CN102753145A - 用于治疗呼吸道症状的包含非薄荷醇凉爽剂和增稠剂的液体组合物 - Google Patents

用于治疗呼吸道症状的包含非薄荷醇凉爽剂和增稠剂的液体组合物 Download PDF

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Abstract

本公开描述了用于增强口腔黏膜总体凉爽感的方法，所述方法包括施用液体组合物，所述组合物包含增稠剂和/或黏膜粘附聚合物、非薄荷醇凉爽剂；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触。本公开还描述了所述液体组合物。

Description

用于治疗呼吸道症状的包含非薄荷醇凉爽剂和增稠剂的液体组合物
发明领域
本发明涉及治疗呼吸道症状的方法，所述方法包括施用液体组合物。本发明还涉及如本文所述的液体组合物。
发明背景
当前，寻求缓解呼吸道症状(例如暂时或持久性的症状缓解)(包括喉咙痛、鼻后滴涕或感冒症状的缓解)的消费者在他们口服呼吸道产品与他们开始感觉感冒症状减轻之间经历一段延迟时间。这是因为大多数呼吸道产品包含活性物质，所述活性物质在它们起效前必须在血液中变为生物可利用态。因此，消费者必须等待产品被吸收，以获得症状的任何缓解。
例如，镇咳糖浆通常包含必须被血液吸收的活性物质，其中在咳嗽减轻前通常耗用约30分钟；因此在该治疗延迟时间期间，没有旨在向消费者提供“感觉变好”的认识的即时或持续感觉/嗅觉体验。
本发明提供了液体组合物，所述组合物提供通过增加口腔黏膜(例如嘴和喉咙)覆盖层递送的即时和持续的凉爽感觉；所述组合物包括通过组合物中包含的聚合物与所选类型凉爽剂的协同作用而促进与口腔黏膜接触时间增加的体系。此外，所述液体组合物可用于增强和/或调节掺入所述组合物中的凉爽剂，所述凉爽剂针对口腔黏膜并且提供持续超过10分钟的凉爽感，并且更快地获得“感觉变好”的消费者反应。
发明概述
一个实施方案涉及增强口腔黏膜总体凉爽感的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含：1)增稠剂；2)任选的黏膜粘附聚合物；和3)非薄荷醇凉爽剂；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触。
另一个实施方案还涉及增加液体组合物与口腔黏膜之间的接触时间以增强总体凉爽感的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含：1)增稠剂；2)任选的黏膜粘附聚合物；和3)非薄荷醇凉爽剂；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触。
一个实施方案涉及增强口腔黏膜总体凉爽感的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含：1)黏膜粘附聚合物；2)任选的增稠剂；和3)非薄荷醇凉爽剂；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触。
另一个实施方案还涉及增强和/或调节掺入液体组合物中的一种或更多种非薄荷醇凉爽剂活性的方法，所述方法包括以下步骤：配制液体组合物，所述组合物包含：1)增稠剂；2)任选的黏膜粘附聚合物；和3)非薄荷醇凉爽剂；施用所述液体组合物；使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触；从而所述液体组合物在与口腔黏膜接触之后提供持续超过10分钟的持久凉爽感。
另一个实施方案还涉及向遭受感冒症状的使用者提供抚慰效果的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含1)增稠剂；2)任选的黏膜粘附聚合物；和3)非薄荷醇凉爽剂；使所述液体组合物与使用者的口腔黏膜接触；以及向使用者的口腔黏膜递送总体凉爽感。
另一个实施方案还涉及向使用者的口腔黏膜递送总体凉爽感的液体组合物，所述组合物包含：增稠剂；黏膜粘附聚合物；和N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺；其中所述组合物提供持续超过10分钟的持久凉爽感。
另一个实施方案还涉及增加液体组合物与口腔黏膜之间的接触时间以增强总体凉爽感的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含：1)黏膜粘附聚合物；2)任选的增稠剂；和3)非薄荷醇凉爽剂；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触。
另一个实施方案还涉及增强和/或调节掺入液体组合物中的一种或更多种非薄荷醇凉爽剂活性的方法，所述方法包括以下步骤：配制液体组合物，所述组合物包含：1)黏膜粘附聚合物；2)任选的增稠剂；和3)非薄荷醇凉爽剂；施用所述液体组合物；使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触；从而所述液体组合物在与口腔黏膜接触之后提供持续超过10分钟的持久凉爽感。
另一个实施方案还涉及向遭受感冒症状的使用者提供抚慰效果的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含1)黏膜粘附聚合物；2)任选的增稠剂；3)非薄荷醇凉爽剂；并且使所述液体组合物与使用者的口腔黏膜接触；以及向使用者的口腔黏膜递送总体凉爽感。
附图概述
图1为感知的产品厚度的图示；
图2为根据时间感知的口腔凉爽强度的图示；
图3为根据时间感知的喉咙凉爽强度的图示；
图4为根据时间感知的总体凉爽感强度的图示；并且
图5为根据时间感知的抚慰感强度的图示。
发明详述
本发明涉及治疗呼吸道症状的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含：1)增稠剂；2)任选的黏膜粘附聚合物；和3)非薄荷醇凉爽剂；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触。
所述组合物的这些和其它限定条件和本发明的方法以及适用于本文的许多任选成分将在下文中详细描述。
如本文所用，术语“总体凉爽感”是指透入口腔黏膜、喉咙和胸腔组织内的一定量的发热、凉爽、麻木和麻刺感觉。
如本文所用，术语“液体组合物”是指一定形式的组合物，所述组合物可通过口腔、嘴、喉咙、鼻通道或它们的组合递送至需要该组合物的哺乳动物。液体组合物可为能够直接递送至口腔黏膜的形式。
如本文所用，术语“口腔黏膜”是指嘴和喉咙。这些组合物可任选由递送装置递送，所述递送装置选自点滴器、泵、喷涂器、液体点滴器、勺子、杯子、可挤压小袋、电动注射器和其它容器、装置、包装或设备、以及它们的组合。
除非另外指明，本文所有重量、量度和浓度均是在25℃下对整个组合物进行测量的。
除非另外指明，本文所用的所有百分比、份数和比率均按所述总组合物的重量计。除非另外指明，有关所列成分的所有重量均基于活性物质的含量计，因此它们不包括可能包含在市售材料中的溶剂或副产物。
本发明的组合物、制剂和方法可包括下列因素、由下列因素组成或基本上由下列因素组成：本文所述的本发明基本要素和限定条件，以及本文所述的或旨在供哺乳动物使用或消费、优选供人类消费或使用的组合物中所用的任何附加或任选成分、组分或限定条件。
本发明的方法
本发明涉及治疗需要此类治疗的哺乳动物(例如人)的呼吸道症状的方法，所述治疗包括下列任何治疗：增强口腔黏膜的凉爽感；增加液体组合物与口腔黏膜之间的接触时间；调节一种或更多种凉爽剂的活性；以及向遭受感冒症状(例如喉咙或口腔黏膜其它区域疼痛、发干或换句话讲不适)的哺乳动物提供抚慰效果。
在一个实施方案中，本发明的方法提供增强口腔黏膜总体凉爽感的途径。所述方法包括施用液体组合物以提供口腔黏膜的覆盖作用，所述作用增加所述组合物与口腔黏膜的接触时间并且提供即时且持久的凉爽感。凉爽感的这种增加应归于包含于液体组合物中的多种成分例如增稠剂、黏膜粘附聚合物或所选非薄荷醇凉爽剂之间存在的协同作用。
如本文所用，与凉爽感相关的“增强”和/或“提供缓解”是指施用所提及的呼吸道组合物而提供即时和/或持久的凉爽感，所述凉爽感向哺乳动物提供一种或更多种呼吸道症状的缓解、改善、抑制、或减轻感觉。
在本文的另一个实施方案中，本发明涉及增强口腔黏膜总体凉爽感的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含：增稠剂和/或黏膜粘附聚合物；和非薄荷醇凉爽剂；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及增加液体组合物与口腔黏膜之间的接触时间以增强总体凉爽感的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含增稠剂和/或黏膜粘附聚合物；和非薄荷醇凉爽剂；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及调节掺入液体组合物中的一种或更多种非薄荷醇凉爽剂活性的方法，所述方法包括以下步骤：配制液体组合物，所述组合物包含增稠剂和/或黏膜粘附聚合物；和非薄荷醇凉爽剂；施用所述呼吸道组合物；并且使所述口腔黏膜与所述液体组合物接触；从而所述液体组合物在与所述口腔黏膜接触之后提供持续超过10分钟的持久凉爽感。如本文所用，术语“调节”是指调节包含于所述液体组合物中的一种或更多种非薄荷醇凉爽剂的功效，所述组合物有助于调节来自一种或更多种凉爽剂的涩感、灼热感、辛辣感或苦感，包括但不限于增强其活性，以提供持续超过10分钟，或施用后超过20分钟，或施用后超过30分钟，或施用后超过45分钟，或施用后超过60分钟的持久凉爽感。
在另一个实施方案中，本发明涉及向遭受感冒症状的哺乳动物提供抚慰效果的方法，所述方法包括以下步骤：施用液体组合物，所述组合物包含：1)增稠剂；2)黏膜粘附聚合物；3)非薄荷醇凉爽剂；使所述液体组合物接触哺乳动物的口腔黏膜；以及向使用者的口腔黏膜递送总体凉爽感。
如本文所用，与人/哺乳动物相关的术语“口服”和/或“施用”是指人/哺乳动物摄取，或指导摄取(无论通过吞咽、喷雾还是任何其它途径)一种或更多种本发明的液体组合物。可指导人/哺乳动物将液体组合物递送至人/哺乳动物想要治疗的位点例如口腔黏膜。可指导人/哺乳动物摄取所述组合物，并且此类指导和/或递送可为其指示和/或告知人们所述组合物的使用可以和/或将减轻呼吸道症状(例如，暂时或持久性的症状减轻)，例如减轻喉咙痛。所述减轻可为暂时的或持久的。例如，此类指导可为口头指导(例如通过来自例如医生、药剂师或其他保健专家的口头建议)，收音机或电视媒体(例如广告)，或者书面指导(例如通过来自例如医生、药剂师、或其他保健专家(例如处方))、专业销售组织(例如通过例如营销手册、小册子或其它指导性随身物品)、书面媒体(例如因特网、电子邮件、或其它计算机相关媒体)的书面指导)，和/或与所述组合物有关的包装(例如，存在于包含所述组合物的递送装置上的标签)。如本文所用，“书面的”是指通过文字、图像、符号和/或其它可见或可触知的描述符。此类信息不需要利用本文所使用的实际单词，例如“呼吸”、“症状”或“哺乳动物”，而可使用在本发明范围内预期传达相同或相似意思的单词、图片、符号、可触知的手段等。
给药可为按需的或按期望的，例如一月一次、一周一次、或者按每日的，包括一日多次，例如一日至少一次，一日一次至约四十次，一日一次至约三十次，一日一次至约二十次，一日一次至约十五次，一日一次至约十次，一日约两次至约四次，或者一日约三次。
所施用的液体组合物的量可取决于多种因素，包括哺乳动物的总体健康性、年龄、性别、重量、或症状的严重程度。
本发明的液体组合物
在一个实施方案中，本发明的液体组合物包含：1)增稠剂；2)任选的黏膜粘附聚合物；和3)非薄荷醇凉爽剂。
在一个实施方案中，所述组合物为非牛顿液体，根据下文所述剪切粘度方法测得，其在37±1℃温度下表现出约100厘泊(cP)至约1,000,000cP，约100cP至约500,000cP，约100cP至约100,000cP，约100cP至约50,000cP，约200cP至约20,000cP，约600cP至约20,000cP，约1,000至约10,000cP的零剪切粘度。所述组合物可表现出期望的定量给药特性，例如流动性、剂量准确性和较低的杯保留性，吞咽时变稀并且在剪切去除时变稠，提供延长的覆盖接触时间以及持久和即时的凉爽性。据信，存在基于产品厚度(应归于聚合物链的缠结)和非薄荷醇凉爽剂的协同作用，以提供持久的凉爽感。
在一个实施方案中，所述液体组合物具有约1至约7，约2至约6.5，并且约4至约6的pH。
增稠剂
本发明的液体组合物可包含增稠剂。当存在时，所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.01％至约10％的增稠剂，或约0.02％至约5％，或约0.03％至约4％，或约0.04％至约3％，或约0.05％至约1％的增稠剂。
增稠剂的非限制性实例包括黄原胶、纤维素聚合物(例如羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、角叉菜胶、聚丙烯酸、交联聚丙烯酸例如
Figure BDA00001992186000061
聚卡波非、藻酸酯、粘土、以及它们的组合。在一个实施方案中，所述增稠剂为黄原胶。
黏膜粘附聚合物
本发明的液体组合物可包含黏膜粘附聚合物。当存在时，所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.01％至约10％，或约0.02％至约5％，或约0.03％至约4％，或约0.04％至约3％，或约0.05％至约3％的黏膜粘附聚合物。
黏膜粘附聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、马来酸酐的甲基乙烯基醚共聚物
Figure BDA00001992186000071
瓜尔胶、黄蓍胶、葡聚糖、阳离子聚合物、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、交联聚丙烯酸例如
Figure BDA00001992186000072
聚卡波非、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、脱乙酰壳多糖、纤维素聚合物(例如羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、以及它们的组合。在一个实施方案中，所述黏膜粘附聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。
非薄荷醇凉爽剂
本发明的液体组合物可包含非薄荷醇凉爽剂。所述非薄荷醇凉爽剂不是薄荷醇，然而非薄荷醇凉爽剂可包含薄荷醇的结构改性。希望所述凉爽剂具有特有的气味或风味，同时提供持久的凉爽感，使得在与口腔黏膜接触后(例如至少10分钟，或施用后超过20分钟，或施用后超过30分钟，或施用后超过45分钟，或施用后超过60分钟)仍可长时间感受到效果。
当存在时，所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.00001％至约2％的非薄荷醇凉爽剂，或约0.00005％至约1％，或约0.001％至约1％，或约0.001％至约0.5％，或约0.001％至约0.03％的非薄荷醇凉爽剂。
非薄荷醇凉爽剂的非限制性实例包括薄荷酮甘油乙缩醛(例如以商品名
Figure BDA00001992186000073
MGA由Haarmann&Reimer出售)、N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺或N-(4-氰基甲基苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(例如可从Givaudan商购获得)、N-(2-(吡啶-2-基)乙基-3-对薄荷烷甲酰胺(例如可从Givaudan商购获得)、N-(4-氨磺酰苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(3-羟基-4-甲氧苯基)对薄荷烷甲酰胺、2-异丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺(例如被称为WS-23)；N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺(例如被称为WS-3)、3-(对薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(例如被称为WS-5)、乳酸薄荷酯(例如可以商品名
Figure BDA00001992186000081
ML由Haarmann&Reimer商购获得)、薄荷氧基丙-1，2-二醇(例如可以商品名Coolant Agent 10由TakasagoInternational商购获得)、对薄荷烷-3，8-二醇(例如可以商品名PMD38商购获得-Takasago International)、异蒲勒醇(例如可以商品名“Coolact
Figure BDA00001992186000082
”由Takasago International商购获得)、(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基环己烷甲酰胺、(对薄荷烷-3-甲酸1-甘油酯)、(对薄荷烷-3-甲酸乙二醇酯)、(N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺)、(N-(4-乙氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺)、3-(1-薄荷氧基)丙-1，2-二醇、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙-1，2-二醇、吡咯烷酮甲酸薄荷酯(例如可以商品名
Figure BDA00001992186000083
商购获得)、3，6-二氧杂庚酸(1R，3R，4S)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、甲氧基乙酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、3，6，9-三氧杂癸酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、11-羟基-3，6，9-三氧杂十一烷酸(1R，2S，5R)-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、(2-羟基乙氧基)乙酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、荜澄茄醇(例如可从Firmenich商购获得)、1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)、4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮(例如被称为Icilin或AG-3-5)、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油乙缩醛、琥珀酸L-一薄荷酯、戊二酸L-一薄荷酯、3-1-薄荷氧基丙-1，2-二醇(例如被称为Coolact 10)、2-1-薄荷氧基乙醇(例如被称为Cooltact 5)、以及它们的混合物。其它非薄荷醇凉爽剂描述于美国专利No.7,414,152、US20100086498A1和WO2010/128026A2中。在一个实施方案中，非薄荷醇凉爽剂为N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺，包括所有8个由3个手性中心产生的立体异构体。具体地讲，[1R，2S，5R]-N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺易于由天然1-薄荷醇合成。
风味成分
非薄荷醇凉爽剂可按单一或纯化合物形式，通过加入风味成分如天然油或提取物而被提供到所述组合物中。在一个实施方案中，此类天然油或提取物可被精炼以除去如下组分，所述组分相对不稳定并且可能降解并且改变期望的感觉特征，从而产生从感官角度上看较不可接受的产品。当存在时，风味成分在所述组合物中的用量按所述组合物的重量计一般为约0.001％至约8％。非限制性实例包括购自Givaudan(Cincinnati，OH)的EverCoolTM180，其可以例如5％的风味成分凉爽白葡萄中的N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺的溶液，或7.5％的风味成分如留兰香或胡椒薄荷中的N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺的溶液形式获得。风味成分的其它实例包括但不限于胡椒薄荷油、凉爽薄荷油、留兰香油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、酸橙、橙、樱桃、顺式茉莉酮、2，5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮、5-乙基-3-羟基-4-甲基-2(5H)-呋喃酮、香草醛、乙基香草醛、茴香醛、3，4-亚甲基二氧苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、苯甲醛；肉桂醛、己基肉桂醛、α-甲基肉桂醛、邻甲氧基肉桂醛、α-戊基肉桂醛、丙烯基乙基愈创木酚、天芥菜精、4-顺式庚烯醛、联乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、薄荷醇、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、噁烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、氨茴酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉叶油素、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、麦芽糖醇、乙基麦芽糖醇、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马酮、紫罗兰酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、以及它们的混合物。一般来讲，适宜的风味成分是所包含结构特征和官能团较不倾向于进行氧化还原反应的那些。这些包括饱和的或包含稳定芳环或酯基的风味剂化合物的衍生物。
附加组分
所述液体组合物可包含一种或更多种附加组分。当存在时，所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.00001％至约30％，或约0.0001％至约25％，或约0.001％至约20％，或约0.01％至约15％，或约0.1％至约10％，或约1％至约10％的附加组分。
附加组分的非限制性实例包括凉爽剂如薄荷醇、加温剂、调味剂、流涎剂、茶叶提取物、维生素A、维生素C、维生素B、维生素D、类胡萝卜素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、姜黄提取物、姜黄素、蓝莓提取物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、抗氧化剂、氨基酸、酶、益生元、益生菌、穿心莲提取物、l-色氨酸、大蒜、草药、维生素、补充剂、抗氧化剂、天然成分、矿物质、能量提升成分、睡眠辅助品、免疫系统增强剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、香味剂、果实提取物、流涎刺激物、以及它们的组合。
凉爽剂的非限制性实例包括薄荷醇、(对薄荷烷-3-甲酸1-甘油酯)(例如被称为WS-30)、(对薄荷烷-3-甲酸乙二醇酯)(例如被称为WS-30)、(N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺)(例如被称为WS-14)、(N-(4-乙氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺)(例如被称为WS-12)、3-(1-薄荷氧基)丙-1，2-二醇、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙-1，2-二醇、吡咯烷酮甲酸薄荷酯(例如可以商品名
Figure BDA00001992186000101
商购获得)、3，6-二氧杂庚酸(1R，3R，4S)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、甲氧基乙酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、3，6，9-三氧杂癸酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、11-羟基-3，6，9-三氧杂十一烷酸(1R，2S，5R)-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、(2-羟基乙氧基)乙酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、荜澄茄醇(例如可从Firmenich商购获得)、1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)(例如被称为Icilin或AG-3-5)、4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油乙缩醛、胡椒薄荷油、琥珀酸L-一薄荷酯、戊二酸L-一薄荷酯、3-1-薄荷氧基丙-1，2-二醇(例如被称为Coolact 10)和2-1-薄荷氧基乙醇(例如被称为Cooltact 5)。
加温剂的非限制性实例包括TK 1000、TK 1MM、Heatenol(可从Sensient Flavors商购获得)、Optaheat(可从Symrise Flavors商购获得)、肉桂、聚乙二醇、辣椒、辣椒碱和咖喱。
调味剂的非限制性实例包括天然调味剂、人造调味剂、人造提取物、天然提取物以及它们的组合。调味剂的非限制性实例包括：香子草、蜂蜜柠檬、柠檬蜂蜜、樱桃香子草、桃、蜂蜜姜、春黄菊、樱桃、奶油樱桃、薄荷、香子草薄荷、黑浆果、黑莓、悬钩子、胡椒薄荷、留兰香、蜂蜜桃、巴西莓、越橘、蜂蜜越橘、热带水果、火龙果、薄叶西方雪果、红茎薄荷、石榴、红醋栗、草莓、柠檬、酸橙、桃姜、橙、奶油橙、奶油镰刀、杏、对丙烯基茴香醚、姜、菠萝蜜、杨桃、蓝莓、果汁喷趣酒、柠檬草、春黄菊柠檬草、薰衣草、香蕉、草莓香蕉、葡萄、蓝悬钩子、柠檬酸橙、咖啡、蒸汽加压煮出的浓咖啡、热牛奶咖啡、蜂蜜、冬青薄荷、泡泡糖、果馅饼蜂蜜柠檬、酸柠檬、绿苹果、杂交莓、大黄、草莓大黄、柿树、绿茶、红茶、黑茶、白茶、蜂蜜酸橙、樱桃酸橙、苹果、橘子、柚子、猕猴桃、梨、香草醛、以及香草醛、吡喃酮、乙基吡喃酮、南瓜、胡萝卜饼、白巧克力悬钩子、巧克力、白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力、巧克力棉花糖、苹果馅饼、肉桂、榛实、杏仁、奶油、法式焦糖焗蛋、焦糖、蕉糖果仁、黄油、黄油太妃糖、焦糖太妃糖、真芦荟、威士忌、朗姆酒、可可、甘草、菠萝、番石榴、甜瓜、西瓜、接骨木莓、口腔凉爽剂、山莓和奶油、桃芒果、热带水果、冷浆果、冰柠檬、花蜜、香料花蜜、热带芒果、苹果酪、花生酪、橘子、橘子酸橙、棉花软糖、棉花糖、苹果汁、橙巧克力、以及它们的混合物。
流涎剂的非限制性实例包括式(I)：
Figure BDA00001992186000111
其中R1表示C1-C2n-烷基；R2为2-甲基-1-丙基，而R3为氢，或者R2和R3合在一起为具有化学式-(CH2)n-的部分，其中n为4或5、或它们的混合物。
在一个实施方案中，所述流涎剂包含一种物质，其中R2为2-甲基-1-丙基并且R3为氢，更优选地，其中R1为Cl正烷基，R2为2-甲基-1-丙基，并且R3为氢。更优选地，所述流涎剂包含反式墙草碱，一种具有如式(II)所述结构的化学物质：
Figure BDA00001992186000112
用于所述液体组合物中的维生素C的优选形式为抗坏血酸或抗坏血酸盐等同物或抗坏血酸衍生物等同物。所述维生素C可为即刻释放形式或持续释放形式。
维生素A和胡萝卜素可得自动物来源或植物来源。维生素A可为下列形式：维生素A、视黄醇、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄素、以及它们的混合物。
维生素D的非限制性实例包括维生素D3(胆钙化醇)、维生素D2(钙化醇)以及它们的组合。此外，非限制性实例还包括维生素D的代谢物，包括骨化二醇、骨化三醇、以及它们的组合。维生素D(包括维生素D3、钙化醇、骨化二醇和骨化三醇)可来源于合成来源或天然来源。维生素D(包括维生素D3和骨化三醇)可来源于粉绿叶茄(软茄)、黄燕麦草(大花三毛草)或白夜丁香的提取物。可使用纯维生素D和/或维生素D的配醣。
茶叶提取物是多酚。提取物的非限制性实例包括茶(Camelliasinensis)。可用于本发明的茶叶提取物的非限制性来源是红茶、白茶、乌龙茶和/或绿茶。
附加成分的另一个实例是益生菌。当存在时，所述液体组合物可包含约106-1012的益生菌群落形成单位(cfu)，或者约106-1010的益生菌cfu。所述益生菌组分可为乳酸菌。在一个实施方案中，所述益生菌选自由下列各项组成的组：芽孢杆菌属细菌、类杆菌属细菌、双歧杆菌属细菌、肠球菌属细菌(例如屎肠球菌)、乳杆菌属细菌和明串珠菌属细菌、以及它们的组合。在本发明的另一个实施方案中，所述益生菌选自双歧杆菌、乳酸菌、以及它们的组合。
适用于本文的乳酸菌的非限制性实例包括下列菌株：乳链球菌、乳脂链球菌、双乙酰乳酸链球菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌(例如嗜酸乳杆菌菌株)、瑞士乳杆菌、双叉乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌、嗜热乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌、动物双岐杆菌、假长双歧杆菌和啤酒片球菌，或它们的混合物，优唾液乳杆菌、婴儿双歧杆菌、或它们的混合物。
有用的益生元包括：甜菜浆、槐豆、车前子、柑橘类果胶、米糠、槐豆、低聚果糖、菊粉、果寡糖、半乳寡聚糖、柑橘渣、甘露寡糖、阿拉伯半乳聚糖、低聚乳果糖、葡甘露聚糖、半乳糖苷果糖、葡聚糖、苹果糊、番茄渣、胡萝卜泥、肉桂胶、黄原胶、刺梧桐树胶、塔尔哈树胶，阿拉伯树胶、纤维素、半纤维素、纤维素醚、木质素以及它们的组合。
穿心莲是可用于本文的附加成分的另一个实例。如本文所用，穿心莲为穿心莲(Andrographis)属植物，此类属具有有限数目的物种，其大部分存在于亚洲。仅一些物种是可药用的。在一个实施方案中，所述植物为穿心莲(Andrographis paniculata)物种，其在印度草药医学中被称为穿心莲。
咖啡提取物是多酚。咖啡提取物的主要组分是咖啡酸。当存在咖啡提取物时，咖啡提取物的非限制性来源包括咖啡、咖啡豆、咖啡果和/或咖啡果实。当存在咖啡酸时，咖啡酸的非限制性来源包括咖啡豆、咖啡果实、咖啡、茶、浆果、迷迭香提取物和/或葡萄提取物。
姜黄提取物是多酚。姜黄提取物是一种香料，其包含的主要活性化合物为姜黄素。姜黄素是生物活性的多酚植物颜料。可用于本发明的姜黄提取物的非限制性来源是姜黄。
蓝莓提取物是多酚。蓝莓提取物富含花青素，其显示出抗氧化剂活性。
葡萄籽提取物是多酚。葡萄籽提取物富含原花青素，其显示出抗氧化剂活性。可用于本发明的葡萄籽提取物的非限制性来源是葡萄籽。
“类胡萝卜素”为存在于高等植物、藻类、细菌和真菌组织中的一类颜料。它们通常是黄色至深红色的。当存在类胡萝卜素时，类胡萝卜素选自由下列各项组成的组：β-胡萝卜素、叶黄素、虾青素、玉米黄质、红木素、番茄红素、以及它们的混合物。
氨基酸是身体的“构件”。除了构建细胞并且修复组织外，它们还形成抗体以抵抗入侵细菌&病毒；它们是酶&荷尔蒙体系的一部分；它们携带氧通过身体并且参与肌肉活动。当存在氨基酸时，氨基酸选自由下列各项组成的组：赖氨酸、牛磺酸、组氨酸、肌肽、丙氨酸、半胱氨酸、以及它们的混合物。
如果存在抗氧化剂的话，抗氧化剂可选自由下列各项组成的组：维生素E、CoQ10、以及它们的混合物。维生素E的主要膳食来源是植物油、人造黄油和起酥油，坚果、种子、粗粮和麦芽精可提供附加来源。“维生素E”包括八种不同的化学形式：四种生育酚和四种生育三烯酚。生物活性最大的维生素E形式是α-生育酚。
防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯扎氯铵、乙二胺四乙酸、苄醇、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、柠檬酸、苯甲酸钠、以及它们的混合物。
甜味剂
所述液体组合物可包含甜味剂以提供甜味并提供部分主体和稠度。可使用天然或人造甜味剂。人造甜味剂的非限制性实例选自由下列各项组成的组：糖精钠、丁磺氨钾、三氯蔗糖、天冬甜素、甘草酸一铵、新橙皮苷二氢查耳酮、非洲甜果素、纽甜、环拉酸盐、甜菊、以及它们的混合物。一般来讲，当用来使所述液体组合物变甜时，此类人造甜味剂为固体。
当甜味剂存在于液体组合物中时，所述液体组合物可包含均按所述液体组合物的重量计约0.0001％至约40％的甜味剂，约0.0001％至约20％的甜味剂，或约0.0001％至约10％的甜味剂，或约0.0001％至约2％的甜味剂，或约0.05％至约1％的甜味剂。所述甜味剂可为人造甜味剂。
当存在人造甜味剂时，所述液体组合物可包含均按所述液体组合物的重量计约0.0001％至约5％的人造甜味剂，约0.0001％至约3.5％的人造甜味剂，或约0.0001％至约2.0％的人造甜味剂，或约0.0001％至约1.0％的人造甜味剂，或约0.05％至约1.0％的人造甜味剂。
任选成分
所述液体组合物可包含广泛范围的任选成分。任选成分的非限制性实例包括：抗微生物金属盐、任选的温和性增强剂、任选的稳定剂、研磨剂、生物添加剂、化学添加剂、螯合剂、变性剂、药物收敛剂、赋形剂、乳化剂、局麻剂、成膜剂、香精、湿润剂、遮光剂、增塑剂、推进剂、还原剂、溶剂、泡沫促进剂、稳定剂、水溶助长剂、增溶剂、混悬剂(非表面活性剂)、溶剂、增粘剂(水性的和非水性的)、多价螯合剂、缓冲剂、角质软化剂等、以及它们的组合。抗微生物金属盐的非限制性实例包括锌、铁、铜、银、锡、铋，以及它们的组合。赋形剂的非限制性实例包括山梨醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、以及它们的组合。除非另外指明，所述液体组合物可任选包含一种或更多种指定的任选成分，其浓度均按所述液体组合物的重量计在约0.001％至约99％，或约0.01％至约80％，或约0.01％至约50％，或约0.01％至约10％范围内。
活性成分
所述液体组合物还可包含范围广泛的适用于治疗呼吸道症状的呼吸道活性成分。非限制性实例包括止痛剂、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗炎剂、退热剂、镇咳药、减充血剂、祛痰剂、黏液溶解剂、抗病毒药、以及它们的组合。
减充血剂的实例包括：去氧肾上腺素、鼻眼净、1-脱氧麻黄碱、麻黄碱、六氢脱氧麻黄碱和伪麻黄碱。抗胆碱能剂的实例包括：异丙阿托品、氯苯那敏、溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯马斯汀和曲普利啶。常见止痛药、抗炎剂和退热药包括：布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚和阿司匹林。抗病毒药的实例包括：金刚胺、金刚乙胺、普来可那立、扎那米伟和奥司他韦。镇咳药的实例包括可待因、右美沙芬、氯二苯二甲丙胺醇和左羟丙哌嗪。祛痰剂的实例包括愈创甘油醚。黏液溶解剂的实例包括氨溴索和N-乙酰半胱氨酸。抗组胺剂的实例包括苯海拉明、多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、非尼拉敏、氯苯那敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪和非索非那定、左旋西替利嗪、地氯雷他定、氨来占诺、烷基胺衍生物、色甘酸钠、阿伐斯汀、异丁地特、巴米品、甲哌噻庚酮、萘多罗米、奥马佐单抗、二甲茚啶、奥沙米特、吡嘧司特、吡咯布他明、喷替吉肽、噻苯哌胺、哌香豆司特、托普帕敏、雷马曲班、曲普利啶、瑞吡司特、甲磺司特甲苯磺酸氨基烷基醚、他扎司特、溴苯海拉明、曲尼斯特、卡比沙明、曲撤诺、氯苯沙明、二苯拉林、恩布拉敏、对甲苯海明、莫沙斯丁、邻甲苯海拉明、苯托沙敏、苯苄氢氮卓、1，2-乙二胺衍生物、氯吡拉敏、氯森、美沙吡林、美吡拉敏、他拉斯丁、异噻吡二胺、桑西胺盐酸盐、吡苄明、哌嗪、氯环嗪、氯苯桂嗪、高氯环、羟嗪、三环素、吩噻嗪、美喹他嗪、异丙嗪、噻丙铵甲酯硫酸盐、其它三环类药物、阿扎他定、赛庚啶、地普托品、异西喷地、奥洛他定、卢帕他定、安他唑啉、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、氯咪唑、依巴斯汀、依美斯汀、依匹那丁、左卡巴司汀、美海屈林、咪唑斯汀、苯茚达明、特非那定、三乙氧喹。
所述液体组合物可包含均按所述液体组合物的重量计0％至约15％，或0.0001％至约10％，或约0.001％至约7％，或约0.01％至约5％范围量的活性成分。
制备方法
所述液体组合物可通过任何已知的或其它有效的技术来制备，所述技术适于得到提供治疗有益效果的组合物。在一个实施方案中，仅作为例证目的，将呼吸道活性成分、风味剂、非薄荷醇凉爽剂和其它凉爽剂预溶解于二醇和乙醇中。分别将黏膜粘附聚合物和/或增稠剂以一定的方式加入水中，以避免结块并形成部分水合的增稠剂颗粒(俗称为“鱼眼”)。批料稠化后，加入水溶性成分如缓冲剂、染料、甜味剂和防腐剂并且溶解。然后将二醇-乙醇预混物加入黏膜粘附聚合物和/或增稠剂水相中。最后加入大量液体例如高果糖玉米糖浆、糖溶液、山梨醇和/或甘油，并且将批料混合直至均匀。然后将组合物包装到适宜的容器例如聚对苯二甲酸乙二醇酯瓶中。
试剂盒
在另一个实施方案中，本发明可包括试剂盒。所述试剂盒可包括：递送装置和包含于所述递送装置中的液体组合物；其中所述液体组合物包含增稠剂；黏膜粘附聚合物；和非薄荷醇凉爽剂，并且其中所述液体组合物提供总体凉爽感。所述试剂盒还可包括至少一种附加组分。所述试剂盒还可包括至少一种任选成分。所述试剂盒还可包括实际尺寸、样本尺寸或两种尺寸的附加液体组合物。所述试剂盒还可包括与所述液体组合物相配的附加组合物，其包含在递送装置中或者附在递送装置的外面。例如，如果包含于递送装置中的液体组合物为提供持久凉爽感的液体组合物，则匹配的组合物和/或液体组合物可用于充血。同样，如果递送装置中的液体组合物为用于缓解喉咙痛的液体组合物，则匹配的液体组合物和/或组合物可用于流鼻涕、鼻腔或胸腔充血、打喷嚏、压迫感、头痛、疼痛、发热。同样，如果递送装置中的液体组合物为向遭受感冒的人提供抚慰效果的液体组合物，则匹配的液体组合物和/或组合物可为维生素。所述试剂盒还可包括面巾纸与液体组合物的组合、消毒洗手液与液体组合物的组合、或日用试剂盒或夜用试剂盒，这取决于与所述液体组合物组合的匹配液体组合物、附加成分和/或任选成分。所述试剂盒还包括优惠卷、折扣或广告。所述试剂盒还包括一套说明书。这些说明也可包括举例说明。
实验性研究
实验性研究涉及相对于包含黏膜粘附聚合物和增稠剂以及非薄荷醇凉爽剂的液体组合物672，还相对于不含黏膜粘附聚合物、增稠剂并且包含非薄荷醇凉爽剂的液体组合物723，评定包含黏膜粘附聚合物和/或增稠剂或不含黏膜粘附聚合物和/或增稠剂以及包含或不含非薄荷醇凉爽剂的液体组合物391、428、337和215，以通过描述感觉的专业小组成员，理解每个变量对覆盖度、凉爽感、产品厚度、凉爽感和抚慰感客观差异的贡献。专门小组成员将评定完整的一系列通常应用于描述性小组成员的问题。
专门小组成员(n＝11，经SpectrumTM描述性分析方法训练)依照标准呼吸道制剂评定方案(通过嘴唇啜食少量产品以评定产品厚度，然后完全吞咽样品，并且评定其余问卷指明的属性)，所提供的液体组合物为全盲和随机序列性单一模式(6个产品拉丁方设计)。由非专门小组成员的实验操作员在标准荧光照射条件和环境温度(70°F-72°F)下将30mL组合物分配到仅用三数字盲法编码标记的4oz有盖Soufflé杯中。所分析的重要的感觉属性包括：产品厚度(仅即时点)、口腔凉爽感、喉咙凉爽感、凉爽感和抚慰感。在吞咽后以及(除了厚度以外)下列吞咽后的时间点：5、10、20、30、45和60分钟，立即测定所有属性。样品评定之间观测到最短2小时的消除时间。以半单位间隔的0-60标度，测定所有属性。
具体地讲，测试产品为：
Figure BDA00001992186000181
*非薄荷醇凉爽剂含量：672、391、428、337具有0.015％WS-3、0.035％EverCoolTM180；723具有0.01％WS-3；EverCoolTM180购自Givaudan(Cincinnati，OH)，为5％的风味成分凉爽白葡萄中的N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺的溶液。
制备制剂的方法
就672、215而言：
缓慢地将聚维酮加入水中，并且混合直至溶解。将柠檬酸盐缓冲剂、糖精钠、苯甲酸钠和染料加入水相中，并且混合直至溶解。制备二醇预混物：混合二醇、乙醇、非薄荷醇凉爽剂和风味剂。加入黄原胶并且混合直至均匀分散。将二醇预混物加入水相中。加入高果糖玉米糖浆。加入PEG-40硬脂酸酯并且混合直至溶解，并且批料是均匀的。
就391、723而言：
将柠檬酸盐缓冲剂、糖精钠、苯甲酸钠和染料加入水中并且混合直至溶解。制备二醇预混物：混合二醇、乙醇、非薄荷醇凉爽剂和风味剂。将二醇预混物加入水相中。加入高果糖玉米糖浆。加入PEG-40硬脂酸酯，并且混合直至溶解，并且批料是均匀的。
就428而言：
缓慢地将聚维酮加入水中并且混合直至溶解。将柠檬酸盐缓冲剂、糖精钠、苯甲酸钠和染料加入水相中，并且混合直至溶解。制备二醇预混物：混合二醇、乙醇、非薄荷醇凉爽剂和风味剂。将二醇预混物加入水相中。加入高果糖玉米糖浆。加入PEG-40硬脂酸酯并且混合直至溶解，并且批料是均匀的。
就337而言：
将柠檬酸盐缓冲剂、糖精钠、苯甲酸钠和染料加入水中并且混合直至溶解。制备二醇预混物：混合二醇、乙醇、非薄荷醇凉爽剂和风味剂。加入黄原胶并且混合直至均匀分散。将二醇预混物加入水相中。加入高果糖玉米糖浆。加入PEG-40硬脂酸酯并且混合直至溶解，并且批料是均匀的。
结果和结论
收集作为该实验性研究一部分的感觉数据(覆盖度、凉爽感、产品厚度、凉爽感和抚慰感)表明，存在非薄荷醇凉爽剂与黏膜粘附聚合物和/或增稠剂的组合，增强了对液体组合物多个重要属性的感知。首先，当通过嘴唇啜食样品时，所加入的黏膜粘附聚合物和增稠剂造成产品的感知产品厚度更大，参见图1。黏膜粘附聚合物和增稠剂共同产生最大的感知产品厚度，之后是仅存在黏膜粘附聚合物和/或增稠剂中的一种，之后是均不含聚合物的391和723。加入非薄荷醇凉爽剂向制剂递送更高的感知口腔凉爽感，而加入一种或两种所述聚合物获得比不存在所述聚合物时更高的口腔凉爽感-尤其是在吞咽后20-60分钟时段，参见图2。就吞咽后10-45分钟时段而言，仅加入增稠剂或与黏膜粘附聚合物组合加入致使与仅包含黏膜粘附聚合物或不含聚合物的制剂相比，感知的喉咙凉爽感增加，参见图3。通过加入增稠和/或黏膜粘附聚合物之一或二者，凉爽感感知显著增强-尤其是在吞咽后10-60分钟时段内，参见图4。尤其有趣的是，即时至吞咽后10分钟时段内仅存在黏膜粘附聚合物时凉爽感感知没有增强，虽然在之后的时间点，与不包含聚合物的制剂相比，黏膜粘附聚合物确实提供凉爽感感知的增强。最后，通过加入非薄荷醇凉爽剂，在整个评定期间“抚慰感”的实验量度增强(由专门小组成员定义为““在假定你患有感冒、喉咙痛或上呼吸道疾病时评定的舒适/平静/轻松的感觉量度”，参见图5)，并且当存在黏膜粘附聚合物和/或增稠剂之一或二者时，其更高。
剪切粘度方法
所述液体组合物具有粘度，粘度取决于所施加的应力或剪切速率。薄膜遭受重力从墙上落下将是应力受控过程。在流动曲线实验中，增加施加到液体上的应力，并且记录每个应力等级下的所得粘度。由于液体组合物在摄取后将受控于体温，因此在38℃下测定流动曲线。对于所有测试，使用配备标准尺寸DIN同心圆柱形(Couette)夹具的TA instruments AR-G2流变仪。转子具有14mm直径，而定子具有15mm直径。探针的浸没长度为42mm，并且间隙为59.2mm。在安装夹具并且启动仪器后，将约13mL液体组合物放入Couette杯中，然后将测量夹具下降到液体中。短暂的温度平衡期间(2分钟)后，软件(TA 5.4.0版)控制仪器以步进的方式进行0.01Pa至100Pa的应力渐变。测量并且记录该范围内应力对数间隔下的粘度。通常将数据绘成粘度对剪切应力的图。有多个能够拟合数据的理论模型。当前制剂采用Ellis模型代表所测液体组合物。通过将粘度-应力曲线低应力区域(还称为牛顿稳定平台(如果存在的话))中的粘度值取平均，确定零剪切粘度。
一些材料在低剪切速率下可能不显示稳定平台，使得不可能确定零剪切粘度。在这些情况下，习惯上记录指定速率下的粘度。以厘泊(cP)为单位记录零剪切粘度。
实施例
以下实施例进一步描述和例证了本发明保护范围内的实施方案。给出的这些实施例为了举例说明而并不可看作是对本发明的限制。
以下是本发明液体组合物的各种示例性非限制性实施例。
*EverCoolTM180购自Givaudan(Cincinnati，OH)，为5％的风味成分凉爽白葡萄中的N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺的溶液。
可如下制得实施例1和2：首先在良好的搅拌下将聚维酮缓慢加入水中并且混合直至溶解。接着在良好的搅拌下将黄原胶缓慢加入批料中并且混合直至批料澄清且稠化。将缓冲剂、染料、糖精和苯甲酸钠加入批料中并且混合直至溶解。单独混合丙二醇、聚乙二醇、风味剂、凉爽剂、非薄荷醇凉爽剂和乙醇，以形成二醇预混物。将对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和多西拉敏琥珀酸盐加入该二醇预混物中并且混合直至溶解。然后将该二醇预混物加入水相中并且混合直至均匀。加入高果糖玉米糖浆并且混合直至均匀。加入PEG-40硬脂酸酯并且混合直至溶解。
可如下制得实施例3：首先在良好的搅拌下将
Figure BDA00001992186000221
和黄原胶缓慢地加入水中并且混合直至批料澄清且稠化。接着将缓冲剂、染料、糖精和苯甲酸钠加入批料中并且混合直至溶解。单独混合丙二醇、聚乙二醇、风味剂、凉爽剂、非薄荷醇凉爽剂和乙醇，以形成二醇预混物。将对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和多西拉敏琥珀酸盐加入该二醇预混物中并且混合直至溶解。然后将该二醇预混物加入水相中并且混合直至均匀。加入高果糖玉米糖浆并且混合直至均匀。加入PEG-40硬脂酸酯并且混合直至溶解。
可如下制得实施例4：首先在良好的搅拌下将角叉菜胶和黄原胶缓慢地加入水中并且混合直至批料澄清且稠化。将缓冲剂、染料、糖精和苯甲酸钠加入批料中并且混合直至溶解。单独混合丙二醇、聚乙二醇、风味剂、凉爽剂、非薄荷醇凉爽剂和乙醇，以形成二醇预混物。将对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和多西拉敏琥珀酸盐加入该二醇预混物中并且混合直至溶解。然后将该二醇预混物加入水相中并且混合直至均匀。加入高果糖玉米糖浆并且混合直至均匀。加入PEG-40硬脂酸酯并且混合直至溶解。
可如下制得实施例5：首先在良好的搅拌下将聚维酮缓慢加入水中并且混合直至溶解。然后在良好的搅拌下将黄原胶缓慢加入批料中并且混合直至批料澄清且稠化。将缓冲剂、染料、糖精、苯甲酸钠和去氧肾上腺素加入批料中并且混合直至溶解。单独混合丙二醇、凉爽剂、非薄荷醇凉爽剂和乙醇，以形成二醇预混物。将对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬加入该二醇预混物中并且混合直至溶解。然后将该二醇预混物加入水相中并且混合直至均匀。加入山梨醇和甘油并且混合直至均匀。加入PEG-40硬脂酸酯并且混合直至溶解。
可如下制得实施例6：首先在良好的搅拌下将
Figure BDA00001992186000231
缓慢加入水中并且混合直至溶解。将氢氧化钠(20％)缓慢加入批料中，以中和/完全稠化将山梨醇和甘油加入批料中并且混合直至均匀。将染料、糖精、苯甲酸钠和去氧肾上腺素加入批料中并且混合直至溶解。单独混合丙二醇、凉爽剂、非薄荷醇凉爽剂和乙醇，以形成二醇预混物。将对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬加入该二醇预混物中并且混合直至溶解。然后将该二醇预混物加入水相中并且混合直至均匀。加入PEG-40硬脂酸酯并且混合直至溶解。
根据标准方法，任选根据上文所述方法制得实施例7。
在发明详述中引用的所有文献都在相关部分中以引用方式并入本文中；对任何文献的引用不应被解释为承认其是关于本发明的现有技术。当该书面文件中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中术语的任何任何含义或定义矛盾时，应当服从在该书面文件中赋予该术语的含义或定义。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的改变和变型。因此，随附权利要求书中旨在涵盖本发明范围内的所有这些改变和变型。

Claims (9)

1.液体组合物在制造用于治疗哺乳动物呼吸道症状的药物中的用途，其中所述组合物包含增稠剂和非薄荷醇凉爽剂；其中所述液体组合物为非牛顿液体，其在37±1℃温度下表现出约100至约1,000,000cps的零剪切粘度；并且其中所述液体组合物适于接触所述哺乳动物的口腔黏膜。
2.如任一项前述权利要求所述的用途，其中所述增稠剂选自由下列各项组成的组：黄原胶、纤维素聚合物、角叉菜胶、聚丙烯酸、交联聚丙烯酸、聚卡波非、藻酸酯、粘土、以及它们的组合。
3.如任一项前述权利要求所述的用途，其中所述组合物还包含黏膜粘附聚合物，所述黏膜粘附聚合物选自由下列各项组成的组：聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、马来酸酐的甲基乙烯基醚共聚物、瓜尔胶、黄蓍胶、葡聚糖、阳离子聚合物、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、交联聚丙烯酸、聚卡波非、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、脱乙酰壳多糖、纤维素聚合物、以及它们的组合。
4.如权利要求4所述的用途，其中所述黏膜粘附聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。
5.如任一项前述权利要求所述的用途，其中所述非薄荷醇凉爽剂选自由下列各项组成的组：薄荷酮甘油乙缩醛；N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺；N-(2-(吡啶-2-基)乙基-3-对薄荷烷甲酰胺；N-(4-氨磺酰苯基)对薄荷烷甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺；N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺；N-(3-羟基-4-甲氧苯基)对薄荷烷甲酰胺；2-异丙基-N，2，3-三甲基丁酰胺；N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺；3-(对薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯；乳酸薄荷酯；薄荷氧基丙-1，2-二醇；对薄荷烷-3，8-二醇；异蒲勒醇、(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基环己烷甲酰胺、对薄荷烷-3-甲酸1-甘油酯、对薄荷烷-3-甲酸乙二醇酯、N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺、N-(4-乙氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺、3-(1-薄荷氧基)丙-1，2-二醇、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙-1，2-二醇、吡咯烷酮甲酸薄荷酯、3，6-二氧杂庚酸(1R，3R，4S)-3-薄荷酯、甲氧基乙酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯、3，6，9-三氧杂癸酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯、11-羟基-3，6，9-三氧杂十一烷酸(1R，2S，5R)-薄荷酯、(2-羟基乙氧基)乙酸(1R，2S，5R)-3-薄荷酯、1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油乙缩醛、琥珀酸L-一薄荷酯、戊二酸L-一薄荷酯、3-1-薄荷氧基丙-1，2-二醇、2-1-薄荷氧基乙醇、以及它们的混合物。
6.一种液体组合物，所述组合物包含增稠剂和N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺。
7.如权利要求7所述的液体组合物，所述组合物为非牛顿液体，其在37±1℃温度下表现出100-1,000,000cps的零剪切粘度。
8.如权利要求7或8所述的液体组合物，所述组合物还包含活性成分，所述活性成分选自由下列各项组成的组：止痛药、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗炎剂、退热剂、镇咳药、减充血剂、祛痰剂、黏液溶解剂、以及它们的组合。
9.如权利要求7、8或9所述的液体组合物，所述组合物还包含至少一种选自由下列各项组成的组的成分：赋形剂、乳化剂、局麻剂、成膜剂、香精、湿润剂、遮光剂、增塑剂、推进剂、还原剂、溶剂、泡沫促进剂、稳定剂、水溶助长剂、增溶剂、混悬剂(非表面活性剂)、溶剂、增粘剂(水性的和非水性的)、多价螯合剂、缓冲剂、角质软化剂、以及它们的组合。
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