CN102695515A - 以有机酸聚合物作为有效成分的克罗恩病的预防或治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的为提供一种克罗恩病的治疗药剂，其中，克罗恩病是原因不明且没有根治性治疗药的疾病。本发明提供一种克罗恩病的预防或治疗剂，该预防或治疗剂以由[(O_1/2)₃Ge-A-CO₂H]_n表示的有机酸聚合物作为有效成分，其中，n为100～1000，A为低级烷基。作为有机酸聚合物，优选的是，A是碳原子数为1至3的低级烷基，聚合度n为200～900。本发明的有机酸聚合物作为克罗恩病的治疗剂是有效的。

Description

以有机酸聚合物作为有效成分的克罗恩病的预防或治疗剂

技术领域

本发明涉及有机酸聚合物，特别涉及3-氧锗丙酸聚合物的新型医疗用途。

背景技术

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种原因不明的难治性疾病，其主要在从口腔到肛门的整个消化管区域中非连续地出现狭窄或瘘管等病变。除此之外，有时还伴随有关节炎、虹膜炎、坏疽性脓皮症或结节性红斑等肠管外并发症。在日本，克罗恩病被指定为难治性疾病克服研究事业的对象疾病(特定疾病)之一，是与胃溃疡和十二指肠溃疡不同的难治性疾病。还没有根治性的治疗方法，治疗目标是通过药物疗法等来抑制活动期症状、诱导至缓解和维持缓解状态。在日本，口服药物疗法的基本成分为5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂的美沙拉秦或柳氮磺吡啶和肾上腺皮质固醇类(泼尼松龙)，除此之外，有时还会给予抗菌剂(甲硝唑)、免疫抑制剂(硫唑嘌呤)等。另一方面，在美国，基本成分为肾上腺皮质固醇类和免疫抑制剂。

但是，特别是对于肾上腺皮质固醇类来说，在以维持缓解为目的的长期给药中并没有显示出有效性，并且其副作用和固醇类依存性、抵抗性等问题点也多。另外，对于5-ASA制剂的美沙拉秦或柳氮磺吡啶，仅在日本被许可适用于克罗恩病，在美国并未得到许可。实际上，有报告指出5-ASA制剂的美沙拉秦对克罗恩病是没有效果的。即使如此，在美国多以适应症外使用的方式来使用，并且实际情况是，因为没有安全的口服剂而没有办法地使用。另一方面，在日本和美国被许可使用的硫唑嘌呤等免疫抑制剂虽然显示出了一定的效果，但有报告对其指出白血球减少和淋巴瘤的产生等副作用，无法说其是安全的药剂。如此，从有效性和安全性的观点出发，目前状况下还没有一种充分的针对克罗恩病的口服治疗药。

然而，对于有机酸聚合物、特别是3-氧锗丙酸聚合物进行了许多的关于医疗用途的研究。例如，报告有针对高血压心脏血管疾病的用途(日本特开昭55-167222号)、干扰素产生增强作用(日本特开平2-134818号)、美拉德反应阻碍作用(日本特开平8-059485号)、IL-10产生增强作用(日本特开平11-049683号)、针对动脉硬化性疾病的用途(日本特开2000-229856号)、MCP-1抵抗作用(日本特开2000-136139号)、针对2型糖尿病性肾病的用途(日本特开2003-81843号)，等等。

需要说明的是，在现有文献中列举出了许多有机酸聚合物的推测的医疗用途，作为其中之一，记载有消化管系统溃疡的恢复修缮作用、大肠功能的控制作用等(日本特开昭54-115324号、日本特开昭54-116100号)、针对胃、十二指肠和大肠的溃疡的用途等(日本特开昭52-51327号)。如此，对于有机酸聚合物，虽然报告有许多的医疗用途，但并没有关于针对克罗恩病的用途的报告。

专利文献1:日本特开昭55-167222号公报

专利文献2:日本特开平2-134818号公报

专利文献3:日本特开平8-059485号公报

专利文献4:日本特开平11-049683号公报

专利文献5:日本特开2000-229856号公报

专利文献6:日本特开2003-81843号公报

专利文献7:日本特开2000-136139号公报

专利文献8:日本特开昭54-115324号公报

专利文献9:日本特开昭54-116100号公报

专利文献10:日本特开昭52-51327号公报

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的为提供一种克罗恩病的治疗药剂。

用于解决问题的手段

本发明人对于有机酸聚合物、特别是3-氧锗丙酸聚合物，以小鼠·2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱发克罗恩病模型进行了药效药理评价。小鼠TNBS诱发克罗恩病模型是所谓的与人类·克罗恩病类似的一般的实验性动物模型。结果发现，该化合物具有显著的药效药理效果，从而完成了本发明。

即，本申请发明为克罗恩病的预防或治疗剂，其中，该预防或治疗剂以由下式表示的有机酸聚合物作为有效成分。

[(O_1/2)₃Ge-A-CO₂H]_n

(式中，n为100～1000，A为低级烷基)

此处，A优选是碳原子数为1至3的低级烷基。作为这种有机酸聚合物，优选的是A为亚乙基的3-氧锗丙酸聚合物。

对于所述3-氧锗丙酸聚合物，聚合度n优选为200～900。这种3-氧锗丙酸聚合物可以由如下的物性来进行特定。即，所述3-氧锗丙酸聚合物显示下述特征性的粉末X射线衍射光谱:大的衍射峰在6.5°附近，较大的衍射峰分别在11.6°、13.8°、18.4°、21.2°和22.4°的附近。所述3-氧锗丙酸聚合物在IR光谱中显示以下特征性的吸收:大的吸收带分别在800cm^-1、900cm^-1和1700cm^-1的附近，较大的吸收带分别在560cm^-1、705cm^-1、760cm^-1、780cm^-1、1250cm^-1、1350cm^-1和1400cm^-1的附近(其中，1400cm^-1附近的吸收带为双峰)。所述3-氧锗丙酸聚合物在DSC中显示以下特征性的图表:峰开始点在237℃附近、峰顶点在256℃附近、峰结束点在276℃附近和热量ΔH约为59mcal/mg。另外，所述3-氧锗丙酸聚合物显示:分子式为(C₃H₅GeO_3.5)_n、重量平均聚合度为n=548±337、和重均分子量的平均值±标准误差为9.29×10⁴±5.72×10⁴。

发明效果

本发明的有机酸聚合物作为克罗恩病的治疗剂是有效的。

附图说明

图1表示丙帕锗的粉末X射线衍射光谱。

图2表示丙帕锗的IR光谱。

图3表示丙帕锗的DSC。

图4表示小鼠TNBS诱发克罗恩病模型中的基于丙帕锗、柳氮磺吡啶、泼尼松龙的给予的病理评分(TNBS引发第1天的效果)。

图5表示小鼠TNBS诱发克罗恩病模型中的基于丙帕锗、柳氮磺吡啶、泼尼松龙的给予的病理评分(TNBS引发第2天的效果)。

图6表示小鼠TNBS诱发克罗恩病模型中的基于丙帕锗、柳氮磺吡啶、泼尼松龙的给予的病理评分(TNBS引发第3天的效果)。

图7表示小鼠TNBS诱发克罗恩病模型中的基于丙帕锗、柳氮磺吡啶、泼尼松龙的给予的肠管病变评分。

具体实施方式

本发明中所使用的有机酸聚合物为公知的化合物，由以下的化学式表示。

[(O_1/2)₃Ge-A-CO₂H]_n

(式中，n为100～1000，A为低级烷基)

此处，作为A的低级烷基，优选的是碳原子为1至3的低级烷基。特别优选的是A为亚乙基的3-氧锗丙酸聚合物。对于所述3-氧锗丙酸聚合物，众所周知的是聚合度n为200～900的丙帕锗。

据推测，其立体结构为由下式所示的8元环结构体。

[式中，R表示-CH₂CH₂COOH，m表示由丙帕锗丙酯的重均分子量换算得到的重量平均聚合度，为137±84(平均值±标准误差3σ)。最小结构元:(O_1/2)₃GeCH₂CH₂COOH经验式:C₆H₁₀Ge₂O₇]

对于丙帕锗，可以通过日本特开2003-81843号等所述的方法来制造。另外，该文献等中还记载有，丙帕锗为显示出下述表1、2的物性值的化合物。表1表示基于光散乱法得到的分子量的测定结果，表2表示由粉末X射线解析求出的晶格常数。

丙帕锗可以由图1～3(引用自日本特开昭54-115324)特定为显示如下的物性值的化合物。显示出下述特征性的粉末X射线衍射光谱:大的衍射峰在6.5°附近，较大的衍射峰分别在11.6°、13.8°、18.4°、21.2°和22.4°的附近。在IR光谱中显示以下特征性的吸收:大的吸收带分别在800cm^-1、900cm^-1和1700cm^-1的附近，较大的吸收带分别在560cm^-1、705cm^-1、760cm^-1、780cm^-1、1250cm^-1、1350cm^-1和1400cm^-1的附近(其中，1400cm^-1附近的吸收带为双峰)。在DSC中显示以下特征性的图表:峰开始点在237℃附近、峰顶点在256℃附近、峰结束点在276℃附近和热量ΔH约为59mcal/mg。

表1

丙帕锗的重均分子量

＊是以丙帕锗的最小结构单元为(O_1/2)₃GeCH₂CH₂COOH时的数值

表2

丙帕锗的晶格常数

＊1将丙帕锗的重复单元表示为(O_1/2)₃GeCH₂CH₂COOH。

＊2由晶格常数算出

＊3由晶格常数和测定得到的密度算出

＊4利用浮游法进行测定

在实际向人给予本发明所使用的3-氧锗丙酸聚合物、进一步为丙帕锗的情况下，优选以下述组合物的方式来使用，该组合物是按照相对于该化合物0.005质量份～5质量份，含有0.005质量份～50质量份的赋形剂的方式来制备的。作为赋形剂，可以使用乳糖、蔗糖、葡聚糖类等糖类；羟丙基纤维素等纤维素系高分子性物质；清蛋白等天然性高分子物质。另外，该化合物通常是作为口服制剂而使用的，但也可以以栓剂、鼻腔制剂、注射制剂等的方式利用。向人给予该化合物的给予量依存于剂型和患者的年龄等，但平均一天在1mg～1500mg的范围内，在对于体重为50kg的成人的口服给予的情况下，优选平均一天为10mg～120mg。另外，该化合物的制剂化可以根据日本特开2003-81843号等制剂例的记载来实施。

克罗恩病是一种原因不明的特发性慢性疾病，其主要在从口腔到肛门的整个消化管区域中非连续地出现非特异性的病变。

临床症状为腹痛、全身倦怠、腹泻、便血、发热、体重减少、贫血、肠梗阻症状、腹部肿瘤、恶心、呕吐、腹膜炎症状等。克罗恩病除了引起营养障害之外，同时还会引起各种各样的消化器官和肠管外症状，例如肠管狭窄、肠堵塞、内瘘、外瘘、肠穿孔、腹部肿瘤、大出血等严重的症状。除此之外，有时还伴随有关节炎、虹膜炎、坏疽性脓皮症或结节性红斑等肠管外并发症。

治疗方法主要采用营养疗法或药物疗法，还无法期望根治的手术疗法。

实施例

以下表示本发明物质的制造例。

制造例1

在浓盐酸(5.0倍摩尔)的存在下，使二氧化锗和50%次磷酸(1.1倍摩尔)于60℃～80℃反应4小时，追加浓盐酸(5.0倍摩尔)后，在40℃以下滴加丙烯酸(1.1倍摩尔)。将析出结晶过滤，利用浓盐酸来进行清洗，得到3-三氯锗基丙酸(收率为98%)。接着，使得到的3-三氯锗基丙酸溶解于丙酮(17倍摩尔)中，进行过滤后，在搅拌下，于0℃滴加水(70倍摩尔)，进一步搅拌6小时，静置16小时。将析出结晶过滤，利用丙酮来进行清洗，得到3-氧锗丙酸聚合物(收率为92%)。

对于得到的3-氧锗丙酸聚合物、即丙帕锗，进一步将其诱导为丙酯物，然后利用光散乱法来测定分子量，并且利用粉末X射线衍射法来测定晶格常数。结果分别如表1和表2所示。

接着，示出丙帕锗的药效药理试验例。在该药效药理试验中，使用小鼠TNBS诱发克罗恩病模型来评价丙帕锗。

该模型中产生了体重减少、腹泻性血便、肠管病变，因此其是所谓的与人类克罗恩病类似的一般的病理动物模型。

作为阳性对照药，使用了泼尼松龙、柳氮磺吡啶这两种阳性对照药。泼尼松龙作为肾上腺皮质固醇类药是治疗克罗恩病的主要药剂之一。柳氮磺吡啶为5-ASA制剂的前药，在大肠内转化为5-ASA，因此从在动物试验中，作为作用部位的肠管内的药物浓度的观点出发，其是比5-ASA制剂更优选的阳性对照药。

需要说明的是，在本药效药理试验中，使用由所述制造例1所制造的丙帕锗。

药效药理试验例1

1.实验方法

由日本SLC购入7周的雄性BALB/c Cr Slc小鼠。驯化饲养5天后，按照体重不存在差异的方式将各小鼠分成5组，供于实验。

对于小鼠腹部，在四边为2cm的正方形将毛剃除，将1%TNBS涂布于皮肤上。TNBS涂布7天后，在氟烷吸入麻醉下将小鼠固定，由直肠注入100μL的2.0%TNBS，引发克罗恩病肠管病变。

在丙帕锗给药组中，将0.015%的丙帕锗混合于小鼠标准饲料CRF-1(Oriental YeastCo.,Ltd.)中，从TNBS注入后不久到引发3天后，通过自由摄食来进行给药。对于丙帕锗给药期间中的平均给药量，由体重和摄食量，计算出平均1天的丙帕锗给药量，计算出的平均给药量约为7.5mg/kg/天。

在阳性对照的泼尼松龙给药组中，从TNBS注入后不久到引发3天后，1天1次利用小鼠用口服饲管来给予10mL/kg的作为0.5%CMC悬浊液的泼尼松龙。用量设定为临床通常用量(30～40mg/天/人)的最大量1mg/kg/天。

在阳性对照的柳氮磺吡啶给药组中，从TNBS注入后不久到引发3天后，在3天里，1天2次利用小鼠用口服饲管来给予10mL/kg的作为0.5%CMC悬浊液的柳氮磺吡啶。设定了两个用量组：从临床通常用量考虑为最大量的低用量组(133mg/kg/天)和在小鼠TNBS模型中有效的高用量组(400mg/kg/天)。

2.评价项目

(1)病理评分

在TNBS引发1天、2天和3天后，根据以下基准对病理评分(体重减少、腹泻·便溏和隐血·出血评分的合计)进行评价。

(A)体重减少(以TNBS引发前作为100%)评分

0:没有减少

1:减少在5%以内

2:减少在5%-10%

3:减少在10%-20%

4:减少超过20%

(B)腹泻·便溏评分

0:正常。保持为固形。

2:便溏半固形。湿润且若碰触则容易坍塌。

4:腹泻、有流动性。

(C)隐血·出血评分

0:正常。粪便中并没有血液混入。

2:隐血。粪便中混入有血液。肛门周围的污渍少。

4:便血。粪便中混入有血液。肛门周围被血液污染。

(2)肠管病变评分

在TNBS引发3天后，在静脉内给予Evans Blue。给药30分钟后，使小鼠颈椎脱臼，摘除结肠到肛门部分，利用生理食盐水对内腔进行清洗，切开腔管，对病变程度进行评分化。肠管病变评分是使用实体显微镜，对结肠进行观察并根据以下基准来进行评价的。

0:没有伤害。

1:充血

2:充血且壁肥厚。没有溃疡。

3:有溃疡但并不肥厚。

4:存在2个以上的病变部位。

5:广泛的病变部位(合计为1cm以上)

6:广泛的病变部位(合计为1.5cm以上)

7:广泛的病变部位(合计为2cm以上)

8:广泛的病变部位(合计为2.5cm以上)

9:广泛的病变部位(合计为3cm以上)

10:广泛的病变部位(合计为3.5cm以上)

3.结果和考察

(1)对于病理评分的效果

在丙帕锗为7.5mg/kg的给药组中，在引发2天后、3天后确认到了显著的病理评分改善作用。另一方面，在柳氮磺吡啶为133mg/kg的给药组中，并未确认到显著的改善效果。在柳氮磺吡啶为400mg/kg的给药组中，在引发2天、3天后得到了改善效果，但与丙帕锗群相比，改善效果弱。

另一方面，在针对克罗恩病的缓解导入效果的方面信赖度最高的泼尼松龙为1mg/kg的给药组中，在引发2天后并未发现效果，仅在引发3天后确认到效果，但是与丙帕锗为7.5mg/kg的给药组相比，其改善效果弱。

(2)肠管病变评分

与柳氮磺吡啶为133mg/kg的给药组、柳氮磺吡啶为400mg/kg的给药组和泼尼松龙为1mg/kg的给药组相比，丙帕锗为7.5mg/kg的给药组的肠管病变评分的改善效果最优异。

即，与病变控制群(评分为8.1)相比，丙帕锗群中，评分减少至4.9；在柳氮磺吡啶为133mg/kg的群中为6.1，在柳氮磺吡啶为400mg/kg的群中为6.8，减少效果弱；在泼尼松龙为1mg/kg的群中，为5.2的减少效果；丙帕锗群最优异。

根据这些结果，与泼尼松龙和柳氮磺吡啶相比，丙帕锗显示出更优异的效果，因此可以期待在克罗恩病的缓解导入和缓解维持这两个发面中的效果。

Claims (8)

1.一种克罗恩病的预防或治疗剂，其中，该预防或治疗剂以由下式表示的有机酸聚合物为有效成分，

[(O_1/2)₃Ge-A-CO₂H]_n

式中，n为100～1000，A为低级烷基。

2.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，A是碳原子数为1至3的低级烷基。

3.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，有机酸聚合物是A为亚乙基的3-氧锗丙酸聚合物。

4.如权利要求3所述的预防或治疗剂，其中，3-氧锗丙酸聚合物的聚合度n为200～900。

5.如权利要求3所述的预防或治疗剂，其中，3-氧锗丙酸聚合物是显示以下特征性粉末X射线衍射光谱的化合物，

大的衍射峰:6.5°附近，

较大的衍射峰:分别在11.6°、13.8°、18.4°、21.2°和22.4°的附近。

6.如权利要求3所述的预防或治疗剂，其中，3-氧锗丙酸聚合物是在IR光谱中显示以下特征性的吸收的化合物，

大的吸收带:分别在800cm^-1、900cm^-1和1700cm^-1的附近，

较大的吸收带:分别在560cm^-1、705cm^-1、760cm^-1、780cm^-1、1250cm^-1、1350cm^-1和1400cm^-1的附近，其中，1400cm^-1附近的吸收带为双峰。

7.如权利要求3所述的预防或治疗剂，其中，3-氧锗丙酸聚合物是在DSC中显示以下特征性的图线的化合物，

峰开始点:237℃附近，

峰顶点:256℃附近，

峰结束点:276℃附近，

热量ΔH=约59mcal/mg。

8.如权利要求3所述的预防或治疗剂，其中，3-氧锗丙酸聚合物是下述化合物：分子式:(C₃H₅GeO_3.5)_n、重量平均聚合度:n=548±337以及重均分子量:平均值±标准误差=9.29×10⁴±5.72×10⁴。

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