌防腐的效果。早期曾被广泛用作动物饲料添加剂，后来发现其具有较强的细胞诱变性和动物致癌毒性(祝伟霞，刘亚风.动物性食品中硝基呋喃类药物残留检测研究进展[J].动物医学进展，2010(2)：99-102.)，因而在饲料生产中遭到全面禁用(张庆，王超，王星，等.高效液相色谱法同时测定化妆品中的呋喃妥因和呋喃唑酮[J].色谱，2009(2)：237-239.)。欧盟在1995年就规定该类药物禁止在食物中使用，并于2003年确定水产品中硝基呋喃类药物及其代谢物的检测限为1μg/kg。我国农业部也于2002年公布的《食品动物禁用兽药及其他化合物清单》中规定呋喃西林抗生素在所有食品动物中禁止使用(何方洋，沈建忠，万宇平，等.呋喃西林及其代谢物残留检测研究进展[J].中国兽药杂志.2009，43(4)：51-54.)。
检验检疫部门为了对饲料和食物中的呋喃妥因进行检验，常使用双标记呋喃西林-(13C，15N2)作为内标物，采用同位素稀释质谱法(IDMS)进行准确的定量分析(刘卫霞，罗勇，杨维成.有机同位素稀释质谱法在食品安全分析中的应用[J]，化学世界，2011(3)：184-187.)。
同位素标记呋喃西林的合成目前没有相关文献，非同位素标记呋喃西林主要有以下两种方法：(1)Csaszar J等(Csaszar J.Study of 5-nitro-2-furfural derivatives[J]，Acta Phys.Chem.，1984，30：71～77.)用5-硝基-2-呋喃糠醛和氨基脲盐酸盐缩合反应制得。(2)Blain L等(Blain L，Lucas J.5-Nitrofurfural Semicarbazone.[P]，BP：841635，1960)用2-呋喃糠醛先硝化，再和氨基脲盐酸盐缩合反应制得。采用上述方法合成双标记的呋喃西林-(13C，15N2)均有不足之处，都很难引入同位素标记，并且使用和产生大量的废酸。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种可以有效而且准确地检测饲料和食物中的呋喃西林含量，且方法简单、可行并适合批量生产的双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在反应器中加入摩尔比为2～5∶1的水合肼和双标记尿素-(13C，15N2)，搅拌，加热到50～100℃，反应4～10小时，过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液；
(2)向氨基脲溶液中加入溶剂、5-硝基糠醛二乙酯和强酸，搅拌，加热到20～80℃，反应1～6小时，冷却后过滤，得到白色固体，用DMF重结晶，精制后产物真空干燥固体4小时，即得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。
步骤(1)所述的水合肼和双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为2～3∶1。
步骤(1)所述的反应的温度为70～80℃，反应时间为6～7小时。
步骤(2)所述的5-硝基糠醛二乙酯的加入量为：5-硝基糠醛二乙酯与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为1～3∶1。
所述的5-硝基糠醛二乙酯与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为2∶1。
步骤(2)所述的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种或其组合，其用量为使氨基脲的浓度为5-50mol/L。
步骤(2)所述的强酸可以是硫酸、盐酸或氢氟酸中的一种；用量是强酸与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为0.06～1.2∶1；所述的强酸的浓度为6～12mol/L。
反应路线如下：
Figure BDA00001991925600021
与现有技术相比，本发明的有益效果：采用以双标记尿素-(13C，15N2)为原料，经过与水合肼反应，反应液再与5-硝基糠醛二乙酯在酸性条件下反应，即可得到双标记呋喃西林-(13C，15N2)。收率大于60％，13C和15N丰度都大于98％(用Thermo的液相色谱-质谱联用仪和MAT271同位素质谱仪测定)，化学纯度大于99％(Waters液相色谱和Nicole公司的Mahna-IR550红外光谱仪测定)。此方法标记13C，15N同位素工艺简单，收率较高，同位素丰度未稀释，适合实验室生产双标记呋喃西林-(13C，15N2)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
在装有温度计、回流冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入6.3克双标记尿素-(13C，15N2)和20克水合肼，搅拌，加热至70℃，反应4小时。过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液。
向氨基脲溶液中加入50ml乙醇，再依次加入24.3克5-硝基糠醛二乙酯和6mol/L硫酸5ml，搅拌，加热至50。℃，反应6小时。冷却后过滤，得到白色固体，用DMF重结晶。精制后产物真空干燥固体4小时，即12.5克得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。反应总收率为62.2％(以双标记尿素-(13C，15N2)计)，13C丰度98.1％，15N丰度98.5％，纯度99.3％。
实施例2
在装有温度计、回流冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入6.3克双标记尿素-(13C，15N2)和50克水合肼，搅拌，加热至50℃，反应10小时。过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液。
向氨基脲溶液中加入200ml甲醇，再依次加入72.9克5-硝基糠醛二乙酯和12mol/L浓盐酸1ml，搅拌，加热至20℃，反应1小时。冷却后过滤，得到白色固体，用DMF重结晶。精制后产物真空干燥固体4小时，即13.5克得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。反应总收率为67.2％(以双标记尿素-(13C，15N2)计)，13C丰度98.2％，15N丰度98.3％，纯度99.2％。
实施例3
在装有温度计、回流冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入6.3克双标记尿素-(13C，15N2)和30克水合肼，搅拌，加热至100℃，反应6小时。过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液。
向氨基脲溶液中加入20ml丁醇，再依次加入48.6克5-硝基糠醛二乙酯和8mol/L氢氟酸8ml，搅拌，加热至80℃，反应3小时。冷却后过滤，得到白色固体，用DMF重结晶。精制后产物真空干燥固体4小时，即13.2克得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。反应总收率为65.7％(以双标记尿素-(13C，15N2)计)，13C丰度98.3％，15N丰度98.2％，纯度99.1％。
实施例4
基本步骤同例3，反应溶剂改为异丁醇，酸改为12mol/L硫酸10ml，得12.4克得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。反应总收率为61.7％(以双标记尿素-(13C，15N2)计)，13C丰度98.5％，15N丰度98.3％，纯度99.4％。
实施例5
基本步骤同例3，反应溶剂改为异丙醇，用量为100ml，得12.7克得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。反应总收率为63.2％(以双标记尿素-(13C，15N2)计)，13C丰度98.7％，15N丰度98.4％，纯度99.1％。
实施例6
基本步骤同例3，反应溶剂改为甲醇50ml和乙醇50ml的混合溶剂，反应温度为45℃，得13.7克得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。反应总收率为68.1％(以双标记尿素-(13C，15N2)计)，13C丰度98.6％，15N丰度98.8％，纯度99.2％。
实施例7
一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)在反应器中加入摩尔比为2∶1的水合肼和双标记尿素-(13C，15N2)，搅拌，加热到50℃，反应10小时，过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液；
(2)向氨基脲溶液中加入溶剂甲醇、5-硝基糠醛二乙酯和浓度为6mol/L硫酸，搅拌，加热到20℃，反应6小时，冷却后过滤，得到白色固体，用DMF(二甲基甲酰胺)重结晶，精制后产物真空干燥固体4小时，即得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。所述的5-硝基糠醛二乙酯的加入量为：5-硝基糠醛二乙酯与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为1∶1。所述的溶剂的用量为使氨基脲的浓度为5mol/L。硫酸的用量是硫酸与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为0.06∶1。
实施例8
一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)在反应器中加入摩尔比为5∶1的水合肼和双标记尿素-(13C，15N2)，搅拌，加热到100℃，反应4小时，过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液；
(2)向氨基脲溶液中加入溶剂异丙醇、5-硝基糠醛二乙酯和浓度为12mol/L盐酸，搅拌，加热到80℃，反应1小时，冷却后过滤，得到白色固体，用DMF重结晶，精制后产物真空干燥固体4小时，即得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。所述的5-硝基糠醛二乙酯的加入量为：5-硝基糠醛二乙酯与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为3∶1。所述的溶剂的用量为使氨基脲的浓度为50mol/L。盐酸的用量是盐酸与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为1.2∶1。
实施例9
一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)在反应器中加入摩尔比为3∶1的水合肼和双标记尿素-(13C，15N2)，搅拌，加热到70～80℃，反应6～7小时，过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液；
(2)向氨基脲溶液中加入溶剂丁醇、5-硝基糠醛二乙酯和浓度为8mol/L氢氟酸，搅拌，加热到50～60℃，反应3～4小时，冷却后过滤，得到白色固体，用DMF重结晶，精制后产物真空干燥固体4小时，即得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。所述的5-硝基糠醛二乙酯的加入量为：5-硝基糠醛二乙酯与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为2∶1。所述的溶剂的用量为使氨基脲的浓度为20mol/L。氢氟酸的用量是氢氟酸与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为0.1∶1。

Claims (7)

1.一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在反应器中加入摩尔比为2～5∶1的水合肼和双标记尿素-(13C，15N2)，搅拌，加热到50～100℃，反应4～10小时，过滤除去不溶物，得到的氨基脲溶液；
(2)向氨基脲溶液中加入溶剂、5-硝基糠醛二乙酯和强酸，搅拌，加热到20～80℃，反应1～6小时，冷却后过滤，得到白色固体，用DMF重结晶，精制后产物真空干燥固体4小时，即得双标记呋喃西林-(13C，15N2)。
2.根据权利要求1所述的一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的水合肼和双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为2～3∶1。
3.根据权利要求1所述的一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应的温度为70～80℃，反应时间为6～7小时。
4.根据权利要求1所述的一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的5-硝基糠醛二乙酯的加入量为：5-硝基糠醛二乙酯与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为1～3∶1。
5.根据权利要求4所述的一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，其特征在于，所述的5-硝基糠醛二乙酯与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为2∶1。
6.根据权利要求1所述的一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种或其组合，其用量为使氨基脲的浓度为5-50mol/L。
7.根据权利要求1所述的一种双标记呋喃西林-(13C，15N2)的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的强酸可以是硫酸、盐酸或氢氟酸中的一种；用量是强酸与双标记尿素-(13C，15N2)的摩尔比为0.06～1.2∶1；所述的强酸的浓度为6～12mol/L。
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