发明内容
本发明的一个方面涉及式I或II的化合物
其中
A是碳且B是氮,或A是氮且B是碳;
W是CH或N;
R1和R2独立地是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8;
R3是C1-4烷基、R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基、R13CONR7-C0-4烷基、R13R7NCO-C0-4烷基、R12R7NCONR7-C0-4烷基、R13CO2NR7-C0-4烷基、R13SO2NR7-C0-4烷基、OR12或Cy2-C0-4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤根、CN、OR12、NR7R12、或Cy2-C0-4烷基,其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基、R16CO2-C0-4烷基、R16CO-O-C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R7是氢或C1-4烷基;
R8是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基;
R9是卤根、CN、CONR7R12、COR13、CO2R12、OR12、OCONR7R12、SO2R13、SO2NR7R12、NR7R12、NR7COR12、NR7CONR7R12、NR7CO2R13或NR7SO2R13;
R10是C1-4烷基或R9-C0-4烷基;
R11是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤根、CN、CONR7R14、COR14、CO2R15、OR14、OCONR7R14、SO2R15、SO2NR7R14、NR7R14、NR7COR14、NR7CONR7R14、NR7CO2R15或NR7SO2R15;
R12是氢或R13;
R13是C1-5烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy2-C0-4烷基或R14R7N-C1-4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R14是氢或R15;
R15是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基;
R16是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或氰基C1-4烷基;
Cy1是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和
Cy2是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO,SO或SO2。
式I或II的化合物是JAK——特别是JAK3——激酶抑制剂,因此对于治疗或预防JAKs特别是JAK3介导的任何疾病是有用的。
因此,本发明的另一个方面涉及式I或II的化合物用于治疗中:
其中
A是碳且B是氮,或A是氮且B是碳;
W是CH或N;
R1和R2独立地是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8;
R3是C1-4烷基、R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基、R13CONR7-C0-4烷基、R13R7NCO-C0-4烷基、R12R7NCONR7-C0-4烷基、R13CO2NR7-C0-4烷基、R13SO2NR7-C0-4烷基、OR12或Cy2-C0- 4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤根、CN、OR12、NR7R12,或Cy2-C0-4烷基,其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基、R16CO2-C0-4烷基、R16CO-O-C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R7是氢或C1-4烷基;
R8是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基;
R9是卤根、CN、CONR7R12、COR13、CO2R12、OR12、OCONR7R12、SO2R13、SO2NR7R12、NR7R12、NR7COR12、NR7CONR7R12、NR7CO2R13或NR7SO2R13;
R10是C1-4烷基或R9-C0-4烷基;
R11是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤根、CN、CONR7R14、COR14、CO2R15、OR14、OCONR7R14、SO2R15、SO2NR7R14、NR7R14、NR7COR14、NR7CONR7R14、NR7CO2R15或NR7SO2R15;
R12是氢或R13;
R13是C1-5烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy2-C0-4烷基或R14R7N-C1-4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R14是氢或R15;
R15是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基;
R16是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或氰基C1-4烷基;
Cy1是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和
Cy2是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
本发明的另一方面涉及药物组合物,其包括式I或II的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及式I或I I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防JAKs——特别是JAK3——介导的疾病的药物中的应用。更优选地,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在进一步优选的实施方式中,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是增殖性病症。
本发明的另一方面涉及式I或I I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病的药物中的应用。在优选的实施方式中,疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中,疾病是增殖性病症。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病的并发症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、炎性或自身免疫性眼病、白血病、淋巴瘤和与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症的疾病的药物中的应用。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗或预防JAKs——特别是JAK3——介导的疾病。更优选地,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在进一步优选的实施方式中,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是增殖性病症。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在优选的实施方式中,疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中,疾病是增殖性病症。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病的并发症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、炎性或自身免疫性眼病、白血病、淋巴瘤和与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症的疾病。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防JAKs——特别是JAK3——介导的疾病中的应用。更优选地,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在进一步优选的实施方式中,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是增殖性病症。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病中的应用。在优选的实施方式中,疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中,疾病是增殖性病症。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病的并发症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、炎性或自身免疫性眼病、白血病、淋巴瘤和与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症的疾病中的应用。
本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防JAKs——特别是JAK3——介导的疾病的方法,其包括给予所述对象有效治疗所述疾病量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在进一步优选的实施方式中,JAKs--特别是JAK3--介导的疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中,JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是增殖性病症。
本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病的方法,其包括给予所述对象有效治疗所述疾病量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方式中,疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中,疾病是增殖性病症。
本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病的并发症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、炎性或自身免疫性眼病、白血病、淋巴瘤和与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症的疾病的方法,其包括给予所述对象有效治疗所述疾病量的式I或I I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及制备如上所限定的式I或II的化合物的方法,其包括:
(a)对于式I的化合物,将式VI的化合物与式III的化合物反应
其中A、B、W、R1、R2、R3、R4和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义;或
(b)对于式I的化合物,将式VI的化合物与式IV的化合物反应
其中A、B、W、R1、R2、R3、R4和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义;或
(c)当在式II的化合物中,R6是氢(式IIa的化合物)时,将如上所限定的式VI的化合物与CO合成的合成等价物反应。
其中A、B、W、R1、R2、R3和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义;或
(d)当在式II的化合物中,R6不是氢时,在存在碱的情况下,将式IIa的化合物与式V(R6-X)的化合物反应,其中X是离去基团;或
(e)在一个或多个步骤中,将式I或II的化合物转化成式I或II的另一种化合物。
在上述定义中,术语C1-5烷基,作为基团或基团的部分,指含有1至5个碳原子的直链或支链烷基链,并且该烷基链包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基。相似地,术语C1-4烷基,作为基团或基团的部分,指包含1-4个碳原子的直链或支链烷基链,并且该烷基链包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基等。
C1-4烷氧基,作为基团或基团的部分,指式-OC1-4烷基的基团,其中C1-4烷基结构部分具有与上述相同的含义。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
C1-4烷氧基C1-4烷基指因C1-4烷基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个如上所述的可以相同或不同的C1-4烷氧基取代产生的基团。实例包括基团甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲-丁氧基甲基、叔-丁氧基甲基、二甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,2-二乙氧基乙基、1-丁氧基乙基、2-仲-丁氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-丁氧基丙基、1-甲氧基-2-乙氧基丙基、3-叔-丁氧基丙基和4-甲氧基丁基等。
卤根或其缩写卤代指氟、氯、溴或碘。
卤代C1-4烷基指因C1-4烷基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个可以相同或不同的卤原子(即氟、氯、溴或碘)取代产生的基团。实例包括基团三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基、九氟丁基、1-氯代-2-氟乙基和2-溴代-1-氯代-1-氟丙基等。
羟基C1-4烷基指因C1-4烷基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个羟基取代产生的基团。实例包括基团羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、2,3-二羟丙基、4-羟丁基、3-羟丁基、2-羟丁基和1-羟丁基等。
氰基C1-4烷基指因C1-4烷基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个氰基取代产生的基团。实例包括基团氰基甲基、二氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2,3-二氰基丙基和4-氰基丁基等。
卤代C1-4烷氧基指因C1-4烷氧基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个可以相同或不同的卤原子(即氟、氯、溴或碘)取代产生的基团。实例包括基团三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基、九氟丁氧基、1-氯代-2-氟乙氧基和2-溴代-1-氯代-1-氟丙氧基等。
术语C0烷基指不存在烷基。
因此,术语R9-C0-4烷基包括R9和R9-C1-4烷基。术语R9-C1-4烷基涉及因C1-4烷基上的一个氢原子被一个R9基团取代产生的基团。
术语R12R7N-C0-4烷基、R13CONR7-C0-4烷基、R13R7NCO-C0-4烷基、R12R7NCONR7-C0-4烷基、R13CO2NR7-C0-4烷基、R13SO2NR7-C0-4烷基、R16CO-C0-4烷基和R16CO2-C0-4烷基分别包括-NR7R12和R12R7N-C1-4烷基、-NR7COR13和R13CONR7-C1-4烷基、-CONR7R13和R13R7NCO-C1-4烷基、-NR7CONR7R12和R12R7NCONR7-C1-4烷基、-NR7CO2R13和R13CO2NR7-C1-4烷基、-NR7SO2R13和R13SO2NR7-C1-4烷基、-COR16和R16CO-C1-4烷基、以及-CO2R16和R16CO2-C1-4烷基。
基团R12R7N-C1-4烷基、R14R7N-C1-4烷基、R13CONR7-C1-4烷基、R13R7NCO-C1-4烷基、R12R7NCONR7-C1-4烷基、R13CO2NR7-C1-4烷基、R13SO2NR7-C1-4烷基、R16CO-C1-4烷基、R16CO2-C1-4烷基或R16CO-O-C1-4烷基分别指因C1-4烷基上的一个氢原子被一个-NR7R12,-NR7R14、-NR7COR13、-CONR7R13、-NR7CONR7R12、-NR7CO2R13、-NR7SO2R13、-COR16、-CO2R16或OCOR16基团取代产生的基团。
Cy1基团指3-至7-元单环或6-至11-元双环碳环或杂环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的。当为杂环时,它包含1-4个独立选自N、S和O的杂原子。双环由通过两个相邻C或N原子或通过两个形成桥环的不相邻C或N原子稠合的两个环形成,或它还可以通过单一共有C原子键合形成螺环的两个环形成。Cy1通过任意可利用的C原子与分子的剩余部分键合。当Cy1是饱和的或部分不饱和的时,所述环的一个或更多个C或S原子任选地被氧化成CO、SO或SO2基团。Cy1如上述式I或II的化合物定义中公开的被任选取代,所述取代基可以相同或不同的,并且可以位于所述环系任意可利用的位置上。
Cy2基团指3-至7-元单环或6-至11-元双环碳环或杂环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的。当为杂环时,它包含1-4个独立选自N、S和O的杂原子。双环由通过两个相邻C或N原子或通过两个形成桥环的不相邻C或N原子稠合的两个环形成,或它还可以通过单一共有C原子键合形成螺环的两个环形成。Cy2通过任意可利用的C或N原子与分子的剩余部分键合。当Cy2是饱和的或部分饱和的时,所述环的一个或更多个C或S原子任选地被氧化成CO、SO或SO2基团。Cy2如上述式I或II的化合物定义中公开的被任选取代,所述取代基可以相同或不同的,并且可以位于所述环系任意可利用的位置上。
Cy1或Cy2的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、噻唑烷基、二烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、高哌啶基、嗪基、唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、异唑啉基、异噻唑啉基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代-哌嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、2-氧代-1,2-二氢吡嗪基、2-氧代-1,2-二氢嘧啶基、3-氧代-2,3-二氢哒嗪基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吩并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吲唑基、吡唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯二酰亚氨基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃基、1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚基、苯并二氢呋喃基、全氢喹啉基、1-氧代-全氢异喹啉基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、4-氧代-3,4-二氢喹唑啉基、2-氮杂-二环[2.2.1]庚基、5-氮杂-二环[2.1.1]己基、2H-螺[苯并呋喃-3,4′-哌啶基]、3H-螺[异苯并呋喃-1,4′-哌啶基]、1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸基和1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸基等。
当在本说明书通篇中使用的环状基团的定义中,给出的实例指一般术语中的环基团,例如哌啶基、四氢吡喃基或吲哚基时,所述环状基团包括所有可利用的键合位置,除非在所述的环状基团的相应定义中作出限制,例如,环通过Cy1中的C原子键合,在这种情况中,应用这类限制。因此,例如,在键合位置方面不包括任何限制的Cy2的定义中,术语哌啶基包括1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基;四氢吡喃基包括2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基和4-四氢吡喃基;且吲哚基包括1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基。
在上述Cy1和Cy2的定义中,当所列的实例指一般术语中的双环时,包括原子的所有可能的排列。因此,例如术语吡唑并吡啶基包括基团,诸如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基和1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基,术语咪唑并吡嗪基包括基团,诸如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基和咪唑并[1,5-a]吡嗪基,且术语吡唑并嘧啶基包括基团,诸如1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和吡唑并[1,5-c]嘧啶基。
术语Cy2-C0-4烷基包括Cy2和Cy2-C1-4烷基。
Cy2-C1-4烷基指因C1-4烷基上的一个氢原子被一个Cy2基团取代产生的基团。实例包括基团(哌啶基-4-基)甲基、2-(哌啶基-4-基)乙基、3-(哌啶基-4-基)丙基、4-(哌啶基-4-基)丁基,(四氢吡喃-4-基)甲基、2-(四氢吡喃-4-基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基)丙基、4-(四氢吡喃-4-基)丁基、苄基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、(吲哚基-1-基)甲基、2-(吲哚基-1-基)乙基、3-(吲哚基-1-基)丙基和4-(吲哚基-1-基)丁基等。
在式I或II的化合物的定义中,A是碳且B是氮,或A是氮且B是碳。因此,式I或II的化合物包括下列类型的化合物:
表述“用一个或更多个取代基任选取代”指如果所述基团具有足够的易于取代的位置,则所述基团能够用一个或更多个,优选用1、2、3或4个取代基,更优选用1、2或3个取代基,且进一步更优选用1或2个取代基取代。取代基可以是相同的或不同的,并且可以位于任何可利用的位置上。
在下述Cy1的某些实施方式中,可以被取代的氮原子指具有氢取代基的氮原子。
在整个本说明书中,术语“治疗”指消除、减轻或改善疾病的病因或作用。就本发明的目的而言,治疗包括但不限于缓解、改善或消除疾病的一种或多种症状;减轻疾病程度;稳定(即不恶化)疾病状态;延缓或减缓疾病发展;改善或减轻疾病状态;和使疾病缓和(无论是部分还是总体)。
如本文使用的,“预防”指防止疾病在易感染该疾病或具有该疾病的风险因素但还没有展示该疾病症状的对象中发生。预防也包括防止疾病在先前已经遭受所述疾病的对象中复发。
本文给出的任何式拟代表未标记形式以及同位素标记形式的化合物。同位素标记的化合物具有本文给出的式描述的结构,除了一个或更多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所替换。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素,例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36CI和125I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选地使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、探测或成像技术[例如正电子成象术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)]——包括药物或底物组织分布分析、或患者的放射性治疗。特别地,18F或11C标记的化合物可特别优选地用于PET或SPECT研究。进一步地,使用较重同位素例如氘(即2H)的取代可提供由更大的代谢稳定性导致的治疗优点,例如体内半衰期增加或剂量需要减少。本发明的同位素标记的化合物一般地可通过进行在方案或在实施例中公开的过程和下面描述的通过用容易可获得的同位素标记的反应物取代未同位素标记的反应物的制备方法制备。除了未标记的形式之外,所有同位素标记形式的式I和I I的化合物也包括在本发明的范围内。
本文给出的任何式也拟代表对应的互变异构体。“互变异构体”指在质子位置不同的可选形式的分子。实例包括烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体,和含有N=CH-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构体形式,例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑等。
因此,本发明涉及如上定义的式I或II的化合物:
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物
其中
A是碳且B是氮,或A是氮且B是碳;
W是CH或N;
R1和R2独立地是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8;
R3是C1-4烷基、R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基、R13CONR7-C0-4烷基、R13R7NCO-C0-4烷基、R12R7NCONR7-C0-4烷基、R13CO2NR7-C0-4烷基、R13SO2NR7-C0-4烷基、OR12或Cy2-C0-4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤根、CN、OR12、NR7R12或Cy2-C0-4烷基,其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R7是氢或C1-4烷基;
R8是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基;
R9是卤根、CN、CONR7R12、COR13、CO2R12、OR12、OCONR7R12、SO2R13、SO2NR7R12、NR7R12、NR7COR12、NR7CONR7R12、NR7CO2R13或NR7SO2R13;
R10是C1-4烷基或R9-C0-4烷基;
R11是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤根、CN、CONR7R14、COR14、CO2R15、OR14、OCONR7R14、SO2R15、SO2NR7R14、NR7R14、NR7COR14、NR7CONR7R14、NR7CO2R15或NR7SO2R15;
R12是氢或R13;
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或Cy2-C0-4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R14是氢或R15;
R15是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基;
Cy1是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和
Cy2是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物
其中
A是碳且B是氮,或A是氮且B是碳;
W是CH或N;
R1和R2独立地是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8;
R3是C1-4烷基、R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基、R13CONR7-C0-4烷基、R13R7NCO-C0-4烷基、R12R7NCONR7-C0-4烷基、R13CO2NR7-C0-4烷基、R13SO2NR7-C0-4烷基、OR12或Cy2-C0-4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤根、CN、OR12、NR7R12或Cy2-C0-4烷基,其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基、R16CO2-C0-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R7是氢或C1-4烷基;
R8是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基;
R9是卤根、CN、CONR7R12、COR13、CO2R12、OR12、OCONR7R12、SO2R13、SO2NR7R12、NR7R12、NR7COR12、NR7CONR7R12、NR7CO2R13或NR7SO2R13;
R10是C1-4烷基或R9-C0-4烷基;
R11是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤根、CN、CONR7R14、COR14、CO2R15、OR14、OCONR7R14、SO2R15、SO2NR7R14、NR7R14、NR7COR14、NR7CONR7R14、NR7CO2R15或NR7SO2R15;
R12是氢或R13;
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或Cy2-C0-4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R14是氢或R15;
R15是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基;
R16是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或氰基C1-4烷基;
Cy1是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和
Cy2是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2.
在另一实施方式中,本发明涉及式I的化合物。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是碳且B是氮。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中W是CH。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中W是N。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1和R2独立地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选的是氢或CN。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R2是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R2是CN。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,更优选的是氢或CN;并且R2是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1是氢或CN。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1是氢;且R2是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1是-CN;且R2是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是R9-C1-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是Cy1且Cy1是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;其中如果该环包含可被取代的氮原子,那么所述Cy1用一个或更多个R10任选取代,继而所述氮原子用一个R10取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是Cy1;且R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;并且其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是Cy1;且R3中的Cy1是3-至7-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是Cy1;且R3中的Cy1是5-至6-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是Cy1;且R3中的Cy1是5-至6-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,至少一个杂原子是N;其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是Cy1;且R3中的Cy1是3-至7-元,优选5-至6-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的杂环,至少一个杂原子是N;其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是哌啶基或吡咯烷基,优选的哌啶-3-基或吡咯烷-3-基,其用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是哌啶基或吡咯烷基,优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基,其在哌啶基或吡咯烷基环的N原子上用一个R10取代,并且其用一个或更多个R10基团任选地进一步取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是哌啶基或吡咯烷基,优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基,其用一个或更多个R10.任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是哌啶基或吡咯烷基,优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基,其在哌啶基或吡咯烷基环的N原子上用一个R10取代,并且其用一个或更多个R10基团任选地进一步取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是哌啶基,优选地是哌啶-3-基,其用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是哌啶基,优选地是哌啶-3-基,在哌啶基环的N原子上用一个R10取代,并且用一个或更多个R10基团任选地进一步取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是哌啶基,优选地是哌啶-3-基,其用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是哌啶基,优选地是哌啶-3-基,在哌啶基环的N原子上用一个R10取代,并且用一个或更多个R10基团任选地进一步取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是下式的环:
其中Cy1a和Cy1b用一个或更多个R10任选地进一步取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是下式的环:
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是下式的环:
其中Cy1a和Cy1b用一个或更多个R10任选地进一步取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是下式的环:
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是式Cy1a的环。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是式Cy1a的环。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是下式的环:
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是下式的环:
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是式Cy1a的环和Cy1a具有(S)-立体化学。
在另一实施方式中,本发明涉及式I I的化合物,其中R3是式Cy1a的环和Cy1a具有(S)-立体化学。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是式Cy1b的环。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是Cy2-C1-4烷基,其中Cy2用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是Cy2-C1-4烷基;和Cy2是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy2用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R5是氢或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R5是氢或Cy2;和Cy2是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合,并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy2用一个或更多个R11任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基、R16CO2-C0-4烷基、R16CO-O-C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R11任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基、R16CO2-C0-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R11任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基、R16CO2-C0-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R11任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基、R16CO2-C0-4烷基或R16CO-O-C1-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R6是氢或C1-4烷基,优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R6是甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R6是乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R9是CONR7R12、COR13、CO2R12、OR12、OCONR7R12、SO2R13、SO2NR7R12、NR7R12、NR7COR12、NR7CONR7R12、NR7CO2R13或NR7SO2R13,优选地是R9是COR13。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R10是R9;并且R10中的R9是-COR13或SO2R13。在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R10是R9;并且R10中的R9是-COR13。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或Cy2-C0-4烷基;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R13是C1-5烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,更优选地是甲基、异丙基或氰基甲基,和还要更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,更优选地是甲基、异丙基或氰基甲基,和还要更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R13是甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R13是异丙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R13是氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R13是Cy2-C0-4烷基,其中Cy2用一个或更多个R11任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R9是CONR7R12、COR13、CO2R13、OR12、OCONR7R12、SO2R13、SO2NR7R12、NR7R12、NR7COR12、NR7CONR7R12、NR7CO2R13或NR7SO2R13,优选地是CO2R13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R10是R9;R10中的R9是-COR13;和R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是R9-C1-4烷基;和
R9是CONR7R12、COR13、CO2R12、OR12、OCONR7R12、SO2R13、SO2NR7R12、NR7R12、NR7COR12、NR7CONR7R12、NR7CO2R13或NR7SO2R13。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是R9-C1-4烷基;
R9是CONR7R12、COR13、CO2R13、OR12、OCONR7R12、SO2R13、SO2NR7R12、NR7R12、NR7COR12、NR7CONR7R12、NR7CO2R13或NR7SO2R13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是Cy1,优选地是哌啶基或吡咯烷基,更优选地是哌啶基-3-基或吡咯烷基-3-基;其中R3中的Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是下式的环:
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是下式的环:
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是下式的环:
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9;
R9是COR13或-SO2R13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是下式的环:
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9;
R9是COR13或-SO2R13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是式Cy1a的环;和
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13,还要更优选地是COR13。
在另一实施方式中,本发明涉及式I I的化合物,其中R3是式Cy1a的环;和
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13,还要更优选地是COR13。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是式Cy1a的环;
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13,还要更优选地是COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是式Cy1a的环;
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13,还要更优选地是COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R3是具有(S)-立体化学的式Cy1a的环;
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13,还要更优选地是COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是具有(S)-立体化学的式Cy1a的环;
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是COR13或-SO2R13,还要更优选地是COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中R3是式Cy1b的环;和
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是-SO2R13。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中R3是式Cy1b的环;和
R10是R9-C0-4烷基,优选地是R9,更优选地是-SO2R13。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或I I的化合物,其中Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy1是3-至7-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy1是5-至6-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy1是5-至6-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,至少一个杂原子是N;其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy1是5-至6-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的杂环,至少一个杂原子是N;其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy1是哌啶基或吡咯烷基,优选地是哌啶基-3-基或吡咯烷基-3-基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy2是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy2是3-至7-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy2是5-至6-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy2是5-至6-元饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,至少一个杂原子是N;其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中Cy2是哌啶基或吡咯烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;和
R1和R2独立地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮和B是碳;
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;和
R2是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;R1和R2是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1和R2独立地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;和
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1和R2是氢;和R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是R9-C1-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1和R2是氢;和R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,和其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元的饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;R1和R2是氢;和R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是R9-C1-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;R1和R2是氢;和R3是R9-C1-4烷基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;R1和R2是氢;和R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元的饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢、卤根、CN、OR8或SR8,和更优选地是氢或CN;
R2是氢;和
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;R1和R2是氢;和R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R5是氢;和
R6是氢或C1-4烷基,优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1和R2是氢;R5是氢;和R6是氢或C1-4烷基,优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R5是氢;和
R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中R1和R2是氢;R5是氢;和R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元,饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R5是氢;和
R6是氢或C1-4烷基,优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1和R2是氢;
R5是氢;和
R6是氢或C1-4烷基,优选地是氢、甲基或乙基.
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R5是氢;和
R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中A是氮且B是碳;
R1和R2是氢;
R5是氢;和
R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是CH;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是CH;
R1和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是CH;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是CH;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是CH;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是CH;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元,饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是CH;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
W是CH;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是N;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是N;
R1和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是N;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是N;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是N;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
W是N;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元,饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元,饱和单环、其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元,饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元,饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R12R7N-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,和更优选地是氢、甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式I的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或CyX-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式I的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元,饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;
R4是氢、C1-4烷基、R12R7N-C0-4烷基或Cy2-C0-4烷基,优选地是氢、C1-4烷基、-NR7R12或Cy2;其中Cy2用一个或更多个R11任选取代;和
R5是氢。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或NR7R12-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1和R2是氢;
R3是R9-C1-4烷基、Cy1或Cy2-C1-4烷基,其中Cy1和Cy2用一个或更多个R10任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或NR7R12-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其用一个或更多个R10任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或NR7R12-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN,更优选地是氢;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元单环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的,并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或NR7R12-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢、卤根、CN、OR8或SR8,优选地是氢或CN;和R2是氢;
R3是Cy1,其中R3中的Cy1是3-至7-元,优选地是5-至6-元,饱和单环,其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合,和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO2;和更优选地是R3中的Cy1是哌啶基或吡咯烷基,甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基;其中所述Cy1用一个或更多个R10任选取代;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或NR7R12-C1-4烷基,优选地是氢或C1-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环或Cy1b;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,优选地是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;和
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,优选地是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
R3是式Cy1a的环或Cy1b;
R5是氢;
R10是-COR13或SO2R13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
W是CH;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
W是N;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;和
R10是-COR13。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
R3是式Cy1a的环或Cy1b;
R5是氢;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,优选地是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13或SO2R13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,优选地是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环或Cy1b;
R5是氢;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,优选地是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基;和
R10是-COR13或SO2R13。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,优选地是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
W是CH;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,优选地是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,更优选地是C1-4烷基,以及甚至更优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
W是N;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,优选地是C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R12R7N-C1-4烷基、R16CO-C0-4烷基或R16CO2-C0-4烷基,更优选地是C1-4烷基,和甚至更优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,和更优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
W是CH;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
W是N;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1a的环,优选地具有(S)-立体化学;
R5是氢;
R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢且R2是氢;
R3是具有(S)-立体化学的式Cy1a的环;
R5是氢;
R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基;
R10是-COR13;和
R13是C1-4烷基或氰基C1-4烷基,优选地是甲基或氰基甲基。
在另一实施方式中,本发明涉及式II的化合物,其中:
A是氮且B是碳;
R1是氢或CN,优选地是氢;和R2是氢;
R3是式Cy1b的环;
R5是氢;
R6是C1-4烷基,优选地是甲基或乙基;和
R10是SO2R13。
此外,本发明覆盖上述具体和优选实施方式的所有可能的组合。
在另一实施方式中,本发明涉及选自实施例1到37描述的化合物列表中的式I或II的化合物。
在另一实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其在JAK3试验,诸如实施例38中所述的一个试验中,在10μM,更优选地在1μM且还要更优选地在0.1μM下提供对JAK3活性超过50%的抑制作用。
在附加的实施方式中,本发明涉及式I或II的化合物,其在JAK2试验,诸如实施例39中所述的一个试验中,在10μM,更优选地在1μM且还要更优选地在0.1μM下提供对JAK2活性超过50%的抑制作用。
本发明的化合物包含一个或更多个碱性氮,且由此可以与有机酸或无机酸形成盐。这些盐的实例包括:与无机酸形成的盐,所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸;和与有机酸形成的盐,所述的有机酸诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等。本发明化合物中的一些可以包含一个或更多个酸性质子,且由此它们还可以与碱形成盐。这些盐的实例包括:与无机阳离子形成的盐,所述的无机阳离子诸如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等;和与药学上可接受的胺类形成的盐,所述的药学上可接受的胺类诸如氨、烷基胺类、羟基烷基胺类、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。
对可以使用的盐的类型没有限制,只要在将它们用于治疗目的时为药学上可接受的。术语药学上可接受的盐指根据医学判断适用于接触人和其它哺乳动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐。药学上可接受的盐为本领域公知的。
式I或II的化合物的盐可以在最终分离和纯化本发明化合物的过程中获得,或可以通过用足量的所需酸或碱处理式I或II的化合物以便以常规方式给出所述盐制备。可以通过使用离子交换树脂的离子交换将式I或II的化合物的盐转化成式I或II的化合物的其它盐。
式I或II的化合物和其盐可以在一些物理特性方面不同,而它们同样用于本发明的目的。式I或II的化合物的所有盐均包括在本发明范围内。
本发明的化合物可以与溶剂形成复合物,其中它们反应或它们从其中沉淀或结晶。这些复合物称作溶剂合物。本文所用的术语溶剂合物指溶质(式I或II的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量量的复合物。溶剂的实例包括药学上可接受的溶剂,诸如水,乙醇等。与水形成的复合物称作水合物。本发明化合物(或其盐)的溶剂合物——包括水合物——包括在本发明范围内。
式I或II的化合物可以以不同物理形式即非晶形和晶形存在。此外,本发明的化合物可以具有以一种以上形式结晶的能力,即称作多态现象的特征。可以根据本领域众所周知的不同物理特性,诸如X-射线衍射图案,熔点或溶解度区分多晶型物。所有物理形式的式I或II的化合物——包括其所有多晶型(“多晶型物”)——均包括在本发明范围内。
本发明化合物中的一些可以作为几种非对映异构体和/或几种光学异构体存在。可以通过常规技术,诸如色谱法或分级结晶分离非对映异构体。可以通过光学拆分的常规技术拆分光学异构体而给出光学纯的异构体。这种拆分可以对任何手性合成中间体或式I或II的产物进行。还可以使用对映异构体特异性合成分别获得光学纯的异构体。本发明覆盖所有的各异构体及其混合物(例如外消旋混合物或非对映异构体混合物),无论是通过合成获得的还是通过将它们物理混合获得的。
本发明进一步包括式I或II的化合物的所有未标记和同位素标记形式。
本发明进一步包括式I或II的化合物的所有互变异构体形式。
式I或II的化合物可以通过下述方法获得。正如本领域技术人员显而易见的,用于制备给定化合物的精确方法可以根据其化学结构而改变。此外,在下述一些方法中,可能必须地或适当地使用常规保护基保护反应性或不稳定基团。这些保护基的性质及其引入和除去的过程为本领域众所周知的(例如,参见Greene T.W.和Wuts P.G.M,“在有机合成物中的保护基团”,John Wiley & Sons,第3版,1999)。作为实例,可以使用叔-丁氧基羰基(BOC)作为氨基官能团的保护基。无论何时存在保护基,随后均需要脱保护步骤,该步骤可以在有机合成中的标准条件下进行,诸如上述参考文献中所述的那些。
一般而言,可以如下述方案中所述的从式VI的化合物获得式I或II的化合物:
其中A、B、W、R1、R2、R3、R4和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义;式V或IIb的化合物中的R6具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义式I或II的化合物,除了氢;和X是离去基团。
式I的化合物可通过将式VI的化合物与相应的异硫氰酸酯III或醛IV反应获得。
与异硫氰酸酯III的反应可在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,在适合的溶剂例如二氯甲烷中进行,并且在通常包括100和200℃之间的适当温度下加热。该加热可以是由热造成的(thermal)或通过用允许达到上述温度的瓦特数的微波率照射。
与式VI和IV的化合物的反应可在适当的溶剂例如乙醇、丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中,在存在酸例如乙酸、对-甲苯磺酸或亚硫酸氢钠和加热——优选地在包括100和200℃之间的温度下——的条件下进行。该加热可以是由热造成的或通过用允许达到上述温度的瓦特数的微波率照射。当需要时,可通过随后加入水完成反应。
式II的化合物(即式IIa和IIb的化合物)可从式VI的化合物获得。
式IIa的化合物(即式II的化合物,其中R6是氢)可通过将式VI的化合物与CO合成子的合成等价物反应获得。原则上,可以使用文献中公开的任何这类合成等价物,例如1,1'-羰基二咪唑(CDI)、光气、双光气或三光气。在存在碱例如N,N-二异丙基乙胺的情况下;和在适当的溶剂例如四氢呋喃(THF)中并且优选在室温下,进行该反应。可通过随后加入水完成反应。
式IIb的化合物(即式II的化合物,其中R6不同于氢)可通过用烷基化剂R6-X(V)烷基化式II的化合物获得,其中X表示离去基团和R6不同于H;X的适当实例包括卤根例如Cl、Br或I,甲磺酰基,甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基。该反应可在存在碱例如Cs2CO3、K2CO3、NaOH、叔-BuOK或NaH的情况下,在适当的溶剂例如丙酮、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷并且优选的二甲基甲酰胺中,在适当的温度——包括0℃和回流之间的温度——下进行。
式VI的化合物可通过下列方案中所示的还原式VII的化合物获得:
其中A、B、W、R1、R2、R3和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义。
该反应可用氢气,使用铂催化剂例如Pt/C,在存在二异丙基乙胺中噻吩的情况下;在适当的溶剂例如EtOH并且优选地在室温下进行。
式VII的化合物可通过下列方案中所示的将式VIII的化合物与式IX或X的化合物反应获得:
其中A、B、W、R1、R2、R3和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义;和BY2是硼酸或酯。
式VIII和IX的化合物之间的反应可以使用文献中描述的用于Suzuki偶联反应的条件。例如,反应可在Pd催化剂例如Pd(PPh3)4存在下;在碱例如Na2CO3存在下;在溶剂例如二甲氧基乙烷和水的混合物中;和加热下进行。
式VIII和X的化合物的直接偶联可使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)和优选地乙酸钯(II)Pd(OAc)2,在存在三苯膦和碱例如三乙胺和优选地乙酸钾的情况下进行。通常在无水和无空气的条件下进行该反应。该反应可在溶剂例如二烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中和优选地在二甲基乙酰胺中,并且在通常包括在60℃-100℃之间的温度加热下进行。
式IX和式X的化合物可通过已知的方法容易从商业化合物获得。
另外,其中A是氮且B是碳的式VII的化合物(即VIIa)可以通过将式XI的化合物与与式XII的化合物反应获得,如在下列方案中所示的:
其中W、R1、R2、R3和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义;和An是碘、2,4-二硝基苯酚、对甲苯磺酸或2,4,6-三甲基苯磺酸。
反应在存在THF中四-n-丁基氟化铵(TBAF)和碱例如1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO),优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的情况下,在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯或乙腈优选地是乙腈中,和在包括在-78℃和室温之间的温度下进行。
可选地,式VIIa的化合物可通过将式XII的化合物与通过使用标准条件获得的式XI(XIb)的化合物的去保护衍生物反应获得。
可通过将式XIII的化合物与氨基磺酸在存在HI水溶液和碱例如K2CO3、NaOH或KOH的情况下;在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、水、乙醇、甲醇、异丙醇或乙腈中;和优选地在回流下加热进行反应,如在下列方案中所示的,获得式XII的化合物:
其中R1和R2具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义;和An具有上述的含义。
式XI的化合物可通过式VIII的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔的反应获得,如在下列方案中所示的:
其中W、R3和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义。
与三甲基甲硅烷基乙炔的反应可在Sonogashira条件下,使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh3)4),优选地是二(三苯膦)二氯钯(II)(Pd(Ph3P)2Cl2),在存在三苯膦、作为助催化剂的Cu(I)催化剂例如CuI和碱例如二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或异丙基乙胺的情况下进行。通常在无水和无空气的条件下进行该反应。该反应可在溶剂例如二烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯中,并且在室温下或通过加热进行。
式VIII的化合物可通过式XIV的化合物与XV的化合物的反应获得,如在下列方案中所示的:
其中W、R3和R5具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义。
式XIV和XV的化合物之间的反应可在存在碱例如二异丙基乙胺、二乙胺或三乙胺的情况下,在适当的溶剂例如THF或乙腈中,和在包括在-78℃和室温之间的温度下进行。
式XIV和XV的化合物是商业的,或可使用标准过程从商业化合物容易获得的。
此外,本发明的一些化合物也可以通过一个或几个步骤中的官能团的适当转换反应,使用有机化学领域公知的反应在标准实验条件下从其它式I或II的其它化合物获得。所述的转化可以对R3进行并且包括例如通过用烷基化试剂处理取代伯胺或仲胺、酸或酯与胺反应以获得相应的酰胺、将胺转化为磺酰胺和水解酯以获得羧酸。在这些转化的一些中,可能必须地或明智地通过传统保护基保护反应性或不稳定的基团。
正如本领域技术人员显而易见的,这些互变反应可以对式I或II的化合物以及对其任意合适的合成中间体进行。
如上所述,本发明的化合物通过抑制JAK/STAT信号传导途径,特别是通过抑制JAK3活性起作用。因此,预期本发明的化合物用于治疗或预防JAKs——特别是JAK3——在包括人在内的哺乳动物中起作用的疾病。这些疾病包括,但不限于移植排斥;免疫、自身免疫和炎性疾病;神经变性疾病;和增殖性病症(例如,参见O′Shea J.J.等,Nat.Rev.Drug.Discov.2004,3(7):555-64;Cetkovic-Cvrlje M.等,Curr.Pharm.Des.2004,10(15):1767-84;Cetkovic-Cvrlje M.等,Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz),2004,52(2):69-82)。
可以用本发明的化合物治疗或预防的急性或慢性移植排斥反应包括任意类型的细胞、组织或器官的异种移植物或异体移植物,诸如心脏、肺、肝、肾、胰腺、子宫、关节、胰岛、骨髓、四肢、角膜、皮肤、肝细胞、胰腺β细胞、多能细胞、神经元细胞和心肌细胞的异种移植物或异体移植物以及移植物抗宿主反应(例如,参见Rousvoal G.等,Transpl.Int.2006,19(12):1014-21;Borie DC.等,Transplantation 2005,79(7):791-801;Paniagua R.等,Transplantation 2005,80(9):1283-92;Higuchi T.等,J.Heart Lung Transplant.2005,24(10):1557-64;MD.等,Transpl Int.2004,17(9):481-89;SilvaJr HT.等,Drugs 2006,66(13):1665-1684)。
可以用本发明的化合物治疗或预防的免疫,自身免疫和炎性疾病包括风湿性疾病(例如类风湿性关节炎和牛皮癣关节炎)、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症和嗜中性白血球减少症)、自身免疫性胃炎和炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、硬皮病、I型糖尿病和糖尿病的并发症、乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬变、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、HIV复制抑制、自身免疫起源的不育、自身免疫性甲状腺病(格雷夫斯病)、间质性膀胱炎和肥大细胞介导的过敏反应,诸如哮喘、血管性水肿(ang i odema)、过敏反应、支气管炎、鼻炎和窦炎等,以及炎性或自身免疫性眼病例如干眼综合征、青光眼、干燥综合症(s syndrome)、葡萄膜炎和早产儿视网膜病(例如,参见SorberaLA.等,Drugs of the Future 2007,32(8):674-680;O′Shea J.J.等,Nat.Rev.Drug.Discov.2004,3(7):555-64;Cetkovic-CvrljeM.等,Curr.Pharm.Des.2004,10(15):1767-84;Muller-LadnerU.等,J.Immunol.2000,164(7):3894-3901;Walker JG.等,Ann.Rheum.Dis.2006,65(2):149-56;Milici AJ.等,ArthritisRheum.2006,54(9,Suppl):abstr 789;Kremer JM.等,ArthritisRheum.2006,54,4116,presentation no.L40;Cetkovic-CvrljeM.等,Arch Immunol.Ther.Exp.(Warsz),2004,52(2):69-82;Malaviya R.等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,295(3):912-26;Malaviya R.等,J.Biol.Chem.1999,274(38):27028-38;Wilkinson B等,Ann.Rheum.Dis.2007,66(Suppl 2):Abst.THU0099;Matsumoto M.等,J.Immunol.1999,162(2):1056-63;West K.,Curr Opin Inventig Drugs2009:10(5):491-504;Huang Y.等,Exp Eye res 2007:85(5):684-95;Killedar SY等,Laboratory Investigation 2006:86:1243-1260;EgwuaguC.E.,Cytokine2009:47(3):149-156;Byfield G.,InvestigativeOphtalmology&Viral Science 2009:50:3360)。
可以用本发明的化合物治疗或预防的神经变性疾病包括肌萎缩侧索硬化和阿尔茨海默病等(例如,参见TrieuVN.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,267(1):22-5)。
可以用本发明的化合物治疗或预防的增殖性病症包括白血病、淋巴瘤、多形性胶质母细胞瘤、结肠癌以及与这些疾病相关的血栓栓塞性和过敏性并发症等(例如,参见Sudbeck EA.等,Clin.Cancer Res.1999,5(6):1569-82;Narla RK.等,Clin.Cancer Res.1998,4(10):2463-71;Lin Q.等,Am J.Pathol.2005,167(4):969-80;TibblesHE.等,J.Biol.Chem.2001,276(21):17815-22)。
已经发现,式I或II的某些化合物除了抑制JAK3活性之外,也不同程度地抑制JAK2激酶,并且因此也可用于治疗或预防JAK2激酶介导的任何疾病。一组这类JAK2-介导的疾病是骨髓增殖性病症,包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、慢性中性粒细胞白血病、慢性慢性骨髓单核细胞性白血病、具有髓样化生的骨髓纤维化、慢性嗜碱性细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、全身性肥大细胞增多症和脊髓发育不良(参见,例如Geron I.等,Cancer cell 2008,13:321-330;Pardanani A.等,Leukemia 2007,21(8):1658-68;Mathur A.等,Biochem Pharmacol 2009,78(4):382-9;Manshouri T.等,Cancer Sci.2008,99(6):1265-73;WernigG.等,Cancer cell 2008,13(4):311-20.Elizabeth O.等,Blood,111(12:5663-5671)。
已经发现其中R1和R2是氢的式I或II的化合物作为JAK2抑制剂特别有用,因此,其可能特别有用,除了治疗或预防前面段落里提到的所有疾病之外,也用于治疗或预防骨髓增殖性病症(MPD)。
因此,本发明的另一方面涉及式I或II的化合物、其药学上可接受的盐,用于治疗或预防JAK2介导的疾病。更优选地,JAK2介导的疾病是骨髓增殖性病症。在优选的实施方式中,式I或II的化合物是其中R1和R2是氢的那些化合物。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防JAK2介导的疾病的药物中的应用。更优选地,JAK2介导的疾病是骨髓增殖性病症。在优选的实施方式中,式I或II的化合物是其中R1和R2是氢的那些化合物。
本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防JAK2介导的疾病的方法,其包括给予所述对象式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地,JAK2介导的疾病是骨髓组织增生性疾病(骨髓增殖性病症)。在优选的实施方式中,式I或II的化合物是其中R1和R2是氢的那些化合物。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗或预防骨髓增殖性病症。在优选的实施方式中,骨髓增殖性病症选自骨髓增殖性病症,包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、慢性中性粒细胞白血病、慢性慢性骨髓单核细胞性白血病、具有髓样化生的骨髓纤维化、慢性嗜碱性细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、全身性肥大细胞增多症和脊髓发育不良。在优选的实施方式中,式I或I I的化合物是其中R1和R2是氢的那些化合物。
本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防骨髓增殖性病症的药物中的应用。在优选的实施方式中,骨髓增殖性病症选自骨髓增殖性病症,包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、慢性中性粒细胞白血病、慢性慢性骨髓单核细胞性白血病、具有髓样化生的骨髓纤维化、慢性嗜碱性细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、全身性肥大细胞增多症和脊髓发育不良。在优选的实施方式中,式I或II的化合物是其中R1和R2是氢的那些化合物。
本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防骨髓增殖性病症的方法,其包括给予所述对象式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方式中,骨髓增殖性病症选自骨髓增殖性病症,包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、慢性中性粒细胞白血病、慢性慢性骨髓单核细胞性白血病、具有髓样化生的骨髓纤维化、慢性嗜碱性细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、全身性肥大细胞增多症和脊髓发育不良。在优选的实施方式中,式I或II的化合物是其中R1和R2是氢的那些化合物。
可以用于测定化合物抑制JAKs,特别是JAK3和JAK2的能力的生物试验为本领域公知的。例如,可以如分别用于JAK3或JAK2的实施例38和39试验中所述的,在期望JAK例如JAK3或JAK2存在下,温育测试的化合物以便测定JAK酶活性的抑制是否发生。可以用于测定JAK3-抑制活性的其它体外有用试验包括细胞试验,例如IL-2-诱导的人T淋巴细胞增殖。可以使用标准体内动物模型测试本发明化合物对本领域公知的免疫和自身免疫疾病的免疫抑制活性。例如,可以使用下列试验:迟发型超敏反应(DTH)(例如,参见Kudlacz E.等,AmJ.Transplant.2004,4(1):51-7中公开的方法,将该文献的内容引入本文作为参考),类风湿性关节炎模型,诸如胶原诱发性关节炎(例如,参见Holmdahl R等,APMIS,1989,97(7):575-84中公开的方法,将该文献的内容引入本文作为参考),多发性硬化症模型,诸如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(例如,参见González-Rey等,Am.J.Pathol.2006,168(4):1179-88中公开的方法,将该文献的内容引入本文作为参考)和移植排斥模型(例如,参见上述参考文献中公开的关于治疗移植排斥的各种动物模型,引入本文作为参考)。可以使用本领域公知的体内动物模型例如异种移植物研究,测试本发明化合物的抗增殖活性(参见,例如Mohammad RH.等,Pancrea s.1998;16(1):19)。
为了选择JAK 3的活性化合物,在实施例38中提供的试验中在10μM下测试必须产生对JAK3活性50%以上的抑制作用。更优选地,当在该试验中测试时,化合物应在1μM下表现出50%以上的抑制作用,并且仍更优选地它们应在0.1μM下表现出50%以上的抑制作用。
为了选择JAK2的活性化合物,在实施例39中提供的试验中在10μM下测试必须产生对JAK2活性50%以上的抑制作用。更优选地,当在该试验中测试时,化合物应在1μM下表现出50%以上的抑制作用,并且仍更优选地它们应在0.1μM下表现出50%以上的抑制作用。
可用于预测化合物的PK轮廓的试验是本领域公知的。例如,Caco-2试验可用于体外测定口服吸收化合物的能力。为了示出好的PK轮廓,化合物必须表现适当的清除率,如使用例如人肝微体在试验——例如实施例40中描述的试验——中进行的标准测试所测定的。
标准试验可用于评估药物候选物的潜在毒性效果,其都是本领域公知的。这种测试包括例如在不同细胞系如人肝细胞癌细胞(Hep G2)中的存活试验,其可使用下列标准过程例如在实施例41中描述的标准过程进行。
本发明还涉及药物组合物,其包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂必须为“可接受的”,其含义是与组合物中的其它组分相容并且对其接受者而言无害。
可以以任何药物制剂的形式给予本发明的化合物,正如公知的,其性质取决于活性化合物的性质及其给药途径。可以使用任意的给药途径,例如口服、肠胃外、鼻部、眼部、直肠和局部给药。
用于口服给药的固体组合物包括片剂、颗粒和胶囊。在任何情况下,制备方法基于活性化合物与赋形剂的简单混合、干法制粒或湿法制粒。这些赋形剂可以为例如稀释剂,诸如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇或磷酸氢钙;粘合剂,诸如,例如淀粉、明胶或聚维酮;崩解剂,诸如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。还可以用合适的赋形剂通过使用公知技术给片剂包衣,目的在于延缓其崩解和在胃肠道中吸收且由此在较长时间期限内提供持续作用或单纯改善其感官特征或其稳定性。还可以通过使用天然或合成薄膜包衣剂在惰性团上包衣掺入活性化合物。软胶囊也是可能的,其中将活性化合物与水或油介质,例如椰子油、矿物油或橄榄油混合。
可以通过将活性化合物与分散剂或湿润剂;悬浮剂和防腐剂混合获得通过添加水制备口服悬浮液的粉末和颗粒。还可以加入其它赋形剂,例如甜味剂、风味剂和着色剂。
用于口服给药的液体剂型包括乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂,它们包含常用的惰性稀释剂,诸如纯水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇类(聚乙二醇(macrogols))和丙二醇。所述的组合物还可以包含佐剂,诸如湿润剂、悬浮剂、甜味剂、风味剂、防腐剂和缓冲剂。
本发明用于肠胃外给药的可注射制剂包括在水或非水溶剂,诸如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的无菌溶液、悬浮液或乳剂。这些组合物还可以包含佐剂,诸如湿润剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。可以通过任意已知方法将它们灭菌或将其制备成无菌固体组合物,就在使用前将它们溶于水或任意其它无菌可注射介质。还能够从无菌材料开始并且将其在所有制备工艺过程中保持在这些条件下。
就直肠给药而言,优选可以将活性化合物配制成基于油基例如植物油或固体半合成甘油酯类——的栓剂或基于亲水性基诸如聚乙二醇类(聚乙二醇)的栓剂。
还可以将本发明的化合物配制用于其局部施用,以便治疗或预防发生在可通过诸如眼、皮肤和肠道这类途径进入的区域或器官中的病理情况。制剂包括霜剂、洗液、凝胶、粉剂、溶液和贴剂,其中化合物分散或溶解在合适的赋形剂中。
就鼻部给药或吸入而言,可以将化合物配制成气溶胶并且可以使用适当的抛射剂便利地释放它。
剂量和剂量频率取决于所治疗的疾病的性质和严重性,患者的年龄、一般状况和体重以及给予的具体化合物和给药途径等因素。合适的剂量范围的代表性的实例约为0.01mg/Kg-约100mg/Kg/天,可以将其作为单剂量或分次剂量给予。
下列实施例例证本发明的范围。