CN102690380B - 聚丙烯酸酯类或其共聚物亲水改性的方法及其产品和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚丙烯酸酯类或其共聚物材料表面亲水改性的方法，该方法包括如下步骤：1）将聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，用有机溶剂进行溶胀处理；2）将亲水性多胺物质在溶剂存在下通过共价键化学键合到步骤1）处理好的材料表面；3）用交联剂将步骤2）所得到的材料表面的亲水性多胺物质进行交联加固；4）用季铵盐生化试剂将步骤3）所得到的材料表面亲水物质在溶剂存在下进行季铵化。本发明所述的方法，能够应用于大多数聚合物材料的表面改性，尤其是超大孔聚合物微球，亲水改性后的聚合物微球能够应用于生物技术和色谱分离领域。
Description
技术领域
本发明涉及聚合物材料改性领域，具体地，本发明涉及一种聚合物材料表面亲水性化的方法及其产品以及其在生物技术和色谱分离领域尤其是生化色谱分离中的应用，更具体地，本发明涉及一种聚丙烯酸酯类或其共聚物亲水改性的方法及其产品和在生物技术和色谱分离领域的应用，特别是对超大孔聚丙烯酸酯类微球材料的表面亲水性化及其产品以及应用。
背景技术
聚合物微球作为生化分离介质，其优点在于机械强度高、化学性质稳定、耐酸碱度好，能够在高压下操作等，因此在作为色谱介质的应用领域有很好的前景。但聚合物本身的一些特点限制了它在生物大分子分离方面的应用，如聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚（PGMA-DVB）微球，其微球表面带有大量的环氧基，易于衍生为各种功能基团，但由于其表面具有疏水性，因此容易和蛋白分子之间发生疏水作用而导致蛋白的不可逆吸附甚至变性。
研究表明这种疏水作用是引起蛋白在材料表面发生非特异性吸附的主要原因（Marsha D Bale,Susan J Danielson,John L Daiss,Kim E Goppert,Richard CSutton,Influence of copolymer composition on protein adsorption and structuralrearrangements at the polymer surface,Journal of Colloid and Interface Science,1989,132:176-187），解决这一问题的途径之一，就是增加材料表面的亲水性。目前的亲水化聚合物材料种类多集中于聚苯乙烯与二乙烯基苯（PSt-DVB）微球，如US 5389449公开了一种用亲水性聚合物对PSt-DVB微球表面的亲水化改性方法，该方法是分两步将水溶性大分子聚乙烯亚胺（PEI）键合于PSt-DVB微球表面，首先将微球表面通过磺化反应衍生出磺酸基团，然后再利用磺酸基团与PEI分子上的氨基进行酰胺化反应，将PEI分子偶联于PSt-DVB微球表面，从而赋予PSt-DVB微球表面以亲水性。
PGMA-DVB微球作为分离介质较传统的PSt-DVB微球更容易进行表面化学修饰，并且其骨架基质的疏水性较PSt基质弱，所以更适合作为生化分离介质。文献报道的PGMA-DVB微球表面亲水改性多为将表面的环氧基在酸性或者碱性条件下进行水解成双羟基，增强材料表面的极性以期得到较好的亲水性（JunfaYin,Gengliang Yan,Hailin Wang,Yi Chen,Macroporous polymer monolithsfabricated by using a metal-organic coordination gel template,Chem Commun,2007,44:4614-4616）；或者本发明人的在先申请CN 100487011C所公开的将聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA）材料表面偶联亲水性大分子聚乙二醇（PEG），改性后的PGMA微球可以应用于疏水相互作用色谱模式下生物大分子的分离纯化，但无法进一步衍生为其他系列分离介质。
因此，对于PGMA-DVB以及PGMA材料改性尤其是PGMA-DVB以及PGMA微球亲水改性方法以及相应的产品的应用仍亟待开发与研究，尤其是在生化分离色谱应用领域。
发明内容
本发明的目的之一是开发一种聚合物材料表面亲水化的方法及其相应的产品。聚丙烯酸酯类或其共聚物微球材料表面亲水改性后能够有效地降低蛋白在其表面的非特异性吸附，在生物应用领域有很高的价值；本发明中超大孔PGMA-DVB微球（粒径60-80μm，孔径为400~500nm）经过亲水改性后，能够继续保持原有的大孔结构，可以耐受较高的压力操作，同时亲水的表面能够进一步的衍生，可以用作生化分离介质，因此在生化分离纯化领域有很好的应用前景和优势。
为了达到上述目的，本发明采用了如下技术方案：
所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料表面亲水改性的方法包括如下步骤：
1）将聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，用有机溶剂进行溶胀处理；
2）将亲水性多胺物质在溶剂存在下通过共价键化学键合到步骤1）处理好的材料表面；
3）用交联剂将步骤2）所得到的材料表面的亲水性多胺物质进行交联加固；
4）用季铵盐生化试剂将步骤3）所得到的材料表面亲水物质在溶剂存在下进行季铵化。
本发明中所述超大孔微球均指粒径为60-80μm，孔径为400~500nm的微球。
本发明所述的亲水改性材料表面的方法是，将多胺类亲水分子化学偶联至被改性材料的表面，然后再进行原位交联多胺分子，最后对亲水镀层进行衍生其他功能基团，特别是针对超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯类微球（PGMA微球以及PGMA-DVB微球）的表面改性。
作为优选技术方案，所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为改性聚丙烯酸缩水甘油醚酯、聚丙烯酸缩水甘油醚酯衍生物、丙烯酸缩水甘油醚酯接枝共聚物中的一种或者至少两种的混合物。所述改性聚丙烯酸缩水甘油醚酯即对聚丙烯酸缩水甘油醚酯功能化改性后得到。所述混合物例如聚丙烯酸缩水甘油醚酯接枝共聚物和聚丙烯酸缩水甘油醚酯衍生物的混合物，聚丙烯酸缩水甘油醚酯衍生物和改性聚丙烯酸缩水甘油醚酯的混合物，聚丙烯酸缩水甘油醚酯接枝共聚物和改性聚丙烯酸缩水甘油醚酯的混合物，聚丙烯酸缩水甘油醚酯接枝共聚物、聚丙烯酸缩水甘油醚酯衍生物和改性聚丙烯酸缩水甘油醚酯的混合物。
优选地，所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯材料或/和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚物材料，所述聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯材料和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚物材料可以为微球或者膜材，所述微球可以为球形或者类球形。所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料优选聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球、聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯膜材、聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球、聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚膜材中的一种或者至少两种的混合物，所述混合物例如聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚膜材和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球的混合物，聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯膜材和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球的混合物，聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚膜材和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯膜材的混合物，聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球的混合物，聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚膜材、聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球的混合物，进一步优选聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球或/和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球，更进一步优选超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球或/和超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球，再进一步优选超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球。
本发明典型但非限制性的超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球和超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球的孔径均为400~500nm。
步骤1）中所述的溶胀处理过程如下：将聚丙烯酸酯类或其共聚物材料放入有机溶剂中进行密封振荡1～4h，待聚丙烯酸酯类或其共聚物材料在溶剂中完全溶胀后，进行抽滤，并用所用的溶剂进行洗涤，抽滤干净溶剂。
溶胀预处理步骤在制备过程中是重要的不可省略的程序，充分溶胀后的聚丙烯酸酯类或其共聚物材料有利于亲水物质的完全扩散入材料内部，利于亲水物质的完全覆盖被改性材料的表面。
优选地，所述有机溶剂为极性有机溶剂，优选自二氧六环、乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或至少两种的混合物，所述混合物例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合物，乙醇和二氧六环的混合物，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙醇的混合物，二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合物，乙醇、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合物，优选二甲基亚砜。在本发明中所用的溶胀溶剂不限于上述所列溶剂，凡可与水进行混溶的其他极性有机溶剂均可。
优选地，所述有机溶剂的体积用量为所述被溶胀材料质量的10~20倍，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19，即被溶胀材料的质量：有机溶剂的体积=1:10~20（g/ml），优选12~18倍，进一步优选13~16倍。被溶胀材料的质量即原料聚丙烯酸酯类或其共聚物材料的质量。
优选地，所述密封振荡的时间为1.5~3.5h，例如1.8h、2.1h、2.4h、2.7h、3.0h、3.3h、3.4h，进一步优选2~3.5h。
步骤2）中所述的键合过程为：将亲水性多胺物质和经过溶胀处理的聚丙烯酸酯类或其共聚物材料在溶剂中进行充分搅拌混合，在60～80℃下反应12～24h，反应结束后去除未反应的物质，得到表面键合亲水物质的材料。
优选地，所述的亲水性多胺物质选自聚乙烯亚胺（PEI）、乙二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺中的一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如四乙烯五胺和三乙烯四胺的混合物，二乙烯三胺和乙二胺的混合物，PEI和四乙烯五胺的混合物，三乙烯四胺和二乙烯三胺的混合物，乙二胺和PEI的混合物，四乙烯五胺、三乙烯四胺和二乙烯三胺的混合物，乙二胺、PEI和四乙烯五胺的混合物，三乙烯四胺、二乙烯三胺、乙二胺和PEI的混合物。
优选地，所述亲水性多胺物质的质量为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量的1~3倍，例如1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、2.9，优选1.2~2.8倍，进一步优选1.5~2.5倍。
优选地，所述溶剂为H2O和/或DMSO（二甲基亚砜），优选DMSO。
优选地，所述溶剂的体积与聚丙烯酸酯类或其共聚物材料的质量比为30:1~50:1，其中，所述溶剂的体积单位为ml，所述材料的质量的单位为g，优选32:1~48:1，进一步优选35:1~45:1。
优选地，所述键合过程在反应釜中进行。
优选地，所述反应的温度为62~78℃，例如63℃、65℃、67℃、69℃、71℃、73℃、75℃、76℃、77℃，优选65~75℃，进一步优选67~72℃。
优选地，所述反应的时间为14~24h，例如15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h，优选15~24h，进一步优选15~20h。
步骤3）中所述交联加固过程为：向步骤2）所得的材料中加入交联剂，在65~80℃对亲水镀层进行交联反应12~24h后，交联产物经洗涤、干燥，得到亲水改性材料。
优选地，所述交联剂选自乙二醇二缩水甘油醚（C8醚）、二乙二醇二缩水甘油醚（C10醚）、聚丙二醇二缩水甘油醚（PPGDGE）中的一种或者至少两种的混合物，所述混合物例如PPGDGE和C10醚的混合物，C8醚和PPGDGE的混合物，C10醚和C8醚的混合物，PPGDGE、C10醚和C8醚的混合物，优选聚丙二醇二缩水甘油醚。
优选地，所述交联剂的体积为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量的3~6倍，例如3.5、4、4.5、5、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9，即聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量：交联剂体积=1:3~6（g/mL），优选3.5~5.5倍，进一步优选4~5倍。
步骤4）中所述季铵化过程为：向步骤3）所得的材料中加入季铵盐生化试剂，在65~80℃反应12~24h后，所得产物经洗涤、干燥，得到季铵化材料。
优选地，所述季铵盐生化试剂为碘代甲烷和/或氯化缩水甘油三甲基铵。
优选地，所述季铵盐生化试剂的体积为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量的3~6倍，例如3.5、4、4.5、5、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9，即聚丙烯酸酯类或其共聚物材料的质量：季铵盐生化试剂体积=1:3~6（g/mL），优选3.5~5.5倍，进一步优选4~5倍。
本发明的目的之二在于提供一种如上所述方法制备得到的亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，所述材料表面以及微球孔道内表面化学偶联了一层富含胺基的亲水性多胺物质，季铵化后可用于离子交换模式下分离生物大分子。当所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为膜材时，则为所述材料表面及膜孔内表面化学偶联了一层富含胺基的亲水性多胺物质，季铵化后可用于离子交换模式下分离生物大分子。如果所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为微球时，则应为所述微球表面以及微球孔道内表面化学偶联了一层富含胺基的亲水性多胺物质，季铵化后可用于离子交换模式下分离生物大分子。上述亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料表面以及微球孔道内表面化学偶联了一层富含氨基的亲水性分子后，还可用于进一步改性或衍生。本发明中将氨基进行季铵化衍生得到了具有高离子交换容量的介质，能够应用于离子交换色谱模式下分离蛋白等生物大分子。本领域技术人员还可以根据自己掌握的知识对其进行衍生或者改性，得到具有其他功能价值的材料。
优选地，所述亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为亲水改性聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯材料或/和亲水改性聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚物材料，优选亲水改性聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球或/和亲水改性聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球，进一步优选亲水改性超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球或/和亲水改性超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球，再进一步优选亲水改性超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球。
本发明上述所述的超大孔微球均指孔径为400~500nm的微球。
本发明典型但非限制性的超大孔（粒径60-80μm，孔径为400~500nm）聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚（PGMA-DVB）微球的亲水改性方法为：
1）将PGMA-DVB微球用有机溶剂进行溶胀处理；
2）将亲水性多胺物质在溶剂存在下通过共价键化学键合到步骤1）处理好的微球表面；
3）用交联剂将步骤2）所得到的微球表面的亲水性多胺物质进行交联加固；
4）用季铵盐生化试剂将步骤3）所得到的微球表面亲水物质在溶剂存在下进行季铵化，得到亲水改性超大孔（粒径60-80μm，孔径为400~500nm）聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球。
本发明中上述对于亲水改性方法中的优选同样适用于超大孔（孔径为400~500nm）聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚（PGMA-DVB）微球的亲水改性方法。
本发明典型但非限制性的超大孔（粒径60-80μm，孔径为400~500nm）PGMA微球的亲水改性方法为：
1）将PGMA微球用有机溶剂进行溶胀处理；
2）将亲水性多胺物质在溶剂存在下通过共价键化学键合到步骤1）处理好的微球表面；
3）用交联剂将步骤2）所得到的微球表面的亲水性多胺物质进行交联加固；
4）用季铵盐生化试剂将步骤3）所得到的微球表面亲水物质在溶剂存在下进行季铵化，得到亲水改性超大孔（粒径60-80μm，孔径为400~500nm）PGMA微球。
上述对于亲水改性方法中的优选同样适用于超大孔（孔径为400~500nm）PGMA微球的亲水改性方法。
本发明的目的之三在于提供如上所述的亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料在生物技术和色谱分离领域的用途，尤其是亲水改性的PGMA-DVB微球和亲水改性的超大孔PGMA微球在生化分离纯化领域的用途，特别是亲水改性的超大孔（孔径为400~500nm）PGMA-DVB微球和亲水改性的超大孔（孔径为400~500nm）PGMA微球在生化分离纯化领域尤其是生化分离色谱应用领域。
为检验改性后微球的亲水性，测定了改性前后介质对蛋白非特异性吸附的量，将改性前和改性后的微球分别装填入不锈钢色谱柱管中，柱管规格为φ4.6×50mm，将装填好的色谱柱连接于高效液相色谱上测试微球对蛋白BSA的非特异性吸附，具体实验方法见实施例部分。结果表明改性后的介质其BSA非特异性吸附量大大降低，其吸附量接近于0。
另外，本发明制备的亲水材料经过季铵化后，按照国标方法（GB5760-86）测定其离子交换容量，结果表明该介质的离子交换容量可控制在0.20-0.50mmol/mL之间；并测定了其BSA的动态吸附容量，具体实验方法见实施例部分，其BSA的动态吸附载量最高可达70mg/mL。
同时为证明其在生化分离方面的应用，将季铵化后的介质应用于溶菌酶、肌球蛋白、卵清蛋白、牛血清白蛋白（BSA）的分离，具体实验方法见实施例部分，结果表明该介质能够很好实现对模型蛋白的基线分离。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
在聚丙烯酸酯类或其共聚物材料表面能够均匀的键合一层亲水性多胺类分子，改性后的材料表面的亲水性大大提高，能够显著抑制由介质基质的疏水性引起的对蛋白的非特异性吸附，并且能够实现离子交换色谱模式下的蛋白分离；
本发明所述的方法，能够应用于大多数聚合物材料的表面改性，尤其是超大孔聚合物微球，特别是超大孔PGMA-DVB微球和超大孔PGMA微球，亲水改性后的聚合物微球能够应用于生物技术和色谱分离领域。
附图说明
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
图1为改性前微球和实施例三所得的改性后聚合物微球的电子扫描显微镜图片，A1和A2为改性前微球；B1和B2为改性后微球。
图2为改性前微球和实施例六所得的改性后聚合物微球的对蛋白的吸附量测定图，▲代表无吸附时连接头的BSA色谱峰面积；■代表经过亲水化后微球的BSA色谱峰面积；●代表未改性微球的BSA色谱峰面积。
图3为实施例六所得的改性后聚合物微球对模型蛋白在离子交换模式下的蛋白分离色谱图，1-溶菌酶、2-肌球蛋白、3-卵清蛋白、4-BSA。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
实施例一
1）超大孔PGMA-DVB微球在DMSO中预处理
准确称取PGMA-DVB微球1.0g放入50mL的锥形瓶中，然后加入DMSO10mL，120rpm振荡摇床中室温下振荡2h后，进行抽滤，并用同样体积的DMSO进行洗涤，洗涤后将溶剂抽滤至微球表面无明显溶剂。
2）PGMA-DVB微球表面键合PEI（Mw=1800）
称取1.0g PEI放入100mL三口瓶中，然后向其中加入50mL DMSO，120rpm机械搅拌下，加入实施例一中步骤1）溶胀处理后的微球，升温至80℃，在此温度下保持反应24h，反应结束后，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，同时用500mL80℃热水进行洗涤至洗涤液中性。
3）用PPGDGE交联加固PGMA-DVB微球表面键合PEI
将实施案例一中步骤2）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，在120rpm机械搅拌下加入50mL DMSO和3.5mL（其体积用量为PGMA-DVB微球质量的3.5倍）的PPGDGE，80℃下保持反应12h，反应完毕，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用去离子水洗涤。
4）用碘代甲烷季铵化表面镀层
将实施案例一中步骤3）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后加入50mL DMSO。在120rpm机械搅拌下，缓慢滴加3mL碘代甲烷，在65℃下反应12h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗减压抽滤，并依次用去离子水和甲醇洗涤至滤液中性。其离子交换容量为0.25mmol/mL，BSA动态载量为27mg/mL。
实施例二
1）超大孔PGMA-DVB微球在DMSO中预处理
准确称取PGMA-DVB微球1.0g放入50mL的锥形瓶中，然后加入DMSO20mL，120rpm振荡摇床中室温下振荡2h后，进行抽滤，并用同样体积的DMSO进行洗涤，洗涤后将溶剂抽滤至微球表面无明显溶剂。
2）PGMA-DVB微球表面键合乙二胺
称取2.0g乙二胺放入100mL三口瓶中，然后向其中加入50mL DMSO，120rpm机械搅拌下，加入实施例二中步骤1）溶胀处理后的微球，升温至60℃，在此温度下保持反应24h，反应结束后用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，同时用500mL去离子水进行洗涤至洗涤液呈中性。
3）用PPGDGE交联加固PGMA-DVB微球表面键合乙二胺
将实施案例二中步骤2）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后向反应瓶加入50mL DMSO，在120rpm机械搅拌下加入4.5mL的PPGDGE，升温至65℃，保持反应20h，反应完毕，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用去离子水洗涤。
4）用碘代甲烷季铵化表面镀层
将实施案例二中步骤3）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后加入50mL DMSO。在120rpm机械搅拌下，缓慢滴加4.0mL碘代甲烷，在80℃下反应12h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗减压抽滤，并依次用去离子水和甲醇洗涤至滤液中性。其离子交换容量为0.21mmol/mL，BSA动态载量为35mg/mL。
实施例三
1）超大孔PGMA-DVB微球在DMF中预处理
准确称取PGMA-DVB微球1.0g放入50mL的锥形瓶中，然后加入DMF15mL，120rpm振荡摇床中室温下振荡2h后，进行抽滤，并用同样体积的DMF进行洗涤，洗涤后将溶剂抽滤至微球表面无明显溶剂。
2）PGMA-DVB微球表面键合二乙烯三胺
称取1.0g二乙烯三胺放入100mL三口瓶中，然后向其中加入50mLDMSO，120rpm机械搅拌下，加入实施例三中步骤1）溶胀处理后的微球，升温至70℃，在此温度下保持反应24h，反应结束后，趁热用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用500mL去离子水进行洗涤至洗涤液呈中性。
3）用C8醚交联加固PGMA-DVB微球表面键合二乙烯三胺
将实施案例三中步骤2）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后向反应瓶加入50mL DMSO和5mL C8醚，在120rpm机械搅拌下升温至80℃，保持反应24h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用去离子水，去除未反应的物质。
4）用氯化缩水甘油三甲基铵季铵化微球镀层
将实施案例三中步骤3）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后加入50mL DMSO。在120rpm机械搅拌下，缓慢滴加4.0mL氯化缩水甘油三甲基铵，在80℃下反应12h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗减压抽滤，并依次用去离子水和甲醇洗涤至滤液中性。其离子交换容量为0.27mmol/mL，BSA动态载量为40mg/mL。
实施例四
1）超大孔PGMA-DVB微球在乙醇中预处理
准确称取PGMA-DVB微球1.0g放入50mL的锥形瓶中，然后加入乙醇20mL，120rpm振荡摇床中室温下振荡2h后，进行抽滤，并用同样体积的乙醇进行洗涤，洗涤后将溶剂抽滤至微球表面无明显溶剂。
2）PGMA-DVB微球表面键合四乙烯五胺
称取1.5g四乙烯五胺放入100mL三口瓶中，然后向其中加入50mLDMSO，120rpm机械搅拌下，加入实施例四中步骤1）溶胀处理后的微球，升温至80℃，在此温度下保持反应24h，反应结束后，趁热用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用500mL去离子水进行洗涤至洗涤液呈中性。
3）用C10醚交联加固PGMA-DVB微球表面键合四乙烯五胺
将实施案例四中步骤2）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后向反应瓶加入50mL DMSO和5mL C 10醚，在120rpm机械搅拌下升温至80℃，保持反应24h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用去离子水，去除未反应的物质。
4）用氯化缩水甘油三甲基铵季铵化微球镀层
将实施案例四中步骤3）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后加入50mL DMSO。在120rpm机械搅拌下，缓慢滴加4.0mL氯化缩水甘油三甲基铵，在80℃下反应12h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗减压抽滤，并依次用去离子水和甲醇洗涤至滤液中性。其离子交换容量为0.31mmol/mL，BSA动态载量为47mg/mL。
实施例五
1）超大孔PGMA-DVB微球在DMSO中预处理
准确称取PGMA-DVB微球1.0g放入50mL的锥形瓶中，然后加入DMSO20mL，120rpm振荡摇床中室温下振荡2h后，进行抽滤，并用同样体积的DMSO进行洗涤，洗涤后将溶剂抽滤至微球表面无明显溶剂。
2）PGMA-DVB微球表面键合四乙烯五胺
称取1.5g四乙烯五胺放入100mL三口瓶中，然后向其中加入50mLDMSO，120rpm机械搅拌下，加入实施例五中步骤1）溶胀处理后的微球，升温至80℃，在此温度下保持反应24h，反应结束后，趁热用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用500mL去离子水进行洗涤至洗涤液呈中性。
3）用PPGDGE交联加固PGMA-DVB微球表面键合四乙烯五胺
将实施案例五中步骤2）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后向反应瓶加入50mL DMSO和5mL PPGDGE，在120rpm机械搅拌下升温至80℃，保持反应24h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用去离子水，去除未反应的物质。
4）用氯化缩水甘油三甲基铵季铵化微球镀层
将实施案例五中步骤3）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后加入50mL DMSO。在120rpm机械搅拌下，缓慢滴加4.0mL氯化缩水甘油三甲基铵，在80℃下反应12h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗减压抽滤，并依次用去离子水和甲醇洗涤至滤液中性。其离子交换容量为0.40mmol/mL，BSA动态载量为67mg/mL。
实施例六
1）超大孔PGMA-DVB微球在DMSO中预处理
准确称取PGMA-DVB微球1.0g放入50mL的锥形瓶中，然后加入DMSO20mL，120rpm振荡摇床中室温下振荡2h后，进行抽滤，并用同样体积的DMSO进行洗涤，洗涤后将溶剂抽滤至微球表面无明显溶剂。
2）PGMA-DVB微球表面键合四乙烯五胺
称取1.5g四乙烯五胺放入100mL三口瓶中，然后向其中加入50mLDMSO，120rpm机械搅拌下，加入实施例六中步骤1）溶胀处理后的微球，升温至80℃，在此温度下保持反应24h，反应结束后，趁热用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用500mL去离子水进行洗涤至洗涤液呈中性。
3）用PPGDGE交联加固PGMA-DVB微球表面键合四乙烯五胺
将实施案例六中步骤2）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后向反应瓶加入50mL DMSO和5mL PPGDGE，在120rpm机械搅拌下升温至80℃，保持反应24h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用去离子水，去除未反应的物质。
4）用碘代甲烷季铵化微球镀层
将实施案例六中步骤3）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后加入50mL DMSO。在120rpm机械搅拌下，缓慢滴加6.0mL碘代甲烷，在80℃下反应24h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗减压抽滤，并依次用去离子水和甲醇洗涤至滤液中性。其离子交换容量为0.51mmol/mL，BSA动态载量为70mg/mL。
介质亲水性、蛋白动态载量、色谱分离测定
实施例七非特异性吸附量测定
1）填装改性后（前）的微球
将1.0g改性后（前）微球放于20mL 50%乙醇水溶液中，超声分散30min后，放于装柱机的匀浆器中，以10MPa压力装柱，持续时间1h，柱管规格为φ4.6×50mm。
2）以BSA测试改性后（前）微球的非特异性吸附
a将实施例七中，步骤1）所装填的色谱柱连接于液相色谱仪上，色谱条件如下：样品浓度2mg/mL的BSA溶液；上样量200μL；流速1mL/min；流动相A pH=7.0，1M NaCl磷酸缓冲溶液，B 1M NaOH水溶液；梯度条件0-10minA相；10.01-20min B相；20.01-30A相；重复进样5次，记录每次出峰面积A1；b用连接头替换色谱柱，同样色谱方法测试，记录每次出峰面积A2；c计算BSA在色谱柱上的吸附量，公式如下：
QBSA：每毫升微球吸附BSA的质量（mg/mL）；
V：色谱柱中微球的体积（mL）。
以上实施例1-6所制得的亲水改性微球，测试BSA非特异性吸附量，均用上述特异性吸附量测定的测试方法，图2为实施例六所制备介质测试结果。从图2的测试结果可以看出，亲水改性前介质的BSA的测试峰面积呈现不断增加的趋势，这表明BSA被不断的吸附到介质表面，并且用1M NaOH溶液无法彻底洗脱吸附的BSA，这主要是由于BSA和介质之间发生了强的疏水相互作用。而改性后的介质BSA的测试峰面积基本保持恒定，并且和连接头测试的峰面积相同，这说明改性后的介质对BSA的非特异性吸附可以降低至0。
实施例八改性后微球的BSA动态载量的测定
被吸附蛋白样品为浓度2mg/mL的BSA溶液1000mL（pH=8.0，20mM的Tris-HCl缓冲液）；A泵头进样方式，流速1mL/min；流动相B为1M NaClpH=8.0的Tris-HCl缓冲液溶液，样品和流动相用于以下各色谱测试步骤；
1）测试系统死体积
a.用1M NaCl pH=8.0的Tris-HCl缓冲液溶液配制2.0mg/mL的BSA溶液；b.连接色谱柱到液相系统中，以泵头进样方式用a步骤中所配溶液，记录开始穿透时间t0，测试系统死体积V0，并得到样品的最大紫外吸收值A0。
2）测试BSA动态载量
a.以泵头进样方式用2mg/mL的BSA溶液1000mL（pH=8.0，20mM的Tris-HCl缓冲液）记录5%穿透时间t5%。b.计算BSA的动态吸附量，公式如下：
以上实施例1-6所制得的亲水改性微球，测试BSA动态吸附量，均用上述测试方法。
实施例九离子交换色谱模式分离模型蛋白
1）将实施例六制得的介质按照实施例七中步骤1）中方法装填成色谱柱（φ4.6×100mm）；
2）将实施例九中，步骤1）所装填的色谱柱连接于液相色谱仪上，色谱条件如下：样品浓度2mg/mL的溶菌酶、肌球蛋白、卵清、BSA溶液（pH=8.0，20mM的Tris-HCl缓冲液）；上样量20μL；流速1mL/min；流动相A pH=8.0，20mM的Tris-HCl缓冲液；B 1M NaCl Tris-HCl缓冲液。梯度条件：0-5min B相0-20%；5-10min B相40%。
3）其分离色谱图见图3，峰1溶菌酶、峰2肌球蛋白、峰3卵清蛋白、峰4BSA。
本发明上述所述的超大孔PGMA-DVB微球是指粒径为60-80μm，孔径为400~500nm的PGMA-DVB微球。
实施例十
1）PGMA微球在DMF中预处理
准确称取PGMA微球1.0g放入50mL的锥形瓶中，然后加入DMF 15mL，120rpm振荡摇床中室温下振荡1h后，进行抽滤，并用同样体积的DMF进行洗涤，洗涤后将溶剂抽滤至微球表面无明显溶剂。
2）PGMA微球表面键合乙二胺
称取3.0g乙二胺放入100mL三口瓶中，然后向其中加入30mL DMSO，120rpm机械搅拌下，加入实施例十中步骤1）溶胀处理后的微球，升温至70℃，在此温度下保持反应12h，反应结束后，趁热用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用500mL去离子水进行洗涤至洗涤液呈中性。
3）用C8醚交联加固PGMA微球表面键合乙二胺
将实施案例十中步骤2）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后向反应瓶加入50mL DMSO和3mL C8醚，在120rpm机械搅拌下升温至70℃，保持反应24h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用去离子水，去除未反应的物质。
4）用碘代甲烷季铵化微球镀层
将实施案例十中步骤3）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后加入50mL DMSO。在120rpm机械搅拌下，缓慢滴加4.0mL碘代甲烷，在70℃下反应20h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗减压抽滤，并依次用去离子水和甲醇洗涤至滤液中性。其离子交换容量为0.27mmol/mL，BSA动态载量为40mg/mL。
实施例十一
1）PGMA膜材在DMF中预处理
准确称取PGMA膜材1.0g放入50mL的锥形瓶中，然后加入DMF 15mL，120rpm振荡摇床中室温下振荡4h后，进行抽滤，并用同样体积的DMF进行洗涤，洗涤后将溶剂抽滤至膜材表面无明显溶剂。
2）PGMA膜材表面键合三乙烯四胺
称取1.0g三乙烯四胺放入100mL三口瓶中，然后向其中加入40mLDMSO，120rpm机械搅拌下，加入实施例十一中步骤1）溶胀处理后的膜材，升温至70℃，在此温度下保持反应20h，反应结束后，趁热用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用500mL去离子水进行洗涤至洗涤液呈中性。
3）用C10醚交联加固PGMA膜材表面键合乙二胺
将实施案例十一中步骤2）制得的膜材转移至100mL三口反应瓶中，然后向反应瓶加入50mL DMSO和6mL C10醚，在120rpm机械搅拌下升温至70℃，保持反应24h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗进行减压抽滤，并用去离子水，去除未反应的物质。
4）用碘代甲烷季铵化膜材镀层
将实施案例十一中步骤3）制得的微球转移至100mL三口反应瓶中，然后加入50mL DMSO。在120rpm机械搅拌下，缓慢滴加4.0mL碘代甲烷，在70℃下反应20h，反应完毕后，用G4砂芯漏斗减压抽滤，并依次用去离子水和甲醇洗涤至滤液中性。其离子交换容量为0.27mmol/mL，BSA动态载量为40mg/mL。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (48)
1.一种聚丙烯酸酯类或其共聚物材料表面亲水改性的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）将聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，用有机溶剂进行溶胀处理，溶胀处理过程如下：将聚丙烯酸酯类或其共聚物材料放入有机溶剂中进行密封振荡1～4h，待聚丙烯酸酯类或其共聚物材料在溶剂中完全溶胀后，进行抽滤，并用所用的溶剂进行洗涤，抽滤干净溶剂；
2）将亲水性多胺物质在溶剂存在下通过共价键化学键合到步骤1）处理好的材料表面；
3）用交联剂将步骤2）所得到的材料表面的亲水性多胺物质进行交联加固；
4）用季铵盐生化试剂将步骤3）所得到的材料表面亲水物质在溶剂存在下进行季铵化；所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为聚丙烯酸缩水甘油醚酯、聚丙烯酸缩水甘油醚酯衍生物、聚丙烯酸缩水甘油醚酯接枝共聚物中的一种或者至少两种的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯材料或/和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚物材料。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球、聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯膜材、聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球、聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚膜材中的一种或者至少两种的混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球或/和聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球或/和超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为极性有机溶剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氧六环、乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或至少两种的混合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量ml为所述被溶胀材料质量g的10～20倍。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量ml为所述被溶胀材料质量g的12～18倍。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量ml为所述被溶胀材料质量g的13～16倍。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述密封振荡的时间为1.5～3.5h。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述密封振荡的时间为2～3.5h。
15.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2）中所述的键合过程为：将亲水性多胺物质和经过溶胀处理的聚丙烯酸酯类或其共聚物材料在溶剂中进行充分搅拌混合，在60～80℃下反应12～24h，反应结束后去除未反应的物质，得到表面键合亲水物质的材料。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的亲水性多胺物质选自聚乙烯亚胺、乙二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺中的一种或者至少两种的混合物。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述亲水性多胺物质的质量为聚丙烯酸酯类或共聚物材料质量的1～3倍。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述亲水性多胺物质的质量为聚丙烯酸酯类或共聚物材料质量的1.2～2.8倍。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述亲水性多胺物质的质量为聚丙烯酸酯类或共聚物材料质量的1.5～2.5倍。
20.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述溶剂为H2O和/或DMSO。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述溶剂为DMSO。
22.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积ml与聚丙烯酸酯类或其共聚物材料的质量g比为30:1～50:1。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积ml与聚丙烯酸酯类或其共聚物材料的质量g比为32:1～48:1。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积ml与聚丙烯酸酯类或其共聚物材料的质量g比为35:1～45:1。
25.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述键合过程在反应釜中进行。
26.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为62～78℃。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为65～75℃。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为67～72℃。
29.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述反应的时间为14～24h。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述反应的时间为15～24h。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述反应的时间为15～20h。
32.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤3）中所述交联加固过程为：向步骤2）所得的材料中加入交联剂，在65～80℃对亲水镀层进行交联反应12～24h后，交联产物经洗涤、干燥，得到亲水改性材料。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述交联剂选自乙二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚中的一种或者至少两种的混合物。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述交联剂为聚丙二醇二缩水甘油醚。
35.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述交联剂的体积ml为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量g的3～6倍。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述交联剂的体积ml为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量g的3.5～5.5倍。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述交联剂的体积ml为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量g的4～5倍。
38.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤4）中所述季铵化过程为：向步骤3）所得的材料中加入季铵盐生化试剂，在65～80℃反应12～24h后，所得产物经洗涤、干燥，得到季铵化材料。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述季铵盐生化试剂为碘代甲烷和/或氯化缩水甘油三甲基铵。
40.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述季铵盐生化试剂的体积ml为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量g的3～6倍。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述季铵盐生化试剂的体积ml为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量g的3.5～5.5倍。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述季铵盐生化试剂的体积ml为聚丙烯酸酯类或其共聚物材料质量g的4～5倍。
43.根据权利要求1-42之一所述方法制备得到的亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，其特征在于，所述材料表面以及微球孔道内表面化学偶联了一层富含胺基的亲水性多胺物质，季铵化后可用于离子交换模式下分离生物大分子。
44.如权利要求43所述的亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，其特征在于，所述亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为亲水改性聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯材料或/和亲水改性聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚物材料。
45.如权利要求44所述的亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，其特征在于，所述亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为亲水改性聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球或/和亲水改性聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球。
46.如权利要求45所述的亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，其特征在于，所述亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为亲水改性超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球或/和亲水改性超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯微球。
47.如权利要求46所述的亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料，其特征在于，所述亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料为亲水改性超大孔聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与二乙烯基苯共聚微球。
48.如权利要求43-47之一所述的亲水改性聚丙烯酸酯类或其共聚物材料在生物技术和色谱分离领域的用途。
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