CN102731401B - 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗细胞过度增殖的疾病例如癌症等。

Description

格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
背景技术
格尔德霉素最早于1970年从链霉菌产物中发现[C.DeBoer，etal.；Geldanamycin，anewantibiotic：J.Antibiot.，1970，23(9)，442-447]，其后，从微生物产物中或通过人工合成陆续发现了许多同类化合物并发现该类化合物具有多种生物活性。如文献[M.Muroi，etal.；ThestructuresofmacbecinIandII：Tetrahedron，1981，37，pp.1123-1131]、文献[R.C.Schnur，etal.；Inhibitionoftheoncogeneproductp185erbB-2invitroandinvivobygeldanamycinanddihydrogeldanamycinderivatives：J.Med.Chem.，1995，38，3806-3812]、文献[M.Bendin，etal.；Geldanamycin，aninhibitorofthechaperoneactivityofHS90，inducesMAPK-independentcellcyclearrest：Int.J.Cancer，2004，109，643-652]、文献[Z.-Q.Tianetal.；Synthesisandbiologicalactivitiesofnovel17-aminogeldanamycinderivatives：Bioorg.Med.Chem.，2004，12，5317-5329]以及文献[J.-Y.L.Brazidec，etal.；SynthesisandbiologicalevaluationofanewclassofgeldanamycinderivativesaspotentinhibitorsofHsp90：J.Med.Chem.，2004，47，3865-3873]等都曾记载了天然或人工合成的格尔德霉素类化合物及其生物活性。该类化合物的生物活性多与热休克蛋白90有关。热休克蛋白90是细胞内最活跃的一种分子伴侣，许多信号传导途径均依赖于热休克蛋白90，并且，它在肿瘤细胞中的表达比正常细胞高出2～10倍，在肿瘤细胞生长和存活中可能起重要的调节作用。格尔德霉素类化合物能与热休克蛋白90特异性结合并抑制其功能，导致多种癌基因产物和细胞周期调控蛋白的降解，从而显示抗癌等多种生物活性，因此，该类化合物受到了癌症研究者的极大关注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)在美国则正在进行治疗肿瘤的III期临床试验。
本发明的格尔德霉素衍生物属于安莎霉素类抗生素，从结构上看，在迄今已有记载的所有格尔德霉素类化合物中，尚未看到具有与本发明化合物相同的结构的同类化合物。
发明内容
本发明旨在提供一种具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物。具体地，
本发明的一个方面涉及化合物，其选自式I～式III所示化合物，或其药学上可接受的盐，
式I
式II
其中R1代表任选被以下基团单取代或多取代的苯基：氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；或者R1代表任选被氢、卤素或(C1-C6)-烷基取代的吡啶基或噻吩基；
式III
其中R2代表任选被以下基团单取代或多取代的苯基：氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基。
在本发明中，所述多取代为二取代或三取代。在本发明的实施方案中，所述多取代为二取代。
在本发明中，所述(C1-C6)-烷氧基例如为甲氧基或乙氧基；在本发明的实施方案中，所述(C1-C6)-烷氧基为甲氧基。
在本发明的实施方案中，所述化合物选自下述式(1)-(8)所示化合物，或者其药学上可接受的盐，
式(1)
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)。
在本发明中，为了描述简便，将下述分子式(9)所述结构定义为GA，即
式(9)
在本发明中所述的修饰都是在式(9)中的17位进行的。
本发明的另一方面涉及本发明的式II或式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)叠氮化合物的合成：
或者
(2)本发明的式II或式III所示化合物的合成：
得到式II化合物；或者
得到式III化合物；
其中R为R1-CH3或R2-CH3，R1和R2的定义与前述相同。
本发明的还一方面涉及药物组合物，其中至少含有本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。同时还可以含有药学上允许的赋形剂，或其它肿瘤治疗药物。
本发明还涉及一种细胞生长抑制剂或细胞增殖抑制剂，其中至少含有本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
本发明还涉及本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明还涉及本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于细胞杀伤的杀伤剂中的用途。
本发明还涉及本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备细胞增殖抑制剂中的用途。
本发明还涉及本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞周期的生物探针中的用途。
本发明中的术语“药学上可接受的盐”可以是药用无机或有机盐。本发明所述化合物中具有碱性基团的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本发明所述化合物中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
本发明所述化合物可与各种药物上可接受的载体、赋形剂或辅料配伍制成抗肿瘤药物，用于肿瘤的治疗。
本发明化合物可单独或以药物组合物的形式给药。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
本发明所述化合物还可作为抑制细胞周期的低分子生物探针用于生命科学研究中。当把本发明所述化合物用于生命科学研究中时，可溶于甲醇或含水甲醇中，也可溶于二甲基亚砜的含水溶液中加以应用。
发明的有益效果
本发明化合物具有很好的细胞杀伤活性和细胞生长抑制活性，并且普遍具有很好的体外抗癌活性，尤其是对于胃癌(AGS)、卵巢癌(A2780)、肺腺癌(A549)、乳腺癌(MCF-7)和肝癌(HepG2)，其活性普遍与对照药物相当甚至比对照药物更好，表明本发明化合物具有良好的临床应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
试验材料：核磁共振由VarianEM-360A，EM-390或BrukerAMX-300型仪器测定。质谱由Finnigan4021，HP5989A，FinniganFTMS-2000型仪器测定。快速柱层析在硅胶(300-400目)上进行。薄层层析(TLC)用HSGF254高效板，用UV灯254和365nm波长或5％磷钼酸乙醇溶液检测。反应的完成终点由TLC检测确定。实验使用的试剂都是商品化试剂，未经过纯化直接使用。
其中RZC04(17-去甲氧基-17-炔丙氨基取代格尔德霉素)的合成参考文献：J.Med.Chem.1995，38，3806-3812.
ChemicalFormula：C31H41N3O8
ExactMass：583.29
MolecularWeight：583.67
RZC04
实施例1RZ835(17-去甲氧基-17-炔丙氧基乙氨基取代格尔德霉素)的制备
取格尔德霉素(2.8g)，加炔丙氧基乙胺(788mg)，加二氯甲烷(50mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应120h，体系颜色呈红褐色，TLC监测原料基本无剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶甲醇/二氯甲烷＝1∶20+少许三乙胺)，得到红褐色固体(2.8g，89.5％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.92-1.05(m，6H)；1.65-1.86(m，6H)；2.03(s，3H)；2.3-2.44(m，1H)；2.50-2.54(m，1H)；2.66-2.80(m，2H)；3.27(s，3H)；3.37(s，3H)；3.42-3.48(m，1H)；3.56-3.61(m，1H)；3.64-3.88(m，4H)；4.03-4.40(m，4h)；4.98(s，br，2H)；5.18(s，1H)；5.30(s，1H)；5.80-5.93(m，2H)；6.50-6.64(m，2H)；6.96(d，J＝11.6Hz，1H)；7.28(s，1H)；9.16(s，1H).
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.29，12.48，12.68，22.85，28.45，32.22，34.25，34.97，45.27，56.61，56.95，58.32，67.30，72.50，75.35，78.82，81.13，81.37，81.45，108.78，108.91，126.64，126.84，132.76，133.57，134.86，135.73，140.98，145.06，156.21，168.24，180.60，183.75.ESI(m/z)：650.3(M+Na+).
证明得到了分子式如式(1)所示的产物RZ835：
ChemicalFormula：C33H45N3O9
ExactMass：627.32
MoleeularWeight：627.73
式(1)
实施例2RZ836的制备
取2-甲氧基苄基叠氮(33mg)，加17-去甲氧基-17-炔丙氧基乙氨基取代格尔德霉素(126mg)，加铜粉(64mg)，加无水硫酸铜(10mg)，加正丁醇(4mL)，加水(4mL)，室温搅拌，反应24h，溶液呈红褐色均相浑浊，TLC检测发现几乎无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶丙酮/石油醚＝4∶6)，得到暗红褐色固体(150mg，95％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(d，J＝5.6Hz，3H)；1.00(d，J＝6.4Hz，3H)；1.64-1.85(m，6H)；2.03(s，3H)；2.39-2.43(m，1H)；2.58-2.81(m，2H)；3.27(s，3H)；3.36(s，3H)；3.44-3.52(m，1H)；3.55-3.68(m，2H)；3.70-3.82(m，3H)；3.89(s，3H)；3.98(s，1H)；4.31(d，J＝10.0Hz，1H)；4.70(s，2H)；5.00-5.35(m，3H)；5.56(s，2H)；5.80-5.95(m，3H)；6.59(t，J＝11.2Hz，1H)；6.90-7.05(m，3H)；7.20-7.30(m，2H)；7.36(t，J＝7.4Hz，1H)；7.67(s，1H)；9.18(s，1H).
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.30，12.48，12.65，22.77，28.45，32.26，34.20，34.98，45.22，49.51，55.48，56.62，56.99，63.99，67.74，72.49，81.11，81.39，81.78，108.73，108.80，110.87，120.95，122.38，123.19，126.48，126.89，130.52，130.59，132.71，133.68，134.94，135.71，141.13，144.04，145.04，156.64，157.24，168.35，180.57，183.73。
ESI(m/z)：791.4(M+H+)；813.4(M+Na+).
证明得到了分子式如式(2)所示的产物RZ836：
ChemlcalFormula：C41H54N6O10
ExactMass：790.39
MolecularWeight：790.90
式(2)
实施例3RZ837的制备
取4-叠氮甲基吡啶(35mg)，加17-去甲氧基-17-炔丙氧基乙氨基取代格尔德霉素(120mg)，加铜粉(64mg)，加无水硫酸铜(10mg)，加正丁醇(4mL)，加水(4mL)，室温搅拌，反应24h，溶液呈红褐色均相浑浊，TLC检测发现几乎无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶丙酮/石油醚＝4∶6)，得到暗红褐色固体(90mg，62％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.80-1.10(m.6H)；1.58-1.85(m，6H)；2.01(s，3H)；2.29-2.43(m，1H)；2.63(d，J＝14.0Hz，1H)；2.70-2.82(m，1H)；3.28(s，3H)；3.35(s，3H)；3.41-3.50(m，1H)；3.55-3.71(m，2H)；3.73-3.86(m，3H)；3.98(s，1H)；4.32(d，J＝9.6Hz，1H)；7.15(s，1H)；7.70(s，2H)；7.93(s，1H)；8.86(s，br，3H)；9.18(s，1H).
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.45(2C)，12.71，22.71，28.64，32.33，34.07，34.97，45.19，52.32，56.63，57.10，63.99，68.06，72.95，81.01，81.33，82.08，108.47，108.98，124.12，125.06，126.51，127.19，132.87，133.40，134.89，135，98，141.40，143.48，145.02，145.94，153.09，157.18，168.51，180.58，184.07.
ESI(m/z)：762.4(M+H+)；784.4(M+Na+).
证明得到了分子式如式(3)所示的产物RZ837：
ChemicalFormula：C39H51N7O9
ExactMass：761.37
MolecularWeight：761.86
式(3)
实施例4RZ838的制备
取4-甲氧基苄基叠氮(40mg)，加17-去甲氧基-17-炔丙氧基乙氨基取代格尔德霉素(125mg)，加铜粉(64mg)，加无水硫酸铜(10mg)，加正丁醇(4mL)，加水(4mL)，室温搅拌，反应24h，溶液呈红褐色均相浑浊，TLC检测发现几乎无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶丙酮/石油醚＝4∶6)，得到暗红褐色固体(133mg，84％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.91(d，J＝6.0Hz，3H)；0.97(d，J＝6.4Hz，3H)；1.60-1.80(m，6H)；2.00(s，3H)；2.27-2.37(m，1H)；2.62(d，J＝13.6Hz，1H)；2.66-2.75(m，1H)；3.24(s，3H)；3.33(s，3H)；3.36-3.45(m，1H)；3.50-3.75(m，5H)；3.77(s，3H)；4.28(d，J＝9.6Hz，1H)；4.64(s，2H)；4.88(s，br，2H)；5.15(s，1H)；5.44(s，2H)；5.79-5.90(m，2H)；6.45-6.60(m，2H)；6.87(d，J＝8.4Hz，2H)；6.94(d，J＝11.6Hz，1H)；7.19-7.30(m，3H)；7.51(s，1H)；9.14(s，1H).
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.33，12.52，12.71，22.85，28.46，32.30，34.27，35.02，45.29，53.80，55.29，56.66，57.04，64.38，67.64，72.61，81.21，81.43，81.61，108.73，108.83，114.51，122.40，126.41，126.46，126.95，129.75，132.77，133.70，134.91，135.86，141.17，144.78，145.04，156.11，159.99，168.35，180.61，183.81。
ESI(m/z)：791.5(M+H+)；813.3(M+Na+).
证明得到了分子式如式(4)所示的产物RZ838：
ChemicalFormula：C41H54N6O10
ExactMass：790.39
MolecularWeight：790.90
式(4)
实施例5RZ839的制备
取3，4-二甲氧基苄基叠氮(77mg)，加17-去甲氧基-17-炔丙氧基乙氨基取代格尔德霉素(126mg)，加铜粉(64mg)，加无水硫酸铜(10mg)，加正丁醇(4mL)，加水(4mL)，室温搅拌，反应24h，溶液呈红褐色均相浑浊，TLC检测发现几乎无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶丙酮/石油醚＝4∶6)，得到暗红褐色固体(136mg，83％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(d，J＝6.4Hz，3H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.65-1.90(m，obscure，6H)；2.03(s，3H)；2.30-2.42(m，1H)；2.60-2.80(m，2H)；3.27(s，3H)；3.36(s，3H)；3.40-3.48(m，1H)；3.53-3.68(m，2H)；3.72-3.82(m，3H)；3.85(s，3H)；3.88(s，3H)；4.23(s，1H)；4.31(d，J＝10.0Hz，1H)；4.68(s，2H)；4.93(s，2H)；5.18(s，1H)；5.47(s，2H)；5.82-5.93(m，2H)；6.50-6.63(m，2H)；6.84-7.00(m，4H)；7.26(s，1H)；7.58(s，1H)；9.17(s，1H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.31，12.49，12.68，22.82，28.45，32.27，34.23，34.99，45.27，54.16，55.90，55.94，56.64，57.01，64.36，67.64，72.60，81.17，81.40，81.56，108.65，108.81，111.42，121.01，122.45，126.43，126.76，126.95，132.76，133.63，134.86，135.85，141.18，144.80，144.98，149.48，149.53，156.16，168.33，180.59，183.80。
ESI(m/z)：843.4(M+Na+).
证明得到了分子式如式(5)所示的产物RZ839：
ChemicalFormula：C42H56N6O11
ExactMass：820.40
MolecularWeight：820.93
式(5)
实施例6RZ840的制备
取3-叠氮甲基吡啶(27mg)，加17-去甲氧基-17-炔丙氧基乙氨基取代格尔德霉素(134mg)，加铜粉(64mg)，加无水硫酸铜(10mg)，加正丁醇(4mL)，加水(4mL)，室温搅拌，反应24h，溶液呈红褐色均相浑浊，TLC检测发现几乎无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶丙酮/石油醚＝4∶6)，得到暗红褐色固体(59mg，39％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(d，J＝6.4Hz，3H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.65-1.90(m，6H)；2.03(s，3H)；2.30-2.42(m，1H)；2.60-2.80(m，2H)；3.28(s，3H)；3.36(s，3H)；3.40-3.50(m，1H)；3.51-3.68(m，2H)；3.74-3.88(m，3H)；4.31(d，J＝10.0Hz，1H)；4.70(s，2H)；4.83(s，br，2H)；5.19(s，1H)；5.61(s，2H)；5.81-5.88(m，2H)；6.50(s，1H)；6.59(t，J＝11.2Hz，1H)；6.96(d，J＝11.6Hz，1H)；7.25(s，1H)；7.35-7.43(s，br，1H)；7.67(s，1H)；7.71(d，J＝7.6Hz，1H)；8.67(s，br，2H)；9.17(s，1H).
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.38，12.55，12.75，22.91，28.52，32.36.34.31，35.04，45.31，51.61，56.70，57.13，64.41，67.79，72.67，81.25，81.47，81.70，108.72，108.93，122.71，124.18，126.48，127.03，130.64，132.80，133.74，134.93，135.98，136.37，141.27，145.01，145.44，148.72.149.74，156.01，168.39，180.71，183.91。
ESI(m/z)：762.4(M+H+)；784.4(M+Na+).
证明得到了分子式如式(6)所示的产物RZ840：
ChemicalFormula：C39H51N7O9
ExactMass：761.37
MolecularWeight：761.86
式(6)
实施例7RZ841的制备
取2，3-二甲氧基苄基叠氮(78mg)，加17-去甲氧基-17-炔丙氧基乙氨基取代格尔德霉素(126mg)，加铜粉(64mg)，加无水硫酸铜(10mg)，加正丁醇(4mL)，加水(4mL)，室温搅拌，反应24h，溶液呈红褐色均相浑浊，TLC检测发现几乎无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶丙酮/石油醚＝4∶6)，得到暗红褐色固体(142mg，86.5％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(d，J＝6.4Hz，3H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.65-1.85(m，6H)；2.03(s，3H)；2.30-2.42(m，1H)；2.65(d，J＝13.6Hz，1H)；2.69-2.80(m，1H)；3.27(s，3H)；3.36(s，3H)；3.40-3.48(m，1H)；3.53-3.68(m，2H)；3.70-3.82(m，3H)；3.85(s，3H)；3.88(s，3H)；4.31(d，J＝9.6Hz，1H)；4.67(s，2H)；4.91(s，br，2H)；5.30(s，1H)；5.56(s，2H)；5.80-5.95(m，2H)；6.48-6.62(m，2H)；6.85(d，J＝7.6Hz，1H)；6.90-7.00(m，2H)；7.05(t，J＝7.8Hz，1H)；7.25(s，1H)；7.66(s，1H)；9.17(s，1H).
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.32，12.52，12.70，22.86，28.47，32.30，34.28，35.03，45.33，49.08，55.81，56.67，57.04，60.84，64.36，67.64，72.61，81.22，81.46，81.62，108.78，108.83，113.38，121.77，122.96，124.43，126.46，126.92，128.12，132.76，133.73，134.93，135.83，141.13，144.47，145.09，147.19，152.79，156.09，168.34，180.61，183.75。
ESI(m/z)：821.3(M+H+)；843.5(M+Na+).
证明得到了分子式如式(7)所示的产物RZ841：
ChemicalFormula：C42H56N6O11
ExactMass：820.40
MolecularWeight：820.93
式(7)
实施例8RZ842的制备
取3，4-二甲氧基苄基叠氮(70mg)，加17-去甲氧基-17-炔丙氨基取代格尔德霉素(117mg)，加铜粉(64mg)，加无水硫酸铜(10mg)，加正丁醇(4mL)，加水(4mL)，室温搅拌，反应24h，溶液呈红褐色均相浑浊，TLC检测发现几乎无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂∶丙酮/石油醚＝4∶6)，得到暗红褐色固体(70mg，45％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.96-1.03(m，6H)；1.60-1.85(m，6H)；2.02(s，3H)；2.35-2.42(m，1H)；2.62-2.78(m，2H)；3.27(s，3H)；3.36(s，3H)；3.40-3.46(m，1H)；3.54-3.60(m，1H)；3.85(s，3H)；3.88(s，3H)；4.02-4.16(m，2H)；4.31(d，J＝9.6Hz，1H)；4.72-4.92(m，3H)；5.19(s，1H)；5.47(s，2H)；5.82-5.92(m，2H)；6.54-6.62(m，2H)；6.81(s，br，1H)；6.84-6.90(m，2H)；6.92-7.00(m，1H)；7.27(s，2H)；9.12(s，1H).
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.32，12.54，12.74，22.92，28.57，32.32，34.36，35.03，41.56，54.36，55.97，56.02，56.70，57.10，72.64，81.21，81.38，81.71，109.01，109.89，111.36，111.49，120.97，121.51，126.48，126.52，127.01，132.84，133.74，134.93，135.93，140.86，143.97，144.66，149.64，149.73，156.10，168.32，181.01，183.89。
ESI(m/z)：799.3(M+Na+).
证明得到了分子式如式(8)所示的产物RZ842：
ChemicalFormula：C40H52N6O10
ExactMass：776.37
MolecularWeight：776.88
式(8)
实施例9格尔德霉素衍生物的10μM生长抑制率检测
为了对前述实施例1-8中合成的各衍生物进行生物活性验证，本发明采用5种细胞株对各衍生物的10μM生长抑制率进行了检测。具体地，采用细胞株：A549，MCF-7，AGS，HepG2和A2780；
培养基：HG-DMEM+10％NBS培养基(MCF-7和HepG2细胞株)；RPMI1640+10％FBS培养基(A2780，A549和AGS细胞株)。
药物稀释：所有衍生物均溶解于DMSO中，配成10mg/ml的贮存溶液，给药前用培养基稀释新鲜配制。阳性对照药物为多西他赛(Docetaxel)。空白对照组只加培养基不加药物，其它与给药组相同。
10μM生长抑制率的检测方法：
在平底96孔板上培养细胞；24h后加入终浓度为10μM的药物；72h后每孔加入20μl浓度为5mg/ml的MTT溶液(溶解于PBS中，过滤除菌，避光4℃保存)；37℃孵育4h；用排枪将MTT从孔中吸出，注意不要碰到细胞；每孔加入100μl1100％DMSO；室温震荡15min；570nm波长读数(酶标仪ThermoMultiskanSpectrum)。抑制率结果按照公式[(ODc(空白对照组)-ODt(给药组))]/ODc(空白对照组)x100％进行计算，具体抑制结果如表1所示。
表1格尔德霉素衍生物对不同细胞系的生长抑制率(％)
上述结果表明本发明化合物具有很好的细胞杀伤活性和细胞生长抑制活性，并且普遍具有很好的体外抗癌活性，尤其是对于胃癌(AGS)、卵巢癌(A2780)、肺腺癌(A549)、乳腺癌(MCF-7)和肝癌(HepG2)，其活性普遍与对照药物相当甚至优于对照药物。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (9)

1.化合物，其选自式Ⅰ～式Ⅱ所示化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1代表任选被以下基团单取代或多取代的苯基：氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；或者R1代表任选被氢、卤素或(C1-C6)-烷基取代的吡啶基或噻吩基。
2.权利要求1的化合物，其选自下述式(1)－(7)所示化合物，或者其药学上可接受的盐，
3.药物组合物，其中至少含有权利要求1或2所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
4.权利要求3的药物组合物，其中还含有药学上允许的赋形剂和/或其它肿瘤治疗药物。
5.细胞生长或增殖抑制剂，其中至少含有权利要求1或2所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
6.权利要求1或2所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
7.权利要求1或2所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于细胞杀伤的杀伤剂中的用途。
8.权利要求1或2所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备细胞增殖抑制剂中的用途。
9.权利要求1的式Ⅱ所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)叠氮化合物的合成：
或者
(2)权利要求1的式Ⅱ所示化合物的合成：
得到式Ⅱ化合物；
其中R为R1-CH2-，R1的定义与权利要求1相同。
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