CN102670636B - 老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别涉及老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用。本发明利用实验室所建立的EV71感染人横纹肌瘤细胞(RD)模型和小鼠模型，对老鹳草素抑制人肠道病毒71型复制和治疗人肠道病毒71型感染引发疾病的效果进行了研究，证实老鹳草素具有较好的治疗效果，具有发展成为临床治疗药物的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用。
背景技术
肠道病毒71型（英文名为：Human enterovirus 71），简称EV71，是引起婴幼儿手足口病（hand-foot and mouth disease；HFMD）主要病原体之一。人类肠病毒71型于1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出来的，这些病毒可被培养在恒河猴肾脏细胞(rhesus monkey kidney cell；RhMK)及人胚二倍体细胞（human fetal diploidcell）中。若检体取自病人粪便及组织即以人胚肾二倍体细胞（diploid strainof human fetal kidney cell；HFDK）培养；若为咽喉拭子检体则选用人胚肺二倍体细胞细胞（diploid strain of human fetal lung cell）培养。经由这些细胞培养后纯株化病毒分析，发现会出现典型由肠病毒所致的细胞病变（cytopathetic effect；CPE）现象，由电子显微镜下观察其形态（morphology）及物理化学（physicochemical）特性都与当时已知的其他肠病毒类似，但进行中和抗体试验（neutralization test）或免疫扩散试验（immunodiffusion test）后，却发现其彼此间并不会有交互作用的现象，因此推测当时所发现的病毒为一种新型的肠病毒，故将该病毒株命名为肠病毒71型。
人肠道病毒71型（EV71）主要感染6岁以下婴幼儿，可引发手足口病和疱疹性咽峡炎等，重症包括脑干脑炎、无菌性脑膜炎、迟缓性麻痹等。发热是婴幼儿EV71感染的常见临床症状，患者绝大多数是小于6个月婴儿。急性呼吸道疾病是EV71感染的又一常见临床症状，在澳大利亚、加拿大和1998年我国台湾省的EV71流行中都有报道。它包括一些常见呼吸道症状，如咽炎、哮喘、细支气管炎和肺炎，发病年龄一般为1～3岁，需要住院治疗。急性咽喉炎也是EV71的一个临床症状，在中国香港特别行政区、中国台湾省和日本地区的EV71流行中都曾有报道。其中1998年我国台湾省EV71流行期间急性咽喉炎患者比例较大，达到10%以上。感染初期患者表现为低热、流涕、食欲下降、口痛、呕吐、腹泻等。口腔黏膜出现小疱疹，常分布于舌、颊黏膜、硬腭，也可以出现在扁桃体、牙龈及咽部等，疱疹破溃后形成溃疡。在口腔病变的同时皮肤可以出现斑丘疹，以手足为多见，皮疹主要分布于手背、指间，偶见于躯干、大腿、臀部、上臂等处，呈离心性分布，斑丘疹很快转为小疱疹，直径约3～7mm，质地稍硬，自几个至数十个不等，2～3日自行吸收，不留痂。大多数为良性过程，多自愈，但可复发，有时伴发无菌性脑膜炎、心肌炎等。
EV71累及神经系统主要表现为无菌性脑膜炎、脑炎及瘫痪性疾病，多发生于5岁以下幼儿，1岁以下婴儿发病率最高。临床表现变化多样，病情轻重不一，一般表现为阵挛、呕吐、共济失调、意向性震颤、眼球震颤及情感淡漠等。头颅MRI及脑电图检查有助于明确疾病的严重性。
大量尸检和组织病理学研究表明，EV71引起的肺水肿是神经源性的。EV71首先破坏脑干组织特定的具调节功能的结构，引起自主神经功能的紊乱，最终导致肺水肿。
神经源性肺水肿、肺出血和心力衰竭是导致婴幼儿死亡的主要原因。目前，对于EV71感染尚没有公认的特效药物或疫苗。
老鹳草素属于鞣花鞣质，分子式为C41H28O27，结构如式Ⅰ所示：
存在于老鹳草、叶下珠等多种植物中。老鹳草素具有多种生物活性，包括抗氧化、抗菌、抗肿瘤、抗高血压、肝保护、抑制破骨细胞生成和抑制少数病毒复制等活性，但其对EV71的抑制作用至今未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用。本发明利用实验室所建立的EV71感染人横纹肌瘤细胞（RD）模型和小鼠模型，对老鹳草素抑制人肠道病毒71型复制和治疗人肠道病毒71型感染引发疾病的效果进行了研究，证实老鹳草素具有较好的治疗效果，具有发展成为临床治疗药物的潜力。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用。
作为优选，老鹳草素为老鹳草素单体、老鹳草素盐或/和老鹳草素水合物、老鹳草素光学异构体中的一种或两者以上的混合物。
本发明利用实验室所建立的EV71感染人横纹肌瘤细胞（RD）模型和小鼠模型，对老鹳草素抑制人肠道病毒71型复制和治疗人肠道病毒71型感染引发疾病的效果进行了研究，证实老鹳草素具有较好的治疗效果，具有发展成为临床治疗药物的潜力。
附图说明
图1示安慰剂组、利巴韦林组和老鹳草素组对EV71感染小鼠治疗效果的生存率曲线；其中，线Ⅴ示安慰剂组，线Ⅳ示浓度为50mg/kg利巴韦林组，线Ⅲ示浓度为0.1mg/kg老鹳草素组，线Ⅱ示0.4mg/kg老鹳草素组，线Ⅰ示1.0mg/kg老鹳草素组。
具体实施方式
本发明公开了一种老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用中，所用EV71为中国大陆地区流行毒株，菌株名称FY0805，分离自安徽阜阳，基因序列在NCBI中存储号为HQ882182。其他试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
在EV71感染人横纹肌瘤细胞模型中，将新培养24小时人横纹肌瘤细胞接种至96孔板中，每孔细胞数量2×104个。37℃孵箱中培养24小时候，开始接种病毒。
所使用EV71为中国大陆地区流行毒株，菌株名称FY0805，分离自安徽阜阳，基因序列在NCBI中存储号为HQ882182。病毒接种细胞的剂量为100TCID50，体积为98微升，继续在37℃孵箱中培养。
老鹳草素用生理盐水溶解，并在病毒感染细胞2小时后给药，药物体积为2微升。药物终浓度分别为0.1微克/毫升、0.5微克/毫升、1微克/毫升、2微克/毫升、5微克/毫升、10微克/毫升、20微克/毫升、50微克/毫升、100微克/毫升、200微克/毫升。观察3天内细胞病变，根据细胞病变的孔数计算药物的有效浓度。结果表明，老鹳草素抑制半数细胞病变的浓度为10微克/毫升。
验证老鹳草素在小鼠体内对EV71治疗效果，所用模型为中国大陆地区流行EV71毒株感染10日龄ICR小鼠的模型。毒株为临床分离株FY0805在小鼠体内的适应株，毒株名为MP10，基因序列在NCBI中存储号为HQ712020。以1×107TCID50剂量的MP10病毒经腹腔注射感染10日龄ICR小鼠后，可导致小鼠在4日内表现出后肢瘫痪和体重减轻症状，并于感染后10天内全部死亡。
应用上述模型，对老鹳草素的治疗效果进行体内评价。使用小鼠为SPF级ICR小鼠，10日龄，雌雄各半。分别设安慰剂组（线Ⅴ所示）、利巴韦林组（线Ⅳ所示）和老鹳草素组进行治疗，每组小鼠数量为10只。首先，经腹腔注射对小鼠进行病毒感染，感染2小时后开始经腹腔注射给药（老鹳草素用生理盐水溶解），老鹳草素设置剂量分别为0.1毫克/千克体重/天（线Ⅲ所示）、0.4毫克/千克体重/天（线Ⅱ所示）和1毫克/千克体重/天（线Ⅰ所示）。每组每天给药一次，连续给药7天。自病毒感染之日起，持续观察14天，每天观察2次，记录小鼠的体重、症状和生存率，评价老鹳草素对EV71感染的治疗效果。本实验重复两次，结果表明：每天给予1毫克/千克体重剂量的老鹳草素，持续给药7天，小鼠的死亡率降低到40%，而模型组小鼠死亡率为100%，如图1所示；并且，给药组的小鼠症状减弱，体重下降和瘫痪特征明显变缓，14天后存活的小鼠恢复正常。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.老鹳草素在制备治疗人肠道病毒71型感染引发疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述老鹳草素为老鹳草素单体或老鹳草素盐。
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