CN103402502A - 包衣中包含蜂蜜的膜包衣固体剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可吸收的膜包衣固体剂型，所述膜包衣固体剂型在施用于此类剂型的包衣中包含天然蜂蜜。膜包衣固体剂型的天然蜂蜜含量足以被使用者感知，同时避免彼此粘连或粘附于它们所接触和（或）储存的包装。

Description

包衣中包含蜂蜜的膜包衣固体剂型
技术领域
本发明涉及可吸收的膜包衣固体剂型，所述膜包衣固体剂型在施用于此类剂型的包衣中包含天然蜂蜜。所述可吸收膜包衣固体剂型的天然蜂蜜的含量足以被使用者感知，同时避免彼此粘连或粘附于它们所接触和（或）储存的包装。
背景技术
口服药物可采用多种剂型。最常见固体剂型的非限制性例子包括片剂、小胶囊剂、软凝胶胶囊剂、固体填充的胶囊剂、液体填充的胶囊剂、包肠溶衣的剂型、缓释剂型、缓释剂型、固体锭剂、液体填充的锭剂、口腔和咽喉滴剂、泡腾片剂、口腔崩解片剂以及它们的组合。口服组合物通常可被立即吞咽，或缓慢溶解于口腔中。这些剂型可能会含有具有不良味道的有效成分。即使例如在将药物压制成硬化片剂的情况下，所提供的药物片剂仍可能具有不良的味道或气味。为克服这种异味，可以用包括糖或其它甜味剂的物质对固体剂型进行包衣。
在压制片剂的情况下，将片剂芯放入包衣锅，在此将包衣液倾倒或喷洒在片剂芯之上，同时片剂芯在锅中旋转。重复多次包衣以获得确定的包衣厚度和愉悦的美感外观。包衣的厚度由多种因素决定，包括掩蔽任何存在的令人不快的味道、使片剂更容易吞咽以及促进指定的片剂溶解速率以实现在胃肠道的目标部分中的溶解，以使片剂中的药效最佳。
适用的膜包衣通常是薄的，并且包含交联聚合物。这些包衣可包含甜味剂和调味剂，如天然蜂蜜。天然蜂蜜是颇有吸引力的调味剂，因为消费者青睐其味道，并且也将其视为对卫生和健康有积极影响的安全有效成分。
尽管积极的影响不言而喻，但若在膜包衣中以足够高的含量使用天然蜂蜜，以至于消费者实际上认为片剂含有天然蜂蜜，当在膜包衣中使用时，会造成对其自身的一系列挑战。这些挑战中并非最不重要的是，天然蜂蜜的固有的粘着性或粘性。消费者在家中分配液体天然蜂蜜时，对此是有所体会的。
即使当含有天然蜂蜜的膜包衣干燥时，据信固体剂型的表面也将显著地保持粘性。这不仅会在消费者处理含有蜂蜜的膜包衣时产生不良感受，而且也会在制造商包装固体药剂时造成挑战。例如，典型的片剂灌装设备包括散装料斗，其中将诸如片剂的固体剂型由料斗送至包装设备，用于将片剂转入到诸如瓶子的包装当中。片剂必须迅速移至包装机的灌装部分，其中累积指定数目的片剂并转入到每个瓶子当中。常规重复排列的用于固体剂型的各袋被灌装并且最后被收集以置入瓶子。因此重要的是，片剂从料斗自由地流入机器的片剂收集部分并从那里落入到包装当中。即使要在泡罩设备上包装粘固体剂型(可能通过手工进行)，片剂也必须在聚乙烯泡罩卡的薄片之上自由地滑入到卡袋当中，以在粘附于泡罩卡的箔或纸背薄片之前灌装每个袋。如果固体剂型粘附于包装或者在它们彼此处于散装的情况下，肯定对消费者有消极的影响，因为难以对固体剂型进行分配，并且就在胃肠道中的所需溶解性而言，有可能会破坏固体剂型的设计溶解度，使得片剂成分的生物利用率比设计的低。
因此，以下需求尚未满足：固体剂型的膜包衣中包含显著水平的天然蜂蜜并避免与其固有粘性有关的预期问题。
发明内容
一种固体剂型，其包括：膜包衣，其中所述膜包衣包含大于0%至约25%的天然蜂蜜；和内芯；其中所述固体剂型具有小于约0.40的静摩擦系数值。
一种片剂，其包括：膜包衣，其中所述膜包衣包含大于0%至约25%的调味剂和约0.05%至约5%的甜味剂，其中所述调味剂是天然蜂蜜；和包含活性物质的内芯；其中所述固体剂型具有小于约0.40的静摩擦系数值，且其中所述片剂的味道类似蜂蜜。
附图说明
附图示出固体剂型(如片剂)的膜包衣中的天然蜂蜜含量与同该片剂相关联的静摩擦系数(当采用本文所公开的方法进行测试时)之间的关系。
具体实施方式
本发明涉及具有含天然蜂蜜的膜包衣的固体剂型。膜包衣为消费者提供浓的蜂蜜味道感受，同时膜剂型也不至于粘到妨碍有效的包装以及由消费者进行的最终使用。
下文阐述本发明众多不同实施例的广泛说明。本说明应被视为仅是示例性说明，并且未述及每一个可能的实施例，因为描述每一个可能的实施例即便是可能的话，也是不切实际的，并且应当理解，本文所述的任何特征、特性、组件、组成、成分、产品、步骤或方法均可被删掉、整个或部分地与本文所述的任何其它特征、特性、组件、组成、成分、产品、步骤或方法相组合或用后者取代。可使用当前技术或在本专利的提交日期之后开发的技术来实施众多可供选择的实施例，所述在本专利的提交日期之后开发的技术将仍然属于本权利要求的范围。本文所引用的所有公布和专利均以引用方式并入本文。除另有说明外，本发明的固体剂型中所用的材料的百分比按固体剂型的膜包衣或内芯的各元素的总重量计。
如上所提及，固体剂型可包括多种产品形式。最常见的固体剂型的非限制性例子包括但不限于压片、小胶囊、软凝胶胶囊剂、固体填充的胶囊剂、液体填充的胶囊剂、包肠溶衣的剂型、缓释剂型、固体锭剂、液体填充的锭剂、口腔和咽喉滴剂、泡腾片剂、口腔崩解片剂以及它们的组合。在一个例子中，固体剂型是压片。在另一个例子中，固体剂型不是软凝胶胶囊剂或液体填充的胶囊剂。
固体剂型通常是立即吞咽的，或者在口中缓慢溶解。无论固体剂型的形式如何，它们的包衣方式基本上类似于下文针对压片包衣所描述的方式。
通常使用高速设备或机器制造销售的待包衣的片剂，以有效地将大量的片剂压缩成被称为片剂芯的固体剂型。一般被称为压片机的制片机是本领域中熟知的。制粒通过勺舀方式或者通过重力自流进料经由管从位于压机上方的夹层中的制粒传输送入压机的料斗。在制粒进入压机的料斗时，螺旋输送机将其以连贯的制粒流均匀地分布到压机台上面。典型的旋转压机包括圆形金属台，所述金属台在台的周边具有系列连续孔。决定所得压片形状的制片模具通过固定螺钉锁入台的孔里。在两端开放的模具提供一套互补形状的下模冲以防止送入模具的制粒下落或洒出模具的底部。台在供给制粒灌装模具时旋转。在台继续旋转时，第二套互补的上模冲单独进入每个模具并被凸轮辊强制向下，将制粒压缩成设计的尺寸和形状。仍在旋转的同时，上模冲在下模冲上升时从模具中拉出以将压片芯从模具中推出，其中其被引导至排出斜槽并收集在合适的容器中。由压机操作员建立起作用于模冲上的压缩力以提供所需的硬度。压片机操作员经常性地检查片剂芯的厚度、重量、硬度和视觉状态，根据需要进行调节以制备在设计规格以内且缺陷事故低的片剂。重复此过程直到耗尽制粒供给。
对固体剂型的内芯进行包衣涉及将诸如片剂芯的散装产品倒入球形的包衣锅里，所述包衣锅在锅的一侧上具有入口。在将散装产品放入锅里后，锅旋转，其中设备操作员通过手动的方式或者通过悬在锅内的悬臂上的喷嘴自动地施加系列量好的膜包衣等分试样。按对于均匀包衣特定的时间安排将膜包衣施用到翻滚的产品上，在各次施用之间使产品干燥。结果是，该包衣为一系列非常薄的包衣，其形成美观平滑均匀的膜包衣产品表面，所述表面没有诸如斑点或桔皮的缺陷。
本发明的固体剂型的膜包衣可包含蜂蜜调味剂。蜂蜜调味剂可选自天然蜂蜜、人造蜂蜜、合成蜂蜜、冻干蜂蜜、粉状蜂蜜固体以及它们的组合。在一个例子中，蜂蜜调味剂是天然蜂蜜。天然蜂蜜可掩盖与产品药物相关的任何令人不快的味道，并且消费者相信其具备固有的健康益处，特别是相比于其它的甜味剂，如精制糖或人造甜味剂，如阿斯巴
Figure BDA00003655601800041
天然蜂蜜越来越多地被用于医药制剂以及食品和饮料组合物。如本文所用，术语“天然蜂蜜”包括由蜜蜂(Apis mellifera L.)或其它昆虫制成的产品，其来自植物的花蜜或来自植物的活体部分的分泌物，蜜蜂采集这些部分，通过将它们储藏、脱水、储存和留在蜂巢中的自身物质与之结合而将其转化以使之熟化和成熟，包括天然存在的纤维素酶。
天然蜂蜜供应商Symrise Inc.列出他们的蜂蜜产品之一包含45%至55%的天然蜂蜜以及45%至55%的丙二醇、1%至3%的水、0.5%至1%的天然调味剂和作为防腐剂的少于0.5%的EDTA二钠。在一个例子中，蜂蜜调味剂不是人造蜂蜜、合成蜂蜜、冻干蜂蜜或粉状蜂蜜固体。在另一个例子中，调味剂由天然蜂蜜调味剂组成。在一个例子中，天然蜂蜜在其与其它成分和处理步骤相结合以形成膜包衣片剂之前是液体。在一个例子中，膜包衣含有天然蜂蜜和人造蜂蜜、合成蜂蜜或非天然蜂蜜的其它蜂蜜调味剂。
如上所提及，对于消费者，天然蜂蜜的味道是强化固体剂型的所宣传的用途的重要信号。因此，膜包衣中的天然蜂蜜越多，所述信号就越强，并且消费者接受所述产品的积极性就越高。然而当含量太高时，据信所包衣的固体剂量最终会达到固体剂型变粘的点。如上所讨论，当膜包衣中的天然蜂蜜导致粘性和粘着时，制造商和消费者同样分别会不愿意制备和使用这种膜包衣固体剂型。然而鉴于消费者有兴趣使用含有天然蜂蜜的膜包衣剂型，申请人一直在努力开发一种膜包衣，这种膜包衣在为消费者提供强蜂蜜感受的同时，膜包衣固体剂型不至于粘到妨碍有效的包装以及由消费者的最终使用。通过测量片剂的静摩擦系数值或下文被称为固体剂型的“静摩擦系数”确定，膜包衣剂型具有的蜂蜜含量不至于导致令人讨厌的粘性。
静摩擦系数是无量纲的标量值，其描述的是两个物体之间的摩擦力与将它们压在一起的力之比。通过以下方法测量静摩擦系数：
确定膜包衣片剂静摩擦系数的测试方法
在约20℃至约25℃的室温和约40%至约50%的大气相对湿度下进行测试。用于测量膜包衣片剂的摩擦力的仪器为Testing Machines Inc.制造的32-07系列摩擦测试仪。该仪器包括加重的滑动件，所述滑动件通过销直接附接到机器的牵拉臂。臂拉动滑动件跨越附接到测试仪底座的铝台板。加重滑动件的质量为1360克或3磅。确定膜包衣固体剂型(如包衣的压片)的静摩擦系数值的方法是采用以下方法进行确定的：
1.通过用酒精棉签擦拭表面来清洁台板的铝表面并使台板干燥；
2.将膜包衣片剂放在大致台板的中心处；
3.将滑动件放在台板上的片剂之上，小心地使滑动件仅坐落于片剂的顶表面上；
4.将滑动件的连接销插入牵拉臂的衬套并将防滑臂锁定在其中向下的位置，在其以直线跨越台板时保持牵拉臂的横向运动；
5.开始移动滑动件，其中测试仪记录静摩擦系数值，该值是紧临膜包衣片剂开始被横跨台板拖拉之前的时间点的值；以及
6.对来自相同包衣锅的另两个膜包衣片剂重复进行测试，将所有的值相加并除以三以得到膜包衣片剂的静摩擦系数值。
将膜包衣中所用的天然蜂蜜含量与静摩擦系数的关系绘制在对应于附图的曲线图上。附图中的曲线图将本发明的膜包衣片剂的静摩擦系数绘制在y轴上，并将膜包衣中的天然蜂蜜百分比(按膜包衣的重量计)绘制在x轴上。此曲线图示出了这两个因素的几乎线性的关系，其中在膜包衣中达到一定的天然蜂蜜百分比后，其对应的静摩擦系数决定了膜包衣片剂的性能是否可以被接受(就由消费者成功地进行包装和处理而没有粘性而言)。
确定蜂蜜百分比(如附图的x轴所示)的计算如下：Symrise天然蜂蜜调味剂229946是实际蜂蜜与丙二醇以约50:50百分比的混合物。因此，计算蜂蜜百分比要考虑包衣成分中的彩色包衣、甜味剂和丙二醇的量，以确定片剂上的包衣中的实际蜂蜜百分比。
根据附图中的曲线图，片剂的膜包衣中的天然蜂蜜的最高含量为约25%，对应于成功包装和处理的产品最大静摩擦系数或约0.40的静摩擦系数值。据推测，消费者会识别和品尝出在膜包衣中的天然蜂蜜的最低含量按膜包衣的总重量计为约10%(在其施用之前)。曲线图上不连续的数据点对应于下文描述的例子1至5。
在小于0.40或者小于0.35或者小于0.30或者小于0.25或者小于0.20的静摩擦系数值下，按膜包衣的总重量计，本发明片剂的膜包衣中的天然蜂蜜范围是大于0%至约25%，或者是约10%至约25%，或者是约13%至约23%，或者是约13%至约20%，以及或者是约13%至约18%。在另一实施例中，静摩擦系数水平可以为约0.15至约0.40。在另一实施例中，静摩擦系数水平可以为约0.15至约0.35。在另外的实施例中，静摩擦系数水平可以为约0.15至约0.30。
附加的膜包衣成分
为成功地制备具有合意的外观以及功能性地提供拟递送给消费者的药物的设计生物利用度的包衣固体剂型，膜包衣具有一些重要的成分。在一个例子中，膜包衣不含明胶。本发明的膜包衣可包含聚合物材料和用于溶解和分配聚合物材料的相容性递送媒介物。另外大多数膜包衣除了天然蜂蜜外还包含辅助甜味剂、着色剂和风味剂。
聚合物材料的选择不偏向于因吸收滋味(包括包衣中的天然蜂蜜的滋味)而妨碍消费者感知滋味的材料。通常将聚合物材料溶解在要递送的媒介物中，其中在递送至表面后，聚合物经历聚合链的交联以构成聚合物。这些键合往往是共价键、氢键，其交联并平置以制成平滑的膜包衣。此包衣有助于片剂的吞咽和掩味。用于本发明的聚合物材料包括选自以下的聚合物：羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素以及它们的混合物。还适用于本发明的膜包衣的肠溶性聚合物选自：邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、虫胶以及它们的混合物。按膜包衣的总重量计，膜包衣包含约5%至约30%、或者约10%至约22%、或者约15%至约20%的聚合物材料(在其施用之前)。
最后，聚合物材料通常掺杂增塑剂以提高交联聚合物的柔性和挠性。这在对固体剂型包衣时是重要的，以使得包衣完全包封目前见于商业中的各种形状和尺寸的固体剂型。增塑剂选自：多元醇，如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)；有机酯，包括邻苯二甲酸酯；癸二酸二丁酯和柠檬酸二丁酯；蓖麻油；乙酰化或/和单甘油酯；分馏的椰子油以及它们的混合物。
液体媒介物递送聚合物材料和构成固体剂型膜包衣的所有其它成分。决定媒介物的选择要考虑对环境的影响和经济因素；然而，最重要的决定因素在于哪一种媒介物与聚合物材料最相容和最适用。媒介物选自水、醇、酮、酯以及它们的混合物，但一般使用水。膜包衣包含按膜包衣的总重量计(在其施用之前)约50%至约95%、或者约70%至约90%、或者约80%至约85%的媒介物。
尽管在本发明中存在足够高含量的天然蜂蜜，但可任选地对本发明的膜包衣添加甜味剂。在另一个例子中，可将甜味剂添加至固体剂型的内芯。在一个例子中，包衣、内芯和/或固体剂型基本上不含人造甜味剂。在一个例子中，内芯中不存在蜂蜜。适用于本文的甜味剂可包括阿斯巴甜、糖精及其盐、SucraloseTM(由McNeil Specialty Products Co.,New Brunswick,NJ出售)；ProsweetTM(由Virginia Dare Extract Co.,New York,NY出售)；MagnasweetTM(由MAFCO Worldwide Corp.,Licorice Division,Camden,NJ出售)；甘草酸铵及其盐、TalinTM(奇甜蛋白)及其稀释产品如Talin GA90(由Talin Food Company,Birkenhead,England出售)；和安赛蜜或它们的混合物。在一个例子中，甜味剂是三氯蔗糖。在一个例子中，膜包衣可包含按膜包衣的总重量计(在其施用之前)约0.05%至约5%、或者约0.10%至约2%、或者约0.25%至约1.0%的甜味剂。
其它调味剂可用于本发明的膜包衣和/或芯。其它调味剂可包括茴芹、薄荷油、丁香油、桉属植物、柠檬、酸橙、蜂蜜柠檬、红果、薄荷、葡萄柚、橙、樱桃可乐或它们的混合物。膜包衣和/或芯可包含按膜包衣的总重量计(在其施用之前)或按芯的总重量计约0.05%至约25%、或者约0.1%至约20.0%、或者约2.5%至约15.0%、以及或者约2.5%至约8%的调味剂。
也可对膜包衣和/或芯添加着色剂。本领域技术人员根据包括产品营销在内的一些原因选择着色剂。本文已发现某些颜色有助于对消费者提供有关固体剂型的含量的信号。着色剂可以是选自以下的天然或合成的染料和颜料：有机染料及其色淀、氧化铁颜料、二氧化钛、滑石、花青素、胭脂红、核黄素(ribofloavin)以及它们的混合物。在一个例子中，固体剂型不包含合成染料或合成颜料。在一个例子中，膜包衣可包含黄色或蜂蜜着色剂。膜包衣可包含按膜包衣的总重量计(在其施用之前)约0.05%至约3.0%、或者约0.5%至约2.0%、或者约0.5%至约1.5%至约0.5%的着色剂。
在一个例子中，固体剂型不含谷蛋白。
活性物质
固体剂型可包含活性物质。活性物质可含在膜包衣和/或内芯中。在一个例子中，膜包衣基本上不含活性物质。活性物质的非限制性例子可包括适合呼吸道病症使用的活性物质、适合胃肠道病症使用的活性物质、维生素、矿物质、元素、植物源物质、提升活力物质、益生菌、补充剂、纤维、益生元以及它们的组合。此类活性物质一般如下文分类，以便于说明，然而如本领域的技术人员所将会理解的，本文所述的活性物质中的许多用法存在重叠，例如，抗炎性和/或止痛活性物质这样的活性物质可用于呼吸道病症、胃肠道病症、肌肉和关节病症、月经疾病等。当在内芯中使用时，可根据规定的治疗方案施用处方或非处方活性物质，并且可以在具有另外的非处方活性物质(如在2010年12月17日提交的系列号为12/971677的共同待决的美国专利申请中所公开)的系统或试剂盒中进行组合。
按固体剂型的重量计，固体剂型可包含大于0%至约90%、或者约0.0001%至约75%、或者约0.001%至约50%、或者约0.01%至约25%、或者约0.01%至约15%、以及或者约0.01%至10%的活性物质。在另一个例子中，按内芯的重量计，内芯可包含约0.5%至约70%、或者约1%至约65%、或者约10%至约60%、以及或者约25%至约55%的药学活性物质。
对于每一固体剂型，固体剂型可包含约0.001mg至约1000mg、或者约2.5mg至约750mg、或者约5mg至约650mg、或者约10mg至约550mg、或者约25mg至约500mg、或者约50mg至约400mg、或者约100mg至约375mg、以及或者约200mg至约350mg活性物质。
固体剂型可以按单次日剂量或多次日剂量施用。在一个例子中，每十二小时施用固体剂型，在另一个例子中每八小时施用一次，在另一个例子中每六小时施用一次，在另一个例子中每四小时施用一次，并且在另一个例子中，使用者可以在每当他们需要时施用固体剂型。
固体剂型可包含一种或多种适合呼吸道病症使用的活性物质。呼吸道病症涵盖了宽范围的病症，包括病毒感染如感冒和流感、细菌感染、以及过敏、窦炎、鼻炎、哮喘等。呼吸道病症可呈现出任何的众多症状，例如流鼻涕、鼻腔和/或胸腔发闷、咳嗽、打喷嚏、压迫感、头痛、疼痛、发烧、疲乏和/或喉痛。适合呼吸道病症使用的活性物质可治疗或缓解这些症状，并且一般属于以下类别：减充血剂、抗胆碱能剂、祛痰剂、抗组胺剂、镇咳剂、止痛剂、抗病毒剂、粘液溶解剂、缓和剂、麻醉剂和抗生素。此类活性物质可包括非处方药学活性物质和处方药学活性物质。可通过任何已知的或本领域技术人员所理解的其它有效技术(如在本申请以及U.S.2009/0082316中描述的技术)制备此类固体剂型。
减充血剂的非限制性例子可包括伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、去氧肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、苯丙醇胺、羟甲唑啉、赛洛唑啉、萘甲唑林、l-脱氧麻黄碱、麻黄碱、丙己君以及它们的组合；抗胆碱能剂的非限制性例子可包括异丙托溴铵、氯苯那敏、溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯马斯汀、曲普利啶以及它们的组合；祛痰剂的非限制性例子可包括愈创甘油醚、氨溴索、溴己新以及它们的组合；组胺剂的非限制性例子可包括氯苯那敏、地氯雷他定、左西替利嗪、苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、非尼拉敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪、非索非那丁、氨来呫诺、烷基胺衍生物、可玛林、阿伐斯汀、异丁司特、巴米品、酮替芬、奈多罗米、奥马珠单抗、二甲茚定、奥沙米特、吡嘧司特、吡咯他敏、喷替吉肽、噻苯哌胺、哌香豆司特、托普帕敏、雷马曲班、瑞吡司特、甲磺司特、氨基烷基醚、他扎司特、溴苯海拉明、卡比沙明、曲呫诺、氯苯沙明、二苯拉林、恩布拉敏、对甲基苯海拉明、莫沙斯汀、奥芬那君、苯托沙敏、赛达斯丁、乙二胺衍生物、氯吡拉敏、氯森、美沙吡林、吡拉明、他拉斯丁、西尼二胺、盐酸桑西胺、曲吡那敏、哌嗪、氯环利嗪、氯西尼嗪、高氯环嗪、羟嗪、三环类、吩噻嗪、美喹他嗪、异丙嗪、甲硫噻丙铵、阿扎他定、赛庚啶、地普托品、异西喷地、奥洛他定、卢帕他定、安他唑啉、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、克立咪唑、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、美海屈林、咪唑斯汀、苯茚胺、特非那定、曲托喹啉以及它们的组合；镇咳剂(即咳嗽抑制剂)的非限制性例子可包括右美沙芬、薄荷醇、可待因、氯苯达诺、左羟丙哌嗪以及它们的组合；止痛剂的非限制性例子可包括对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、阿司匹林以及它们的组合，以及处方镇痛剂，其非限制性例子包括盐酸丙氧芬、可待因、mepridine以及它们的组合；抗病毒剂的非限制性例子可包括金刚胺、金刚乙胺、普来可那立、扎那米韦、奥司他韦以及它们的组合；粘液溶解剂的非限制性例子可包括氨溴索、N-乙酰半胱氨酸、溴己新以及它们的组合；缓和剂的非限制性例子可包括甘油、蜂蜜、果胶、明胶、滑榆皮、液体糖、甘草素(甘草)以及它们的组合；麻醉剂的非限制性例子可包括苯酚、薄荷醇、盐酸达克罗宁、苯佐卡因、利多卡因、己基间苯二酚以及它们的组合；抗生素的非限制性例子可包括硝基咪唑抗生素、四环素类、基于青霉素的抗生素(如阿莫西林)、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、4-喹诺酮、氟喹诺酮类、利福霉素类、大环内酯类、呋喃妥因以及它们的组合；以及上文所列活性物质的任何药学上可接受的盐、代谢物及其组合。
在一个例子中，固体剂型包含以下中的一种或多种：减充血剂、祛痰剂、抗组胺剂、镇咳剂和止痛剂。在一个例子中，固体剂型包含减充血剂、祛痰剂、镇咳剂和止痛剂。在另一个例子中，固体剂型包含减充血剂、止痛剂和镇咳剂。在一个例子中，减充血剂选自盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素以及它们的组合。在一个例子中，所述祛痰剂可以是愈创甘油醚。在一个例子中，所述抗组胺剂可以是氯苯那敏。在一个例子中，镇咳剂可选自右美沙芬、可待因以及它们的组合。在一个例子中，所述镇痛药可包括对乙酰氨基酚、布洛芬、或它们的组合。在一个例子中，剂量单位可以被配制为日间配方并且可进一步包含咖啡因(其为兴奋剂)。在另一个例子中，剂量单位可以被配制为夜间配方并且包含镇静剂和/或配制成没有兴奋剂。
在一个例子中，剂量单位包含一种或多种适合呼吸道病症使用的活性物质，在另一个例子中，剂量单位包含两种或更多种适合呼吸道病症使用的活性物质，在另一个例子中，剂量单位包含三种或更多种适合呼吸道病症使用的活性物质，且在另一个例子中，剂量单位包含四种或更多种适合呼吸道病症使用的活性物质。在一个例子中，剂量单位刚好包含一种适合呼吸道病症使用的活性物质，在另一个例子中刚好包含两种适合呼吸道病症使用的活性物质，在另一个例子中刚好包含三种适合呼吸道病症使用的活性物质，且在另一个例子中刚好包含四种适合呼吸道病症使用的活性物质。在一个例子中，剂量单位包含对乙酰氨基酚、右美沙芬和去氧肾上腺素。在另一个例子中，剂量单位包含对乙酰氨基酚、右美沙芬、去氧肾上腺素和愈创甘油醚。
固体剂型可包含一种或多种适合胃肠道病症使用的活性物质。适合胃肠道病症使用的活性物质可治疗或减轻胃肠道症状，并且一般属于以下类别：抗腹泻活性物质、轻泻剂、抗酸剂、抗气胀剂/抗气剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和抗炎剂。
适合胃肠道病症使用的活性物质的非限制性例子可以包括：抗腹泻活性物质的非限制性例子可包括洛哌丁胺、含铋组合物、次水杨酸铋、胶态次枸橼酸铋、次枸橼酸铋、高岭土、果胶、粘土(如绿坡缕石)、活性炭以及它们的组合；轻泻剂的非限制性例子可包括纤维、抗性淀粉、抗性麦芽糖糊精、果胶、纤维素、改性纤维素、聚卡波菲、番泻叶、番泻苷、比沙可啶、磷酸钠、多库酯、柠檬酸镁、矿物油、甘油、芦荟、蓖麻油、氢氧化镁以及它们的组合；抗恶心和抗呕吐剂，其非限制性例子包括含铋组合物、磷酸盐化的碳水化合物、苯海拉明、赛克利嗪、氯苯甲嗪以及它们的组合；抗酸剂的非限制性例子可包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸镁、藻酸、藻酸钠、水化铝酸镁以及它们的组合；抗气胀剂/抗气剂的非限制性例子可包括二甲基硅油、活性炭、乳糖酶、α-半乳糖苷酶以及它们的组合；H2受体拮抗剂的非限制性例子可包括法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁以及它们的组合；质子泵抑制剂的非限制性例子可包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑以及它们的组合；抗炎剂的非限制性例子可包括美沙拉明；以及任何配药学上可接受的盐类、代谢物、以及它们的组合。漂浮剂，其非限制性例子包括海藻酸盐；果胶和多糖、以及上文所列的活性物质的组合。
固体剂型可包含一种或多种维生素，包括但不限于维生素原和维生素C、D、A、B、E所有形式以及它们的组合。在一个例子中，维生素是抗坏血酸或抗坏血酸的等同盐或抗坏血酸的等同衍生物形式的维生素C。在一个例子中，维生素C可以是即释形式的，而在另一个例子中，维生素C可以为缓释形式。
维生素D的非限制性例子可包括维生素D3(胆钙化醇)、维生素D2(麦角钙化醇)以及它们的组合。此外，非限制性实例还包括维生素D的代谢物，包括骨化二醇、骨化三醇，以及它们的组合。维生素D（包括胆钙化醇、钙化醇、骨化二醇和骨化三醇）可源自合成源或天然源。维生素D（包括胆钙化醇和骨化三醇）可源自粉绿叶茄（软茄）、黄燕麦草（大花三毛草）或白夜丁香的提取物。可以使用纯维生素D和/或维生素D的糖苷两者。
在本发明中有用的维生素A的非限制性例子可包括维生素A、视黄醇、视黄醇、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄质以及它们的混合物。
维生素B的非限制性例子可包括维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛或吡哆胺)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)、维生素B12(氰钴胺)以及它们的组合。在一个例子中，固体剂型的内芯可包含维生素E。维生素E是脂溶性抗氧化剂，并且针对细胞氧化损伤提供防御。术语“维生素E”通常包括八个不同的化学形式：四种生育酚和四种三烯酚。维生素E的最具活性的形式是α-生育酚。
当固体剂型中包括某些维生素(还有某些矿物质、金属、元素等)作为组分时，许多这些组分的实际量按每单位剂量的克数表示往往是极小的，并且使得难以处理、测量和加工单个组分。因此一般将此类组分制备成在载体（蔗糖或乳糖）中或在载体上的预混物，或者以该预混物形式购买。针对给定维生素按预混物或维生素-载体混合物百分比计的%重量，此类百分比可取决于维生素和期望的维生素的量而不同，本领域的技术人员将理解这一点。然而就在载体中或在载体上的维生素而言，所述维生素按维生素-载体组合物重量计一般可包含约0.0001%至约50%，或者约0.001%至约45%，或者约0.001%至约40%的维生素对载体%重量。
固体剂型可包含矿物质、金属和/或元素。本发明的体系中使用的矿物、金属、和元素的非限制性例子包括：锌、铁、钙、碘、铜和硒。当存在时，矿物质、金属和/或元素可以在合适的载体上或者在合适的载体中，并且占包含矿物质、金属或元素和载体的组合物的约1重量%至约50重量%，或者约2重量%至约30重量%。矿物质、金属和元素可以按单次日剂量或多次日剂量施用。
固体剂型可包含植物源物质。如本文所用，植物来源的物质的非限制性例子包括印第安人的、中国的、阿育吠陀的和日本的传统医学中所使用的那些，包括植物的花、叶、茎和根，以及来自植物的花、叶、茎和根的提取物和分离的活性组分。一些特别有用的植物源物质包括但不限于穿心莲(Andrographis paniculata)、大蒜(Allium sativum L.)、刺五加(西伯利亚人参)、人参(西洋参、亚洲人参、中国人参、高丽参、人参属：人参亚种（Panax ssp）包括中国人参（P.ginseng C.C.Meyer和P.quinquefoliusL.))、蜂胶、滑榆(Ulmus rubra Muhl,Ulmus fulva Michx)、槲皮素(黄烷醇)以及它们的组合和/或混合物。尤其有用的植物来源的物质是具有对呼吸道、胃肠道、总体健康状态和活力的有益效应的那些。植物来源的物质能够在单剂量或多重日剂量中被施用。
其他的植物来源的物质能够向胃肠道施加有益效果，其非限制性例子包括抚慰或镇痛效果、气体减少或驱风效果、止泻或收敛效果、轻泻或通便、导泻、净肠或利尿效果、止痛、止痉挛或松弛效果、刺激或苦味效果、或作为助消化效果。在所述方法和体系中有用的此类其他的植物来源的物质的非限制性例子包括姜科(Zigiberaceae)、甘草根(Glycyrrhizinglabra)、药蜀葵根(Althea officinalis、Althea radix)、春黄菊(Matricariaeflos、Chamaemelum nobile)、茴香油、茴香种子(Foeniculum vulgare)、藏茴香油、藏茴香种子(Carum carvi、Carvi fructus、Carvi aetheroleum)、香蜂草(Melissae folium、Melissa)、欧夏至草(Murrubii herba)、亚麻籽α-亚油酸(Lini semen)、以及它们的组合。
固体剂型可包含具有提升/增强活力有益效果的物质。此类能量有益效果对于总体健康状态和生活品质是有用的，并且对于治疗病症如呼吸道和胃肠道病症，以向为此类病症所苦的个人提供更多能量或更具能量的感觉，以使得此类个人在治疗诸如呼吸道和胃肠道病症的病症时维持他们的日常生物，也是有用的。此类物质的非限制性例子包括下列，其中许多具有多重有益效果，包括对呼吸道和胃肠道病症的有益效果：咖啡因（一种兴奋剂和利尿剂）、复合维生素B、绿茶和红茶（其能够因其中含有的咖啡因的兴奋和利尿特性而被使用）、牛磺酸、红景天（rhodiola rosea）、西伯利亚人参（刺五加（Eleutherococcus senticosus））、维生素C、铁、辅酶Q10、L-肉毒碱、L-茶氨酸、维生素D、瓜拉纳（Paullinia cupana）、镁、五味子（Schizandra chinensis）、马黛茶（巴拉圭茶（Ilexparaguariensis））、枸杞（枸杞子）、槲皮素（黄烷醇）、印度醋栗（Indian gooseberry）、阿萨伊（来自埃塔棕属（Euterpe））、马卡（玛咖独行菜（Lepidium meyenii））、银杏（ginkgo biloba）、葡萄糖醛酸内酯、人参（来自五加科（Araliaceae）中的由11种具有肉质根的缓慢生长的多年生植物组成的属—人参属（Panax）的物种）、紫锥菊属（Echinacea、紫菀科中的由九种草本植物组成的属）、路易波士茶（Aspalathus linearis）、脱氢表雄酮（DHEA）、芳香和芳香疗法、诺丽（海巴戟（Morindacitrifolia））、山竹（Garcinia mangostana）和硒。能量激发物质可以单份日剂量或多重的日剂量被施用。对于每一个固体剂型的内芯，固体剂型的内芯可包含约1μg至约10g、或者约1mg至约5g、以及或者约100mg至约5g的提升/增强活力的物质。
固体剂型可包含益生菌。在一个例子中，内芯包含益生菌。益生菌能够用于治疗和/或预防呼吸道病症、治疗和/或预防消化道病症、以及提供总体健康有益效果。如本文所用，“益生菌”包括天然的和/或经基因修饰的、活的或死的微生物；微生物经处理的组合物；它们的成分和组分如蛋白质和碳水化合物或细菌发酵物的经纯化的级分；它们有益地影响宿主。本文中益生菌的一般使用是以活细胞的形式。然而，使用能够被延伸到非活体细胞例如杀灭过的培养物或益生菌表达的包含有益因子的组合物。灭活培养物可包括热灭活的微生物，或者通过暴露于改变的pH或经过加压灭活的微生物。就本发明目的而言，除非另外指明，“益生菌”还旨在包括微生物在发酵期间生成的代谢物。可将这些代谢物释放到发酵培养基中，或者可将它们储存在微生物中。如本文所用，“益生菌”还包括细菌、细菌匀浆、细菌蛋白、细菌提取物、细菌发酵悬浮液、以及它们的混合物，它们当以治疗学上有效的量被提供时对宿主动物发挥有益作用。
适用于本文的益生细菌的非限制性例子可包括以下的菌株：乳酸链球菌(Streptococcus lactis)、乳脂链球菌(Streptococcus cremoris)、双醋酸乳链球菌(Streptococcus diacetylactis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、双歧乳杆菌(Lactobacillus bifidus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbruekii)、嗜热乳杆菌(Lactobacillus thermophilus)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentii)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、啤酒片球菌(Pediococcus cerevisiae)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、动物双岐杆菌(Bifidobacterium animalis)、假长双歧杆菌(Bifidobacterium pseudolongum)、嗜热双歧杆菌(Bifidobacteriumthermophilum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、保加利亚双岐杆菌(Bifidobacterium bulgaricus)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、枯草双歧杆菌(Bifidobacterium subtilis)、大肠杆菌(Escherichia coli)和包括芽孢杆菌(Bacillus)属的菌株、拟杆菌(Bacteroides)属的菌株、肠球菌(Enterococcus)(例如屎肠球菌(Enterococcus faecium))属的菌株和明串球菌(Leuconostoc)属的菌株，以及它们的混合物和/或组合。作为固体剂型内芯的组成的一部分，冻干粉末形式(本领域技术人员将会理解)的益生菌可占固体剂型内芯组成的约1重量%至约50重量%、或者约1重量%至约40重量%、或者约1重量%至约30重量%、以及或者约2重量%至约20重量%。益生菌可以单份的日剂量或多重的日剂量被施用。
固体剂型还可包含纤维。纤维能够用于治疗和/或预防胃肠道病症、以及提供总体胃肠道健康有益效果。如本文所用，术语“纤维”是指碳水化合物聚合物，包括食物在被消耗时天然产生的那些；通过物理的、酶的或化学的手段从食物原材料获得的那些；以及合成的碳水化合物聚合物，其在小肠中能够抗消化和吸收，并且在大肠中具有部分的发酵作用。纤维和类似碳水化合物聚合物的非限制性例子可包括果胶、车前子、瓜尔胶、黄原胶、褐藻胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、菊粉、琼脂、β-葡聚糖、甲壳质、糊精、木质素、纤维素、非淀粉多糖、角叉菜胶、还原淀粉以及它们的混合物和/或组合。在一个实施例中，纤维是葡萄糖聚合物，优选那些具有支链的葡萄糖聚合物。在此类适用的纤维中有一种以商品名“Fibersol2”售卖的纤维，可从Matsutani Chemical Industry Co.（ItamiCity，Hyogo，Japan）商购获得。适用纤维的其他非限制性例子包括低聚糖，如菊粉及其水解产物，一般被称作低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、以及淀粉的低聚衍生物。纤维可以单份的日剂量或多重的日剂量被施用。对于每一个固体剂型的内芯，固体剂型的内芯可包含约10mg至约100g或者约50mg至约50g或者约100mg至约50g或者约500mg至约50g以及或者约1g至约40g的纤维。
固体剂型可包含益生元。益生元能够用于治疗和/或预防胃肠道病症、以及提供总体胃肠道健康有益效果。如本文所用，术语“益生元”包括通过在宿主动物的胃肠道中选择性促进一种或多种益生菌细菌生长和/或活性，因此维持宿主的正常健康状态或改善宿主的健康状态，从而有益地影响宿主哺乳动物的物质或化合物。益生元通常是碳水化合物（如低聚糖），但是本文所用术语“益生元”不排除非碳水化合物。多种形式的“纤维”表现出某种程度的益生元效应。因此在被归类为“益生元”的物质和那些被归类为“纤维”的物质之间存在相当多的重叠。
适合在组合物和方法中使用的益生元的非限制性例子可包括车前子、低聚果糖、菊粉、果寡糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、低聚木糖、大豆低聚糖、低聚葡萄糖、甘露寡糖、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯木聚糖、低聚乳果糖、葡甘露聚糖、乳果糖、聚葡萄糖、寡葡聚糖、低聚龙胆糖、果胶寡糖、黄原胶、阿拉伯树胶、半纤维素、抗性淀粉及其衍生物、还原淀粉以及它们的混合物和/或组合。益生元可以单份的日剂量或多重的日剂量被施用。对于每一个固体剂型，固体剂型的内芯可包含约100mg至约100g、或者约500mg至约50g、以及或者约1g至约40g的益生元。
固体剂型可包含附加的成分，所述附加的成分可选自但不限于：多酚类，其非限制性例子可包括茶提取物、迷迭香提取物、迷迭香酸、咖啡提取物、咖啡因、咖啡酸、姜黄提取物、蓝莓提取物、葡萄提取物、葡萄籽提取物、大豆提取物以及它们的组合；氨基酸；脂肪酸、类胡萝卜素；抗氧化剂；以及它们的组合。可以按单次日剂量或多次日剂量施用附加的成分。
本领域技术人员就各种类型剂量单位的生产将会理解，固体剂型还可包含赋形剂。在一个例子中，内芯包含赋形剂。赋形剂的非限制性例子包括微晶纤维素、磷酸二钙、硬脂酸、硬脂酸镁、玉米淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、以及它们的组合。按固体剂型的内芯的重量计，固体剂型的内芯可包含约1%至约99%、或者约2%至约70%、或者约3%至约50%、者约5%至约30%、以及或者约6%至约25%的赋形剂。按固体剂型的重量计，在另一个例子中，固体剂型包含约15%至约55%的赋形剂，在另一个例子中包含约20%至约45%的赋形剂，在另一个例子中包含约25%至约40%的赋形剂，以及在另一个例子中包含约30%至约38%的赋形剂。
本领域技术人员就各种剂型的生产将会理解，固体剂型的内芯还可包含一种或多种范围广泛的任选成分和加工助剂。任选的成分的非限制性例子包括增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、缓冲剂、增滑剂、载体、pH调节剂、天然成分、稳定剂、生物添加剂如酶（包括蛋白酶和脂肪酶）、化学添加剂、冷却剂、螯合剂、变性剂、药物收敛剂、乳化剂、外用止痛剂、香料化合物、湿润剂、不透明剂(例如氧化锌和二氧化钛)、抗起泡剂(例如硅胶)、防腐剂(例如丁基羟基甲苯(BHT)和丁基羟基甲氧苯(BHA)、没食子酸丙酯、苯扎氯铵、EDTA、苯甲醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类、以及它们的混合物)、还原剂、溶剂、助水溶剂、增溶剂、悬浮剂(非表面活性剂)、溶剂、粘度增加剂(水性或非水性的)、螯合剂、角质剥脱剂等、以及它们的混合物和/或组合。一般来讲，除本文另指明外，按固体剂型内芯的组合物的重量计，固体剂型的内芯可包含约0.001%至约99%、或者约0.01%至约80%、或者约0.01%至约50%、以及或者约0.01%至约10%的任选成分。
可任选地对本发明的固体制剂组合物的内芯和/或膜包衣蜂蜜组合物添加甜味剂和调味剂。本文中适合使用的调味剂包括阿斯巴甜、糖精及其盐、SucraloseTM（由McNeil Specialty Products Co.,New Brunswick,NJ出售）；ProsweetTM（由Virginia Dare Extract Co.（New York，NY）出售）；MagnasweetTM（由MAFCO Worldwide Corp.（Licorice Division，Camden，NJ）出售）；甘草酸铵及其盐、TalinTM（奇甜蛋白）及其稀释产品诸如Talin GA90（由Talin Food Company（Birkenhead，England）出售）；和安赛蜜或它们的混合物。
本发明的内芯和膜包衣可进一步包含感觉剂。感觉剂的合适非限制性例子可包括选自冷却剂、分泌唾液剂、升温剂或它们的混合物的感觉剂。如果存在的话，这些试剂在所述组合物中的含量按所述组合物的重量计优选为约0.001%至约10%，优选约0.1%至约1%。
合适冷却剂的非限制性例子包括但不限于羧酰胺、薄荷醇、百里酚、樟脑、苯酚、桉树油、苄醇、水杨醇、乙醇、丁香芽油和己基间苯二酚、缩酮、二醇以及它们的混合物。优选的加温剂包括百里酚、樟脑、辣椒、苯酚、苄醇、水杨醇、乙醇、丁香芽油和己基间苯二酚、烟酸酯诸如烟酸苄酯、缩酮、二醇、辣椒、以及它们的混合物。
冷却剂可包括对薄荷烷氨基甲酰试剂，如1979年1月23日授予Watson等人的美国专利4,136,163教授的N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺(被称为“WS-3”，由Sterling Organics提供)，并且羧酰胺试剂为被称为“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，或WS-3和WS-23的混合物。在一个例子中，固体剂型包含WS-3。
附加的冷却剂可选自薄荷醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇(被称为TK-10或Cool Agent10，由Takasago Perfumery Co.,Ltd.,Tokyo,Japan提供)、薄荷酮甘油缩醛(被称为MGA，由Haarmann and Reimer生产)、乳酸薄荷酯(被称为
Figure BDA00003655601800191
由Haarmann and Reimer生产)或它们的混合物。冷却剂的附加非限制性例子包括N-(4-氰甲基苯基)-ρ-薄荷烷甲酰胺或N-(4-氰甲基苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(例如可从Givaudan商购获得)、N-(2-(吡啶-2-基)乙基-3-对薄荷烷甲酰胺(例如可从Givaudan商购获得)、N-(4-氨磺酰基苯基)-ρ-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)–ρ-薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)-ρ-薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)-ρ-薄荷烷甲酰胺、N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-ρ-薄荷烷甲酰胺、3-(ρ-薄荷烷-3-羧酰氨基)乙酸乙酯(例如，被称为WS-5)、ρ-薄荷烷-3,8-二醇(例如可以PMD38从Takasago International商购获得)、异胡薄荷醇(例如可按
Figure BDA00003655601800192
名称从Takasago International商购获得)(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(2-(pyridyn-2-基)乙基环己烷甲酰胺、(1-甘油基-对甲烷-3-羧酸酯)、(乙二醇-对甘油基-3-羧酸酯)、(N-叔丁基-对薄荷烷-3-甲酰胺)、(N-(4-乙氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺)、3-(l-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇、3-(l-薄荷氧基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇、薄荷基吡咯烷酮羧酸酯)(例如可按商购获得)、(1R,3R,4S)-3-薄荷基-3,6-二氧杂庚酸酯(例如可从Firmenich商购获得)、甲氧基乙酸(1R,2S,5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、3,6,9-三氧杂癸酸(1R,2S,5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、11-羟基-3,6,9-三氧杂十一酸(1R,2S,5R)-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、(2-羟基乙氧基)乙酸(1R,2S,5R)-3-薄荷酯(例如可从Firmenich商购获得)、荜澄茄醇(例如可从Firmenich商购获得)、1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基-]-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)、4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮(例如被称为Icilin或AG-3-5)、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩醛、L-琥珀酸单薄荷酯、L-戊二酸单薄荷酯、3-l-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇(例如，被称为Coolact10)、2-l-薄荷氧基乙醇(例如被称为Cooltact5)以及它们的混合物。附加的冷却剂描述在美国专利7,414,152、US20100086498A1和WO2010/128026A2中。在一个实施例中，冷却剂是N-(4-氰甲基苯基)-ρ-薄荷烷甲酰胺，包括由3个手性中心所产生的所有8种立体异构体。具体地讲，[1R,2S,5R]-N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺易于由天然l-薄荷醇合成。
可通过任意合适的制片和包衣方法制备本文描述的膜包衣片剂。下文描述的实例1-4描述锅包衣方法。可按液体膜包衣的形式施用膜包衣。按液体膜包衣的重量计，在一个例子中，液体膜包衣包含约8%至约25%的固体，在另一个例子中包含约12%至约24%的固体，在另一个例子中包含约13%至约21%的固体，而在另一个例子中包含约14%至约19%的固体。在一个例子中，当完成锅包衣过程时，片剂芯具有的总增重为约0.5%至约10%，在另一个例子中为约1%至约8%，在另一个例子中为约2%至约6%，而在另一个例子中为约2.5%至约5%。在一个例子中，片剂芯具有的总增重为约3%。
实例
实例1
通过常规的制片实施方法在高速压片机上以中等压缩压力制备片剂芯。
Figure BDA00003655601800211
1.购自Colorcon Inc.。
2.以液体形式购自Symrise Inc.。
3.以粉末形式购自Tate and Lyle Inc.Singapore PTE LTD。
然后在具有1.3L喷锅的Vector Tablet Coater LCD5中对片剂进行包衣。称出水，并使用例如四叶螺旋桨混合，由此制备包衣溶液，在200-700rpm的搅拌速度下缓慢添加着色剂达45分钟或直到完全分散。缓慢添加调味剂和甜味剂并混合约15分钟，直到均匀。此时14.3%固体的包衣溶液可供对片剂芯进行包衣使用。
称出约1kg片剂并置入片剂包衣器中。设定床温为45℃，并且入口温度为75℃。在12rpm的锅速下使片剂达到40-50℃床温并平衡15分钟。喷嘴居于锅中心，呈45度角，距片剂床的工作距离为7.5cm，或者正好在落入包衣器的片剂的最高点处。在开始时每分钟喷约3克，直到在片剂芯上可见到均匀包衣，然后将所喷涂的包衣固体的含量增加到每分钟7克与8克之间。包衣的总喷涂时间通常少于约30分钟，以实现3%的最终片剂增重。施用膜包衣的时间和体积可有所不同，这取决于所期望的增重。
实例2
通过常规的制片实施方法在高速压片机上以中等压缩压力制备片剂芯。然后在具有1.3L喷锅的Vector Tablet Coater LCD5中对这些片剂进行包衣。
称出水，并使用例如四叶螺旋桨混合，由此制备包衣溶液，在200-700rpm的搅拌速度下缓慢添加着色剂达45分钟或直到完全分散。缓慢添加调味剂和甜味剂并混合约15分钟，直到均匀。此时包衣可供对片剂芯进行包衣使用。
称出约1kg片剂并置入片剂包衣器中。设定床温为45℃，并且入口温度为75℃。在12rpm的锅速下使片剂达到40-50℃床温并平衡15分钟。喷嘴居于锅中心，呈45度角，距片剂床的工作距离为7.5cm，或者正好在落入包衣器的片剂的最高点处。在开始时每分钟喷约3克，直到在片剂芯上可见到均匀包衣，然后将所喷涂的包衣固体的含量增加到每分钟7克与8克之间。包衣的总喷涂时间少于30分钟，其中片剂由包衣的最终增重为3.0%。
Figure BDA00003655601800221
1.购自Colorcon Inc.。
2.以液体形式购自Symrise Inc.。
3.以粉末形式购自Tate and Lyle Inc.Singapore PTE LTD。
称出水并用四叶螺旋桨进行混合，由此制备包衣溶液，在200-700rpm的搅拌速度下缓慢添加着色剂达45分钟以进行分散。然后缓慢添加调味剂和甜味剂并再混合15分钟。于是16.4%固体的分散液可供对片剂芯进行喷涂。
称出约1kg片剂并置入片剂包衣器中。设定床温为45℃，并且入口温度为75℃。在12rpm的锅速下使片剂达到40-50℃床温并平衡15分钟。喷嘴居于锅中心，呈45度角，距片剂床的工作距离为7.5cm，或者正好在落入包衣器的片剂的最高点处。在开始时每分钟喷的包衣固体的量为约3克，并且在底包衣施用于片剂之后将其增加到每分钟7克与8克之间。包衣的总喷涂时间通常少于约30分钟，以实现3%的最终片剂增重。施用的膜包衣的时间和体积可有所不同，这取决于所期望的增重。
实例3
施用的膜包衣的时间和体积可有所不同，这取决于所期望的增重。然后在具有1.3L喷锅的Vector Tablet Coater LCD5中对这些片剂进行包衣。
称出水，并使用例如四叶螺旋桨混合，由此制备包衣溶液，在200-700rpm的搅拌速度下缓慢添加着色剂达45分钟或直到完全分散。缓慢添加调味剂和甜味剂并混合约15分钟，直到均匀。此时18.5%固体的包衣溶液可供对片剂芯进行包衣使用。
称出约1kg片剂并置入片剂包衣器中。设定床温为45℃，并且入口温度为75℃。在12rpm的锅速下使片剂达到40-50℃床温并平衡15分钟。喷嘴居于锅中心，呈45度角，距片剂床的工作距离为7.5cm，或者正好在落入包衣器的片剂的最高点处。在开始时每分钟喷约3克，直到在片剂芯上可见到均匀包衣，然后将所喷涂的包衣固体的含量增加到每分钟7克与8克之间。包衣的总喷涂时间通常少于约30分钟，以实现3%的最终片剂增重。施用的膜包衣的时间和体积可有所不同，这取决于所期望的增重。
Figure BDA00003655601800231
1.购自Colorcon Inc.。
2.以液体形式购自Symrise Inc.。
3.以粉末形式购自Tate and Lyle Inc.Singapore PTE LTD。
称出水并用四叶螺旋桨进行混合，由此制备包衣溶液，在200-700rpm的搅拌速度下缓慢添加着色剂达45分钟以进行分散。然后缓慢添加调味剂和甜味剂并再混合15分钟。于是分散液可供对片剂芯进行喷涂。
称出约1kg片剂并置入片剂包衣器中。设定床温为45℃，并且入口温度为75℃。在12rpm的锅速下使片剂达到40-50℃床温并平衡15分钟。喷嘴居于锅中心，呈45度角，距片剂床的工作距离为7.5cm，或者正好在落入包衣器的片剂的最高点处。在开始时每分钟喷的包衣固体的量为约3克，并且在底包衣施用于片剂之后将其增加到每分钟7克与8克之间。包衣的总喷涂时间少于30分钟。包衣的总喷涂时间通常少于约30分钟，以实现3%的最终片剂增重。施用的膜包衣的时间和体积可有所不同，这取决于所期望的增重。
实例4
通过常规的制片实施方法在高速压片机上以中等压缩压力制备片剂芯。在具有1.3L喷锅的Vector Tablet Coater LCD5中对这些片剂进行包衣。
称出水，并使用例如四叶螺旋桨混合，由此制备包衣溶液，在200-700rpm的搅拌速度下缓慢添加着色剂达45分钟或直到完全分散。缓慢添加调味剂和甜味剂并混合约15分钟，直到均匀。此时含20.6%固体的包衣溶液可供对片剂芯进行包衣使用。
称出约1kg片剂并置入片剂包衣器中。设定床温为45℃，并且入口温度为75℃。在12rpm的锅速下使片剂达到40-50℃床温并平衡15分钟。喷嘴居于锅中心，呈45度角，距片剂床的工作距离为7.5cm，或者正好在落入包衣器的片剂的最高点处。在开始时每分钟喷约3克，直到在片剂芯上可见到均匀包衣，然后将所喷涂的包衣固体的含量增加到每分钟7克与8克之间。包衣的总喷涂时间通常少于约30分钟，以实现3%的最终片剂增重。施用的膜包衣的时间和体积可有所不同，这取决于所期望的增重。
Figure BDA00003655601800241
1.购自Colorcon Inc.。
2.以液体形式购自Symrise Inc.。
3.以粉末形式购自Tate and Lyle Inc.Singapore PTE LTD。
称出水并用四叶螺旋桨进行混合，由此制备包衣溶液，在200-700rpm的搅拌速度下缓慢添加着色剂达45分钟以进行分散。然后缓慢添加调味剂和甜味剂并再混合15分钟。于是分散液可供对片剂芯进行喷涂。
称出约1kg片剂并置入片剂包衣器中。设定床温为45℃，并且入口温度为75℃。在12rpm的锅速下使片剂达到40-50℃床温并平衡15分钟。喷嘴居于锅中心，呈45度角，距片剂床的工作距离为7.5cm，或者正好在落入包衣器的片剂的最高点处。在开始时每分钟喷的包衣固体的量为约3克，并且在底包衣施用于片剂之后将其增加到每分钟7克与8克之间。包衣的总喷涂时间通常少于约30分钟，以实现3%的最终片剂增重。施用的膜包衣的时间和体积可有所不同，这取决于所期望的增重。
实例5
通过常规的制片实施方法在高速压片机上以中等压缩压力制备片剂芯。然后在具有1.3L喷锅的Vector Tablet Coater LCD5中对这些片剂进行包衣。
称出水，并使用例如四叶螺旋桨混合，由此制备包衣溶液，在200-700rpm的搅拌速度下缓慢添加着色剂达45分钟或直到完全分散。此时包衣可供对片剂芯进行包衣使用。
称出片剂1kg片剂并置入片剂包衣器中。设定床温为45℃，并且入口温度为75℃。在12rpm的锅速下使片剂达到40-50℃床温并平衡15分钟。喷嘴居于锅中心，呈45度角，距片剂床的工作距离为7.5cm，或者正好在落入包衣器的片剂的最高点处。在开始时每分钟喷约3克，直到在片剂芯上可见到均匀包衣，然后将所喷涂的包衣固体的含量增加到每分钟7克与8克之间。喷涂进行到片剂上的最终增重为约3%。
包衣成分              %
纯化水                90
欧巴代II黄57U1200091  10
1.购自Colorcon Inc.。
实例6
成分 颗粒的重量百分比%
水，纯化 47.278
高果糖玉米糖浆 29.860
聚乙二醇400 8.531
丙二醇 6.399
黄原胶1 0.256
果胶 0.064
对乙酰氨基酚 1.173
氢溴酸右美沙芬 0.059
多西拉敏琥珀酸盐 0.022
二水合柠檬酸钠 0.188
无水柠檬酸 0.229
苯甲酸钠 0.085
山梨酸钾 0.256
天然蜂蜜调味剂2299462 5.000
调味剂/感觉剂 0.600
1作为黄原胶NovaXan80T1购自ProTec Ingredia Ltd.,UK
2以液体形式购自Symrise Inc.。
首先将水和高果糖玉米糖浆混合以制备水相，由此制备实例6的液体组合物。单独地，将丙二醇、聚乙二醇、调味剂/感觉剂、天然蜂蜜调味剂、对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏合并，并进行混合以形成二醇预混物。对二醇预混物添加黄原胶和果胶并进行混合直到分散。向水相添加二醇预混物并混合以进行合并。向批料添加二水合柠檬酸钠、无水柠檬酸、苯甲酸钠和山梨酸钾并混合直到溶解。
蜂蜜调味剂消费性需求研究
将实例1的固体剂量蜂蜜包衣的片剂与实例6的含2.5%重量/重量液体蜂蜜的液体组合物进行比较。
招募在过去36小时内患感冒相关症状的参与者，其中至少2种症状选自身体疼痛、胸闷、咳嗽、乏力、发烧、头痛、鼻后滴涕、流鼻涕、打喷嚏、鼻窦充血/鼻充血/鼻塞、鼻窦压、鼻窦痛或喉咙痛，并且打算用非处方的咳嗽感冒产品治疗其症状。参与者包括18岁以上的男性和女性。
参与者被分为两组。指导第一组参与者(n=77)经3天摄取每剂2个固体制剂囊片与他们通常治疗其感冒/流感症状的水。或者，指导第二组参与者(n=200)经3天摄取他们通常治疗其感冒/流感症状的每剂30ml的液体组合物。
研究完成后，要求参与者评定实例1的蜂蜜调味剂、固体制剂片剂或实例6液体组合物，采用的等级为极好(=100)、非常好(=75)、良好(=50)、一般(=25)或差(=0)。
然后对评分取平均以确定每一实例的最终得分。实例6的液体组合物的得分为66，而实例1的固体制剂的得分为82，差异具有统计意义上的显著性(p<0.05)。
本文所公开的尺寸和数值不应被理解为严格限于所述确切数值。相反，除非另外指明，每个上述尺寸旨在表示所述值以及该值附近的函数等效范围。例如，所公开的尺寸“40mm”旨在表示“约40mm”。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，但是对那些本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的实质和范围的情况下可作出许多其它的修改和变型。因此，随附权利要求书旨在涵盖本发明范围内的所有这些修变和变型。
要指出的是，像“优选”、“一般”、“通常”、“典型”和“或者”之类的术语在本文中不用来限制所要求保护的实施例的范围或暗示某些特点是关键的、必不可少的或者甚至对结构或功能是重要的。更确切地讲，这些术语仅旨在突出可或可不用于特定实施例中的可供选择的特征或附加特征。为了描述和限定所述各种实施例，另外还应当注意，本文使用术语“基本上”来表示可表征任何定量的比较、值、测量、或其他表示的固有的不确定度。本文还使用术语“基本上”来表示定量表示可不同于所述参考值而不造成在讨论中受试主体的基本功能有变化的程度。
除非明确地不包括在内或另外限制，本文所引用的每篇文献，包括任何交叉引用的或相关的专利或专利申请，均特此以引用方式全文并入本文。任何文献的引用不是对其作为本文所公开的或受权利要求书保护的任何发明的现有技术，或者其单独地或者与任何其它参考文献的任何组合，或者参考、提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.固体剂型，包括：
膜包衣，其中所述膜包衣包含大于0%至约25%的天然蜂蜜，优选地约10%至约25%的天然蜂蜜，更优选地约13%至约23%的天然蜂蜜，甚至更优选地约13%至约20%的天然蜂蜜；和
内芯，其中所述内芯包含选自减充血剂、止痛剂、镇咳剂、抗组胺剂、祛痰剂、以及它们的组合的活性物质；
其中所述固体剂型具有小于约0.40，优选地小于约0.30的静摩擦系数值。
2.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述内芯包含活性物质，其中所述活性物质包含减充血剂、止痛剂和镇咳剂。
3.根据权利要求2所述的固体剂型，其中所述减充血剂选自盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、以及它们的组合；所述止痛剂选自对乙酰氨基酚、布洛芬、以及它们的组合，并且所述镇咳剂为右美沙芬。
4.根据前述权利要求中任一项所述的固体剂型，其中所述膜包衣还包含按所述膜包衣的重量计约0.05%至约5%的甜味剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的固体剂型，其中所述固体剂型的味道类似蜂蜜。
6.根据前述权利要求中任一项所述的固体剂型，其中所述膜包衣还包含按所述膜包衣的重量计约0.5%至约3.0%的着色剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的固体剂型，其中所述膜包衣还包含丙二醇。
8.根据前述权利要求中任一项所述的固体剂型，其中所述固体剂型为压片。
9.根据权利要求4所述的固体剂型，其中所述甜味剂为三氯蔗糖。

Claims (10)

1.固体剂型，包括：
膜包衣，其中所述膜包衣包含大于0%至约25%的天然蜂蜜，优选地约10%至约25%的天然蜂蜜，更优选地约13%至约23%的天然蜂蜜、甚至更优选地约13%至约20%的天然蜂蜜；和
内芯；
其中所述固体剂型具有小于约0.40，优选地小于约0.30的静摩擦系数值。
2.根据前述权利要求中任一项所述的固体剂型，其中所述内芯包含活性物质。
3.根据权利要求2所述的固体剂型，其中所述活性物质选自减充血剂、止痛剂、镇咳剂、抗组胺剂、祛痰剂以及它们的组合。
4.根据权利要求2所述的固体剂型，其中所述内芯包含活性物质，其中所述活性物质包含减充血剂、止痛剂和镇咳剂。
5.根据权利要求4所述的固体剂型，其中所述减充血剂选自盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、以及它们的组合；所述止痛剂选自对乙酰氨基酚、布洛芬、以及它们的组合，并且所述镇咳剂为右美沙芬。
6.根据前述权利要求中任一项所述的固体剂型，其中所述膜包衣还包含按所述膜包衣的重量计约0.05%至约5%的甜味剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的固体剂型，其中所述固体剂型的味道类似蜂蜜。
8.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述膜包衣还包含按所述膜包衣的重量计约0.5%至约3.0%的着色剂。
9.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述膜包衣还包含丙二醇。
10.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述固体剂型为压片。
CN2012800086340A 2011-02-14 2012-02-13 包衣中包含蜂蜜的膜包衣固体剂型 Pending CN103402502A (zh)

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