CN102670593A - 一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂及其制备方法，该栓剂包括有效量的吲哚美辛、沙丁胺醇、分散剂、乳化剂和成型剂。其制备方法包括将吲哚美辛、沙丁胺醇溶解于分散剂中，然后与熔融的成型剂、乳化剂混合、均质制成栓剂。本发明提供的产品生产顺畅、质量均一，辅料不影响含量测定；其中沙丁胺醇含量测定回收率达97％，含量均匀度A+1.8S小于10，优于中国药典的对于栓剂含量均匀度A+1.8S小于25的要求(2005版药典二部，附录XE75页)；产品经45℃挑战试验72h，不发生分层、沉淀。

Description

一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用

技术领域

本发明涉及一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用。

背景技术

吲哚美辛沙丁胺醇栓对原发性痛经和继发性痛经均有显著疗效；对人流、手术后、泌尿系结石等引起的疼痛亦有突出疗效。2002年之前常规处方为PEG(聚乙二醇)400～PEG6000的混合物为基质生产，吲哚美辛、沙丁胺醇主药在基质中溶解分散均匀性良好，但PEG400～PEG6000基质有较强的脱水作用和粘膜刺激性，直肠或腔道给药时给患者带来不适感，副作用发生率较高。2003年随着换发文号和地表升国标完成，新的国家标准要求采用混合脂肪酸甘油酯为主的“脂肪性基质”作为成型剂，现有工艺多采用细粉混悬法生产，产品稳定性存在较大问题，当运输或贮存遇到高温(如40℃)时，常发生沉降分层，影响疗效和安全用药。针对现有的混合脂肪酸甘油酯不能适应吲哚美辛沙丁胺醇栓的生产，药物与基质不能形成稳定均一的体系，以及易发生脆裂、分层、不均一等问题，需要筛选新的处方和工艺以确保产品的稳定、均一，达到生物利用度高、无刺激、生产顺畅和质量稳定的目的。

发明内容

除非另外指出，本文中的“单位制剂”指一次给药剂量，或指一粒栓剂，通常为1g～2g。

本发明的目的是提供一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一方面，本发明提供了一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂，该栓剂包括有效量的吲哚美辛、沙丁胺醇和基质，其中，所述基质包括分散剂、乳化剂和成型剂。

其中，所述有效量的吲哚美辛是指在单位制剂中吲哚美辛的含量为5～140mg，优选为30～90mg，更优选为60～70mg；所述有效量的沙丁胺醇是指在单位制剂中沙丁胺醇的含量为0.10～3.6mg，优选为0.4～2.0mg。

根据本发明提供的栓剂，其中，所述分散剂为聚氧乙烯脂肪酸酯和/或聚乙二醇脂肪酸酯；进一步，所述聚氧乙烯脂肪酸酯含环氧乙烷单元为30～45(即聚合度为30～45)，所述聚乙二醇脂肪酸酯中聚乙二醇的分子量为1500～2500(即聚合分子量为1500～2500)；更进一步，所述分散剂优选为聚氧乙烯40脂肪酸酯；所述分散剂的用量根据各种辅料与吲哚美辛的溶解性、相容性、稳定性等特点确定，专业人员可以作相应调整，一般情况下，分散剂与吲哚美辛的重量比为4～10∶1，优选为6～8∶1。

所述乳化剂为聚甘油脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物；进一步，所述聚甘油脂肪酸酯含聚合单元甘油3～10，优选为3～6，所述聚甘油脂肪酸酯的脂肪酸为油酸或异硬脂酸，所述聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物含聚氧乙烯单元2～9，HLB值(亲水亲油平衡值)为1.8～9；所述乳化剂的用量根据各种辅料与吲哚美辛的用量确定，专业人员可以作相应调整，一般情况下，乳化剂为基质重量的0.1～15％。

所述成型剂为C8～C24脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物；根据分散剂、乳化剂的特性和用量，选择成型剂熔点为34～40℃，优选为35～38℃；优选C8～C12脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种与C22～C24脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物；单位制剂中成型剂用量为500-1200mg。

根据本发明提供的栓剂，其基质中，还包括防腐剂、抗氧化剂和助悬剂中的一种或多种。

所述防腐剂为常规用于栓剂的防腐剂，例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基二羟乙基海因和龙沙防腐剂中的一种或多种；优选为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和二甲基二羟乙基海因中的一种或多种；优选地，所述防腐剂为基质重量的0.01～0.15％。

所述抗氧化剂为常规用于制备栓剂的抗氧化剂，例如，抗坏血酸棕榈酸酯和/或丁基羟基茴香醚；优选地，所述抗氧化剂为基质重量的0.001～0.02％。

所述助悬剂为蜂蜡和/或山嵛酸甘油酯；优选地，所述助悬剂为基质重量的0.05～5％。

另一方面，本发明提供了制备所述吲哚美辛沙丁胺醇栓剂的方法，其包括如下步骤：

1)将成型剂与乳化剂加热熔融，备用；

2)将吲哚美辛、沙丁胺醇溶解或分散于分散剂中；

3)将步骤1)与步骤2)所得物混合、均质制成栓剂。

利用液相色谱法测定栓剂中沙丁胺醇含量均匀度A+1.8S小于10，优于中国药典对微量制剂的常规要求。

具体的，所述吲哚美辛沙丁胺醇栓剂制备方法的具体实施方式，按照如下步骤进行：

1)取处方量的成型剂(如混合脂肪酸甘油酯)和乳化剂(如聚氧乙烯山梨醇蜂蜡醚，HLB值≤9)置于容器中水浴熔融至72±3℃，备用；

2)将处方量的分散剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯，含环氧乙烷单元30～45)、吲哚美辛和沙丁胺醇，水浴加热熔融至70±5℃；

3)将步骤1)与步骤2)所得物混合，以2000～6000rpm高速均质乳化操作约5～20min至均匀状态，水浴冷却至50℃，自然降温至38～42℃，灌装。

进一步，所述步骤1)中还包括防腐剂、助悬剂、抗氧化剂中的一种或多种。

又一方面，本发明提供了一种检测所述栓剂的方法，其中，所述沙丁胺醇的含量用液相色谱法测定；所述吲哚美辛的含量用紫外分光法测定。

再一方面，本发明提供了所述栓剂在制备用于治疗原发性痛经、继发性痛经以及人工流产、手术后和泌尿结石引起的疼痛的药物中的应用。

本发明提供的吲哚美辛沙丁胺醇栓剂及其制备方法的有益效果为：本发明经过大量实验，筛选出全新处方和工艺，解决了产品的溶解、分散、均匀性、稳定性问题，产品可以耐受45℃高温72h挑战试验不发生分层、沉淀，辅料对主药测定无干扰，检测回收率达96％以上，含量均匀度A+1.8S小于10，保证了产品的安全性、有效性。

附图说明

图1为实施例3中样品测定沙丁胺醇标准品的液相色谱图；

图2为实施例3中栓剂样品测定含量的液相色谱图；

图3为对比例1的样品含量测定液相图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1

本实施例用于说明本发明提供的吲哚美辛沙丁胺醇栓剂制备方法。

制备规格为1.7g/粒的栓剂，制备1000粒加入吲哚美辛70g，基质总重量为1630g。根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：(基质的总重量＝1000粒栓剂的重量-药粉重量，即1630g)

1)按处方量混合脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、山嵛酸甘油酯、尼泊金甲酯熔融至75℃；2)将聚氧乙烯(25)硬脂酸酯加热至70℃，加入吲哚美辛、沙丁胺醇熔融备用；3)将步骤1)与步骤2)所得物混合，以2000～6000rpm均质乳化5～20min，夹层冷却水降温至50℃，搅拌均匀，自然降温至40℃，灌装。

实施例2

本实施例用于说明本发明提供的吲哚美辛沙丁胺醇栓剂制备方法。

制备规格为1.7g/粒的栓剂，制备1000粒加入吲哚美辛70g，基质总重量为1630g。根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：(基质的总重量＝1000粒栓剂的重量-药粉重量，即1630g)

1)按处方量混合脂肪酸甘油酯、聚甘油异硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、尼泊金乙酯熔融至75℃；2)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热至70℃，加入吲哚美辛、沙丁胺醇备用；3)将步骤1)与步骤2)所得物混合，以2000～6000rpm均质乳化5～20min，夹层冷却水降温至50℃，搅拌均匀，自然降温至40℃，灌装。

实施例3

本实施例用于说明本发明提供的吲哚美辛沙丁胺醇栓剂检测。

经本发明处方工艺制备的栓剂，主药分散均匀，辅料不影响含量测定。

1.沙丁胺醇的质量控制检测方法如下：

1)液相色谱柱：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，5μm)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠9.77g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.10±0.05)-甲醇(85∶15)为流动相，检测波长为276nm，理论板数按硫酸沙丁胺醇峰计算应不低于2000，流速为1.0mL/min，检测波长为276nm，进样量为100μl；

2)测定法：取本品1粒，置于100ml量瓶中，加水约50ml，沸水浴中加热20min使溶解，冷却至室温，加水准确稀释至刻度，摇匀，置冷处1h后，放置至室温，过滤，精密量取续滤液100μl注入液相色谱仪，记录色谱图，另取硫酸沙丁胺醇对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释成每1ml中约含12μg的溶液，同法测定。

3)按外标法以峰面积计算1粒含量，同法测定10粒，计算含量均匀度，测得含量平均为标示量的95.45％，见表1，制剂检测回收率为96％，证明辅料对检测无干扰，制剂的均匀度A+1.8S＝6，优于国家药典标准小于25的要求。

表1沙丁胺醇含量均匀度检测数据

2.吲哚美辛的质量控制检测方法如下：

1)测定法：取本品10粒，精密称定，切成小片，精密称取适量(约相当于吲哚美辛5mg)，置于200ml量瓶中，加甲醇100ml，置于60℃水浴中，振摇使溶解，加磷酸盐缓冲液(pH7.2)80ml，置20℃水浴中冷却1～1.5h后，放置至室温，再加磷酸盐缓冲液(pH7.2)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，按照紫外分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在320nm的波长处测定吸收度，按C₁₉H₁₆ClNO₄的吸收系数(E₁ ¹ _c ^％ _m)为193计算，即得；

2)结果：标示含量＝百分含量×粒重/吲哚美辛规格，如表2所示，其结果在标示量的90％～110％之间，符合规定。

表2吲哚美辛含量测定数据

对比例1

在本发明的制备方案中，聚氧乙烯硬脂酸酯的聚合度是本发明的关键点之一，现举例筛选过程的失败例进行对比说明：当选用PEG-400MS、PEG-400 DS作为分散剂时，沙丁胺醇含量测定的方法回收率约为50％～70％，无法对产品质量进行检查控制，图3为本对比例的样品含量测定液相图谱。

处方：粗筛选50粒(2.0g/粒)

制法：

1)将基质置于水浴上熔融；待基质温度75℃时，将硫酸沙丁胺醇溶于95％乙醇，加入硫酸沙丁胺醇溶液、吲哚美辛主药和微分硅胶，在均质机上均质1分钟，降温至39～40℃，灌装入模；

2)加入药粉后，药液呈黄绿色；

3)40℃静置1h即分层，主药呈絮状沉于底部；

4)本处方不适用热熔工艺。

对比例2

处方：主药分散剂的筛选50粒(2.0g/粒)

制法：

1)将基质、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡醚置于水浴上熔融，将硫酸沙丁胺醇、吲哚美辛主药加入到聚氧乙烯40硬脂酸酯中熔融，用均质棒均质1～5min，降温至39～40℃，灌装入模；

2)观察药液呈黄绿色，40℃静置24h不分层，无沉淀；

3)取聚氧乙烯14硬脂酸酯代替“聚氧乙烯40硬脂酸酯，则药粉析出沉淀；

4)取泊洛沙姆F-68代替聚氧乙烯40硬脂酸酯，则药粉析出沉淀；

5)取单硬脂酸甘油脂代替聚氧乙烯40硬脂酸酯，则药粉析出沉淀；

6)取卵磷脂代替聚氧乙烯40硬脂酸酯，则药粉析出沉淀；

7)取PEG400-PEG4000混合物(熔点35～38℃)代替聚氧乙烯40硬脂酸酯，则药粉析出沉淀。

对比例3

处方：分散剂用量的筛选和稳定剂选择50粒(2.0g/粒)

制法：

1)将含基质、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡醚容器置于水浴上熔融，将硫酸沙丁胺醇、吲哚美辛主药加入到聚氧乙烯40硬脂酸酯中熔融，用均质棒均质1～5min，降温至39～40℃，灌装入模；

2)观察药液呈黄绿色，40℃静置24h不分层，无沉淀；

3)取聚氧乙烯40硬脂酸酯量为14g(主药量的4倍)或更少时，则药粉析出沉淀，通常当聚氧乙烯40硬脂酸酯用量小于主药重量的5倍时，均发生分层沉降

4)取HLB≥9的乳化剂代替HLB≤9的聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物时，则药粉与聚氧乙烯40硬脂酸酯呈絮状析出，或分层沉淀；

5)取聚合度为3～8聚氧乙烯单元的聚氧乙烯脂肪酸酯代替聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物时，则药粉析出沉淀，且含量测定误差大，沙丁胺醇测定回收率小于80％。

Claims (11)

1.一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂，所述栓剂包括：吲哚美辛、沙丁胺醇和基质，其特征在于，所述基质包括：分散剂、乳化剂和成型剂，其中，

所述分散剂为聚氧乙烯脂肪酸酯和/或聚乙二醇脂肪酸酯；

所述乳化剂为聚甘油脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物；且

所述成型剂为C8-C24脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物。

2.根据权利要求1所述的栓剂，其特征在于，所述聚氧乙烯脂肪酸酯含环氧乙烯单元为35～45；且所述聚乙二醇脂肪酸酯中聚乙二醇的分子量为1500～2500。

3.根据权利要求1或2所述的栓剂，其特征在于，所述聚甘油脂肪酸酯含聚合单元甘油3～10，优选为3～6，所述聚甘油脂肪酸酯的脂肪酸为油酸或异硬脂酸；且所述聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物含聚氧乙烯单元2～9，HLB值为1.8～9。

4.根据权利要求1-3任一项所述的栓剂，其特征在于，所述成型剂为C8～C12脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物或C22～C24脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物，且所述成型剂的熔点为34～40℃，优选为35～38℃。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的栓剂，其特征在于所述吲哚美辛在单位制剂中的含量为5～140mg，优选为30～90mg，更优选为60～70mg；

所述沙丁胺醇在单位制剂中的含量为0.10～3.6mg，优选为0.4～2.0mg；

所述分散剂与吲哚美辛的重量比为4～10∶1，优选为6～8∶1；

所述乳化剂为基质重量的0.1-15％；且

所述成型剂在单位制剂中的含量为500-1200mg。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的栓剂，其特征在于，所述基质中还包括防腐剂、抗氧化剂和助悬剂中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的栓剂，其特征在于：

所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基二羟乙基海因和龙沙防腐剂中的一种或多种，优选为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和二甲基二羟乙基海因中的一种或多种，优选地，所述防腐剂为基质重量比的0.01～0.15％；

所述抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯和/或丁基羟基茴香醚，优选地，所述抗氧化剂为基质重量的0.001～0.02％；且

所述助悬剂为蜂蜡和/或山嵛酸甘油酯，优选地，所述助悬剂为基质重量的0.05～5％。

8.一种制备权利要求1-7中任一项所述栓剂的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)将成型剂与乳化剂加热熔融，备用；

2)将吲哚美辛、沙丁胺醇溶解或分散于分散剂中；且

3)将步骤1)与步骤2)所得物混合、均质制成栓剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：

所述步骤1)包括：取处方量的成型剂和乳化剂，水浴熔融至72±3℃，备用，优选地，步骤1)中还包括防腐剂、助悬剂、抗氧化剂中的一种或多种；

所述步骤2)包括：将处方量的分散剂、吲哚美辛和沙丁胺醇，水浴加热熔融至70±5℃；且

所述步骤3)包括：将步骤1)与步骤2)所得物混合，以2000～6000rpm高速均质乳化操作5～20min至均匀状态，水浴冷却至50℃，自然降温至38～42℃，灌装。

10.一种检测权利要求1-7中任一项所述栓剂的方法，其特征在于，所述沙丁胺醇的含量用液相色谱法测定。

11.一种权利要求1-7中任一项所述栓剂在制备用于治疗原发性痛经、继发性痛经以及人工流产、手术后和泌尿结石引起的疼痛的药物中的应用。

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