CN102665913B - 用于微量培养板中的改进的液体操纵的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于改进经过微量培养板的流体交换的装置，其包括微量培养板，微量培养板包括辅助流体从板的孔的引入和除去并且最小化在吸管尖端和/或流体的引入或除去时对位于其中的生物物质导致的破坏的一个或多个内部修改；和/或涉及用于将微量培养板以距水平面的一角度倾斜并且将微量培养板保持在倾斜位置中以帮助从微量培养板的孔的流体引入和吸出的装置。

Description

用于微量培养板中的改进的液体操纵的装置
发明领域
本发明涉及用于在使用微量培养板(microplate)时改进流体交换的装置。更具体地，本发明涉及微量培养板，该微量培养板包括辅助流体从板的孔的引入和除去并且最小化在吸管尖端和/或流体从板的引入或除去时对位于孔内的生物培养基例如在其中生长的细胞导致的破坏的一个或多个内部修改。可选择地或另外地，本发明涉及用于将微量培养板以距水平面的一角度倾斜并且将微量培养板保持在倾斜位置中以帮助从微量培养板的孔的流体引入和吸出的装置。
发明背景
微量培养板(也被称为微滴定板、微滴定器板、微量滴定板或多孔板)是标准的实验室装置，其被用于筛选测定、分析研究和诊断技术。微量培养板的主要应用包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、细胞毒性测定、蛋白质测定和用于在药物发现过程期间的高处理量筛选的许多基于细胞的测定。
微量培养板实际上是小反应容器。它们典型地是被以有序的列布置的孔或凹痕覆盖的小的矩形盘或盒。这些孔被用于进行单独的化学反应。微量培养板中包括的孔的数量普遍地是6、12、24、48、96、384或1536，这取决于微量培养板的尺寸和孔的尺寸。此外，微量培养板孔的单行是可得到的，其可以被插入框架中以组成微量培养板。典型地，这些行被作为8个孔的带提供(见例如http://www.nuncbrand.com/us/page.aspx？ID＝12070)。
微量培养板典型地包括被固定于包括多个孔的上板的基部板。每个孔包括壁和基部。孔典型地被以行和列的矩阵布置布置。微量培养板可以设置有盖子，盖子装配在板上以防止孔的泄漏或污染和/或以密封孔。
虽然某些微量培养板被设计为用于反复使用，并且某些反应可以在同一个微量培养板中重复地进行，但是通常，微量培养板是实验室消耗品，并且在使用之后被丢弃。
微量培养板典型地由聚合物塑料材料例如聚丙烯制成，并且用于微量培养板的制造工艺的最普遍的形式是注射成型。在某些情况下，其他材料例如玻璃可以被结合入微量培养板中，典型地作为孔的基部。
虽然大多数微量培养板是标准的制造，但是专用微量培养板是可得到的。透明底部的微量培养板对于荧光测定应用以及细胞和组织培养是理想的。经UV处理的微量培养板可以用于蛋白质和核酸浓度，以及用于涉及DNA测试或序列测定的研究。荧光微量培养板是黑色或白色颜料可用的，以减小背景信号或增强反射率。发光容器提供高反射率、中等结合以及低的串音。另外的设计包括被设计为抵抗腐蚀剂或溶剂的微量培养板。
微量培养板可以设置有具有某个横截面形状(以俯视图)的孔，例如，微量培养板可以具有：具有平坦的或圆形的底部的孔；以及具有竖直的、倒角的或圆锥形壁的孔。US5,017,341涉及增加凝集测定中颗粒的沉降速率，公开了具有孔的板，所述孔具有其至少一部分被倾斜的底部表面。
微量培养板的孔典型地使用取样器(probe)(单一的取样器，用于重复的填充/吸出；或多重的对齐的取样器，其可以用于同时填充/吸出多个孔)或吸管来填充。
吸管(还称为吸移管、移液管或化学滴管)可以是单通道或多通道的吸管。多通道的吸管通常包括8或12个通道，并且被用于同时地从微量培养板中的多个孔吸出流体和/或向微量培养板中的多个孔分配流体。例如，当微量培养板包括96个孔时，孔典型地被以12列8个孔布置。8通道吸管可以被用于同时地从孔的整个列吸出流体或向孔的整个列分配流体，并且12通道吸管可以被用于同时地从孔的整个行吸出流体或向孔的整个行分配流体。
吸管可用于分配不同体积的流体。例如，吸管可用于分配高至5μl、10μl、50μl、100μl、200μl、300μl、500μl或1ml或5ml的流体。
一次性的吸管尖端可用于每个吸管。例如，吸管尖端可用于分配不同体积的流体，例如5μl、10μl、50μl、100μl、200μl、300μl、500μl或1ml或5ml。这些一次性的吸管尖端具有适合于与相应的吸管共同使用的尺寸。例如，1000μl吸管尖端的尖部的外径是约1.5mm，内径是约0.75mm；200μl吸管尖端的尖部的外径是约0.77mm，并且内径是约0.4mm；50μl吸管尖端(典型地与‘机器人’自动化系统一起使用)的尖部的外径是约0.6-0.75mm，并且内径是约0.3-0.4mm；并且10μl吸管尖端的尖部的外径是约0.8mm，并且内径是约0.4mm。对于‘尖部’，其意指吸管尖端的开放(即分配)端。
虽然具有许多不同类型的吸管，但是大多数普遍使用的用于填充或吸出微量培养板的吸管是活塞驱动的空气置换吸管。吸管柱塞的压下产生真空。待被分配的流体然后被拉入一次性吸管尖端中。柱塞被压下以分配流体。
正常操作包括压下柱塞按钮至第一次停止，同时吸管被保持在空气中。然后尖端被浸没在待被运输的流体中并且柱塞被以缓慢和均匀的方式释放。这将液体拉入尖端中。然后吸管被运动至期望的分配位置。柱塞被再次压下至第一次停止，并且然后压下至第二次停止或‘爆裂’位置。该动作将完全地排空尖端并且分配液体。
明显地，当从微量培养板分配和除去流体时，选择具有适合于微量培养板的孔的尺寸的尖端的吸管。
生物材料可以被引入以在微量培养板的单独的孔内被培养和/或固定化。
术语“生物材料”或“生物物质”包括从有机体或生物来源例如蛋白质、抗体和细胞收获、表达或提纯的任何材料。
例如，蛋白质可以通过诸如吸附、抗生蛋白链菌素-生物素捕获和共价键合的过程被固定在微量培养板的孔内。
可选择地，活体生物细胞可以被引入微量培养板的单独的孔并且在微量培养板的单独的孔内培养。细胞典型地被作为悬浮液引入，其中某个体积的悬浮液被放置在每个孔中。已加载的微量培养板然后被置于细胞培养条件下(例如在37℃在具有5％CO2的培养箱中)一段时间，以允许细胞沉降并且附着于孔的基部。如果期望的话，培养时间可以被延长，以允许已经附着于孔的基部的细胞生长和/或繁殖，以提供在每个孔的基部上的汇合的单层细胞。
在基于细胞的测定中使用微量培养板的典型程序如下。通过使用取样器或吸管(单通道的或多通道的)的吸出，或通过将介质移液入废物容器中或纸巾上，除去细胞已经在其中附着/生长的培养基。培养基被洗涤液代替，洗涤液通过吸管引入并且然后通过吸出或移液除去。洗涤步骤可以被重复。
然后固定剂通过吸管引入并且静置一段时间。固定剂通常是有毒物质，例如多聚甲醛溶液(具有4％或8％(v/v)的最终浓度)。为了将细胞固定在微量培养板的孔中的位置中而使用固定剂。这样的固定剂的使用可以代表健康和安全危害，因为固定剂与操作者的皮肤接触是高度非期望的。此外，固定剂被使用者吸入是非期望的，并且因此期望的是防止固定剂的气溶胶化。
然后固定剂通过吸出或移液被除去，经常使用另外的将板在纸巾上拍的步骤，以试图除去过量的溶液。细胞被洗涤至不含固定剂，这是可能需要重复的洗涤努力的过程。然后细胞可用于在待被应用的测定中使用的试剂。
使用微量培养板的测定的实例是筛选测定，其中期望的是研究试剂或化合物对细胞的某种性质的影响。例如，可以是期望的是，研究试剂或化合物对通道蛋白例如钙通道蛋白的影响。合适的测定可以涉及使用光敏染料对细胞的温育，光敏染料例如荧光染料fluo-3AM，其结合于细胞，其中过量的染料通过洗涤被除去。试剂和合适的对照然后被施用，并且除去，并且细胞被洗涤，然后细胞被激发，以引出荧光信号，荧光信号与钙通道蛋白被试剂影响的活性成比例。荧光信号被合适的筛选机器例如微量培养板读取器检测和定量。
作为这样的测定的实例，可以期望的是研究选择性的激酶抑制剂在肿瘤细胞系特征分析(profiling)中的基因型相关的灵敏度，作为临床效力的预测。合适的测定可以涉及使用选择性的激酶抑制剂对多样上皮癌细胞的温育；将细胞固定在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4％甲醛中；以及使用细胞渗透的荧光核酸染色剂Syto60(MolecularProbes)染色。荧光使用微量培养板读取器来定量。每个细胞系对给定浓度的化合物的灵敏度可以被计算为活细胞相对于未被处理的细胞的分数。(McDermott等人，PNAS.2007：104(50)：19936-19941)。
微量培养板读取器或分光光度计可以用于定量由微量培养板测定发射的荧光信号，使用根据在测定中使用的荧光染色剂选择的激发波长和发射波长。阳性对照(容纳细胞和测定试剂但是没有测试化合物的微量培养板孔)和阴性对照(不容纳测试化合物和细胞的微量培养板孔)被包括在微量培养板中。
测定的品质的测量通过计算Z因子和Z′因子来提供。
Z′因子或Z′是无量纲的统计特征。其从四个参数来计算：阳性对照(p)和阴性对照(n)二者的平均值和标准差(μp、σp和μn、σn)：
Z因子如上，但是包括测试化合物的干预。
Z因子的值越接近1，测定品质越高，如由以下的表格进一步解释的(来自Zhang等人，JBiomolScreen.1999；4(2)：67-73)。
如果Z因子近似或接近Z′因子或Z′，那么测定被合适地优化。如果Z因子接近0，那么测定需要进一步优化。
施用攻击溶液的步骤以及通过筛选机器开始筛选的步骤典型地是高度时间相关的。来自细胞的信号通过暴露于光的特定的波长由板读取器得出。在这样的测定中使用的染料因此是光敏的，并且，如果暴露于光持续延长的时间的话，经受‘漂白’。因此，必需的是，操作者最小化染料以及微量培养板(其容纳染料之后)对光的暴露(见Friedrich等人，NatureProtocols.2009：4(3)：309-324，以及特别是第317页，其中避免底物溶液对光的暴露被认为是“关键的”)，并且底物的迅速的高效率的除去和加入帮助这一点。
在这样的测定中关键的是，将在对照条件下由每个孔产生的信号是一致的，即每个孔中的标准条件是相同的，使得所产生的信号的任何变化可直接地归因于所施用的反应物，并且不可归因于孔之间的不同。
为了作为对照，并且为了验证信号的可靠性以及信号在板上的一致性，每个反应物通常被施用于多于一个孔，并且典型地，每个反应物被施用于孔的整行或整列。
具有可以影响每个孔的所产生的信号的多种因素。例如，从每个孔引入和除去的流体的量必须是一致的。流体的量的不一致可以导致细胞暴露于可变量的反应物，并且孔体积的不同可以影响由于可变的光衍射而产生和检测的信号。流体的非有效的除去还导致残留的量被留在孔中，这然后稀释后续加入的溶液。这可以抑制测定底物的显色。
例如，在ELISA研究中，待被微量培养板读取器读取的信号随时间增大，这是由于底物的酶促反转(enzymaticturnover)。正在增大的信号可以在时间过程实验中被测量，或信号可以被允许增大并且然后在某个时间点通过加入‘停止溶液’例如盐酸来停止。在两种情况下，残留量的测定和/或洗涤缓冲剂可以影响信号的增大。
因此，期望的是，在程序的每个阶段期间，从每个孔除去尽可能多的流体。为了实现这一点，用于吸出流体的吸管的尖端需要接触孔的基部。然而，这可以导致显著的问题，因为吸管尖端扰乱位于孔的基部上的生物物质，例如细胞。可选择地，吸管尖端可以被带至尽可能靠近孔的基部，而不实际上接触基部。然而，这可以是非常难以实现的并且费时的，并且也可以导致残留的流体保留在孔中。
必须的是，每个孔中的细胞的数量是一致的。因为典型地使用微量培养板的测定依赖于与细胞的一个或多个细胞性质的改变相关联的信号的检测，所以每个孔的细胞的数量的变化将导致每个孔的所产生的信号的变化，使评价试剂的影响成为不可能的。
细胞数量的变化可以可归因于许多因素，例如细胞向板的弱的附着；当接种孔时的非均匀的细胞悬浮液以及细胞的不足够的固定，例如由于使用不足够的固定时间或不合适的/弱的固定剂。
此外，细胞是脆弱的，并且可以容易地从微量培养板的孔的基部和/或侧除去，特别是在固定之前。细胞的除去可以起因于将流体引入孔中的‘鞭打’或涡旋效应(见例如VichaiandKirtikara.NatureProtocols.2009：1(3)：1112-1116，并且特别是第114页，其中洗液的引入，而不将它们直接地注射至孔的底部上，被认为是关键的步骤)，起因于在使用吸管从孔除去流体时的吸出效应，并且由于从微量培养板移液或撞出流体。一个另外的非常重要的因素是在引入或除去流体时细胞被吸管尖端刮去。
这些因素在由人类操作者手动地制备的板中以及在可以用于制备用于筛选和/或用于进行筛选的微量培养板的自动化系统中发生。
微量培养板的手动制备需要人类过程，例如视觉观察和手动分配流体的体积入板上的单个孔中。这样的细致的工作对操作者可以是有挑战性的，特别是当正在被使用的微量培养板具有大量的孔时，和/或当微量培养板需要被定位在无菌橱(sterilehood)或通风橱中以减少测定的沾染的风险，或以减少操作者对正在被使用的溶液的暴露时。橱可以是用于工作的封闭空间并且可能具有差的照明，使观察和手动移液困难。可以发生人为误差，这是由于疲劳、视觉疲劳、在操作者的移液的臂、腕和/或手上的应变以及不能记得哪个孔或孔的组已经接收流体。移液的困难可以导致从微量培养板分配和吸出溶液的错误，例如误移液或二次移液；孔的交叉污染；孔之间的吸出点和/或分配点的变化，以及从孔偶然刮去生物材料。
自动化系统的目的在于减少在准备和可选择地筛选微量培养板中的人类干涉，以减少与手动制备相关联的错误以及制备和筛选板所需要的时间。在可以用于每小时制备和/或筛选多个板的高处理量系统中特别是如此。
自动化系统必须能够操纵常规的微量培养板以及它们的内容物，以允许同时地将试剂或其他材料加入至微量培养板的多个孔(或从微量培养板的多个孔除去)。
因此，用于制备用于筛选的微量培养板的自动化系统典型地包括传送带和可移动洗涤器头，传送带由传动皮带或一个或多个板组成，可移动洗涤器头的运动被自动化，可移动洗涤器头被精确地定位在微量培养板上方，并且然后被下降至实现流体的吸出和分配的位置中。洗涤器头典型地包括管对的阵列，或者被称为尖端或‘针’。每对针中的一个用于从孔吸出流体，另一个用于将流体分配入孔中。
典型地，微量培养板被操作者或机器人臂放置在传送带上。驱动机构例如电动机运动传送带，使得微量培养板被定位在洗涤器头下方。洗涤器头被下降至适当位置中，并且在合适时洗涤器头上的针从/向微量培养板吸出/分配流体。对于重复的吸出和分配步骤，洗涤器头可以重新定位，使得利用洗涤器头尖端在它们的最低位置处实现吸出，以试图确保除去残留的流体，且尖端被略微升起，以允许分配流体。洗涤器头在吸出和分配步骤完成之后被升起，并且电动机将传送带运动回至其最初的位置，微量培养板从最初的位置被操作者或机器人臂除去。然后过程使用新的微量培养板来重复。系统的自动化的部分典型地用具有合适的软件的计算机控制。
重要的是，洗涤器头与微量培养板正确地对准，从而确保洗涤器头上的分配尖端和吸出尖端的对被精确地定位在每个微量培养板的孔内。为了实现这一点，传送带可以具有微量培养板可以被定位为支靠其的升起的边缘，或用于帮助将微量培养板在传送带上精确地对准的其他引导装置。
在一些自动化系统中，吸出尖端和分配尖端彼此分离，使得二者进入同一个孔，但是被定位在距彼此某距离处。
在典型的自动化系统中，尖端平行于彼此，并且与孔的中心对准，其中操作者负责设置高度对准。差的高度对准可以导致尖端接触孔的底部并且破坏位于孔的底部上的生物材料例如细胞单层的完整性。
然而，在ELX405Select多功能洗涤器中，分配管和吸出管彼此分离并且分配管距竖直面朝向吸出管成一角度。这种布置意图改变流体被分配入孔中的角度，并且提供流体的旋涡运动以导致更有力的洗涤。将表现出的是，流体仍然通过该系统被有角度的管直接地分配至孔的基部上。
某些系统被设计为使得吸出管尖端和分配管尖端都不延伸至孔的基部。这可以意味着，由于在孔的基部和管尖端之间的缝隙，吸出管不能够从孔除去所有的溶液，这导致后续加入的试剂的稀释，由此减小它们的有效性。此外，被分配的流体从高处滴入孔中，这可以导致对位于孔的基部上的细胞的破坏。
在一些自动化系统中，微量培养板或尖端在吸出期间以圆形的和/或交叉的方式在孔基部上运动，以试图从每个孔除去残留的溶液。这是辅助残留的液体的除去，残留的液体可以例如在孔的壁和基部之间的接合部处聚集。该过程可以增加制备用于筛选的微量培养板所需要的时间，这在许多高处理量筛选(HTS)系统中是缺点，并且如果管尖端被不正确地定位的话，可以刮擦孔的基部，导致对孔内容物例如附着于孔基部的细胞的破坏。此外，微量培养板孔的基部的本质(即‘平坦性’)可以在微量培养板内和在微量培养板之间以及在制造商之间变化。例如，当以横截面察看时，在单一的微量培养板中的孔可以具有略微凹形的基部，使得孔的在孔的边缘处的深度不同于同一个孔的在孔的中心处的深度。可选择地或另外地，孔深度的变化可以在单一微量培养板中的孔之间发生，使在微量培养板的边缘处的孔比在微量培养板的中心中的那些孔深，导致微量培养板基部的典型地略微凹形的本质。孔深度的差异可以从50μm至350μm范围(来自‘HighContentScreening-Science，Techniques，andApplication(高含量筛选一科学、技术和应用)’，Haney，S.A.编辑，第98页，第4章：DevelopingRobustHighContentAssays(开发机器人高含量测定))。然而，在微量培养板中或微量培养板之间的孔深度的可能的差异不是典型的自动化机器可以适应的，使得当洗涤器头以圆形的和/或交叉的运动运动时，针可以刮擦某些孔的底部或孔内的某些点，和/或遗漏从另一个孔或孔内的点除去流体。此外，用于由这样的系统吸出和分配溶液的吸出压力和分配压力可以导致细胞的松散和移去。
研究已经显示，自动化系统可以产生细胞损失的典型模式(见例如Biotek海报展示，其可以在http://www.biotek.com/resources/docs/ELx405 CWLabAutomationPoster2.pdf找到)。
上文讨论的因素可以导致从孔完全提升出细胞，使得细胞然后在后续的流体除去期间损失，或可以导致细胞层的部分提升，这可以导致在测定期间由可变的光衍射导致的错误信号。
跨微量培养板获得一致的信号是关键的，并且，考虑到这一点，已经提出多种用于从微量培养板的孔引入和/或除去溶液以避免细胞扰乱的方法。
例如，微量培养板可以在从板的孔吸出溶液之后被旋转经过180°，以进行在孔的相对侧处的相关的分配步骤。这意味着用于流体的吸出和分配的位置点彼此分离，这可以帮助最小化对位于微量培养板孔内的生物物质导致的扰乱，因为由吸出导致的任何破坏不被流体在相同的位置处的分配扩大，反之亦然。
在手动系统中，流体可以由操作者通过将微量培养板在一次运动中颠倒转动来除去，这允许液体以不可控的方式从孔落下。然而，这可以导致在板中的不一致的残留的溶液体积、由飞溅导致的孔之间的交叉污染，并且还可以导致对细胞的机械冲击，导致细胞脱离。此外，这样的流体除去方法在自动化高处理量筛选系统中通常是不可能的，并且即使它们被结合入，也将相当大地增加处理时间。
可选择的方法是操作者将液体从微量培养板抛投或弹动入废物容器中或纸巾上。然而，这可以导致溶液的不一致的除去，以及可以移去细胞的鞭打效应。这还可以导致孔之间的交叉污染。此外，这种技术带来溶液的溅回和气溶胶化的增加的风险，考虑到固定剂的有毒本质，这一点是非期望的。
实验手册也教导‘良好移液技术’的使用，其强调以下重要性：操作者分配正确的量的流体、以及通过小心地将吸管尖端对准孔壁在孔的边缘引入和除去流体、以及允许溶液缓慢地滴入以填充孔，由此减少吸管尖端对被附着的细胞的物理刮去以及由流体引入或除去导致的鞭打效应。然而，这对于如上文讨论的时间相关的大多数筛选测定来说是不符合实际的解决方案。此外，应用于多通道的吸管的吸管尖端很少完美地对准，并且即使小心的移液技术也不能够避免吸管尖端角度的变化，这可以导致在吸管尖端和孔/细胞之间的不一致的接触。
辅助操作者从微量培养板引入和除去流体的装置也是已知的。例如，美国公布第2007/0009396号公开了多孔板“引导保护器”，其覆盖微量培养板的全部，除了待被填充或吸出的孔的列之外。操作者将引导保护器放置在板上，并且填充暴露的孔的列，然后将引导器滑动至下一列，由此覆盖已经被填充的孔。引导保护器的目的是防止孔的二次填充，然而，其不防止操作者在移液期间的不精确性，或由吸管尖端造成的刮去或流体加入/除去对孔中的细胞的破坏。此外，引导保护器不能够被结合入自动化系统中。
TheHongKongCHGeneLimited已经提出了一系列的“WellMatch移液指导手册(WellMatchpipettingGuideManuals)”，其由GeneCompanyLimited发行。这些通常包括基部，基部包括平台，被包封的矩形区域位于平台上，微量培养板被放置入被包封的矩形区域中。基部具有引导覆盖物以及沿着一个边缘定位的两个螺钉，两个螺钉可以被调整以使微量培养板成一角度，引导覆盖物相似于在美国公布第2007/0009396号中公开的引导覆盖物并且可以被放置在板上以引导移液。然而，因为升起的矩形被固定于平台，所以WellMatch基部仅可以用于与特定尺寸的微量培养板一起使用。此外，螺钉需要被手动地调整以获得期望的角度。这可以是费时的，并且这可能难以确保每个螺钉被调整至同一个高度以防止由于板中的倾斜角的变化或平台的摇动造成的移液不精确，平台的摇动是特别重要的因素，因为测定的操作者可以在移液之前/期间向吸管尖端施加少量的向下的压力，以确保尖端与微量培养板孔的底部接触，由此防止溶液从高度滴落或残留的流体留在孔中，掉落可以导致对细胞的破坏。
确保微量培养板在移液期间不运动的重要性是一个重要的问题。板的运动可以导致移液错误，以及如果其使吸管尖端滑动的话，对细胞的破坏。
WO2007/01855公开了用于在位置上约束微量培养板的机构，其包括微量培养板被插入其中的基部以及微量培养板可以被装配在其上的突出部。
美国公布第2009/0010811号涉及提供用于增强多壁板的手动操纵的照明系统，公开了作为系统的一部分的允许具有多孔板的照明器被倾斜以利于在向板中分配流体期间观察的抬升设备。美国公布第2009/0010811号公开了照明器可以具有对准特征，以提供在光源的每个元件和每个孔之间的合适的对准，然而，不具有将板固定于照明器或倾斜机构的装置，并且当在筛选过程中使用光敏染料时，禁止使用照明器板。
与自动化系统中的精确的移液相关联的另外的困难是必须使吸管尖端完美地与孔对准。
关于自动化系统，提供自动化微量培养板洗涤器系统，其具有限制流量的软件控制的流量控制阀，以及成一角度的分配管，以允许管的出口偏离孔的中心。流体的成一角度的分配不被认为显著地影响细胞损失。然而，在与自动化微量培养板洗涤器系统相关联的研究中报道，防止细胞损失的关键参数是流体分配速率。但是，发现，使用低的流量导致正在被分配的流体的过早的吸出，这起因于在分配管的端部形成液滴，在液滴长大时，液滴与吸出管的端部足够地接近，使其被吸出而不进入孔。为了消除该问题，将“体积真空”特征结合入它们的系统中，其允许使用者将吸出的开始延迟短时间，以允许流体液滴在吸出开始之前流动入孔中。
减慢流动速率明显地增加制备用于筛选的微量培养板所需要的时间，并且这在高处理量筛选系统中是不利的。此外，包含软件以控制流量、另外的流量值以及伴随的真空系统对筛选过程的成本有影响。
微量培养板的对避免与细胞损失和板不一致相关联的问题中的某些的修改也已经被考虑。
WO99/20394公开了包括多个通风管和盖子的微量培养板组件。通风管用于允许孔的内部体积内的压力与环境压力相等的目的，在与孔的内部连通的通风部中终结。材料可以通过通风部通路被加入孔中或从孔除去。然而，WO99/20394中公开的通风部位于每个孔的中心中，并且通过标准吸管尖端引入流体将导致流体从高处直接地滴落至孔的中心上以及在高处从孔的中心除去流体，这可以导致对正在该区域中生长的细胞的物理破坏。WO99/20394还讨论了取样器的使用，取样器细至足以允许通过通风部插入孔的基部中，以加入或除去流体。但是，流体经过这样的窄的取样器的喷射，特别是在需要迅速地制备和筛选板的自动化系统所要求的条件下，可以导致对在孔中生长的细胞的破坏。
US7,326,385公开了多孔板，其中每个孔耦合于毗邻的吸出孔洞(hole)，使得孔和孔洞流体连通。因此可以从孔吸出和更换介质，而不干扰孔中的组织样品。然而，从制造的角度看，在US7,326,385中描述的板与标准微量培养板十分不同，因为其需要被放置为邻近每个孔的另外的孔洞，以具有在孔洞和孔之间的通道，并且这与成本有关。此外，流体进入US7,326,385中公开的板的孔中的入口点处于孔的基部处，即在孔的基部上生长的任何细胞下方。因此，流体的引入可以扰乱在孔中生长的细胞。
US5，017,341涉及增加在凝集反应中使用的测试溶液中的颗粒的沉降速度。
因此，期望的是，并且本发明的一个目的是，提供用于改进流体向微量培养板的孔的引入和从微量培养板的孔的除去(“流体交换”)的装置，其最小化对生物材料例如位于孔内的细胞的破坏或扰乱，并且最小化在分析程序期间与有毒物质的使用相关联的健康和安全风险。
因此，本发明的一个目的是，提供简单的且低成本的用于向微量培养板的孔引入溶液和从微量培养板的孔除去溶液的装置，其最小化对位于孔内的生物材料的破坏。
特别地，本发明的一个目的是，提供用于流体交换的装置，其提供用于吸管尖端与微量培养板孔连通的专门区域。
本发明的一个另外的目的是提供用于帮助和标准化吸管尖端向微量培养板的孔中的引入的装置。
本发明的一个另外的目的是提供最小化使用者对正在被使用的溶液的暴露的用于从微量培养板引入和除去溶液的装置。
本发明的一个另外的目的是提供用于改进当手动地从微量培养板引入和除去溶液时操作的容易性和吸管操作者的舒适性的装置。
本发明的一个另外的目的是提供用于向微量培养板的孔引入溶液和从微量培养板的孔吸出溶液的装置，其与在流体的引入/吸出时导致对位于孔中的生物材料的相同水平的破坏的已知装置相比，减少引入或吸出流体所需要的时间的量。
本发明的一个另外的目的是提供改进和辅助流体从微量培养板孔的除去的装置，并且特别地，用于确保每个孔被除去一致的量的流体，使得每个孔的残留的流体的量被最小化并且在微量培养板中的孔之间是一致的装置。
本发明的一个另外的目的是提供改进的用于流体的引入和除去的微量培养板。特别地，本发明的一个目的是提供改进的用于流体的引入和除去的微量培养板，其中改进来源于被容易地结合入制造工艺的对板的修改。
本发明的一个另外的目的是提供微量培养板保持器，该微量培养板保持器将微量培养板稳定地保持在将辅助流体从微量培养板的孔的除去和流体向微量培养板的孔的加入的位置中。优选地，微量培养板将被保持在稳定的位置中，即使在施加向下的压力时，如在向微量培养板的孔吸出或引入流体期间可以由使用者或自动化系统施加于孔的。
本发明的又一个目的是提供微量培养板保持器，该微量培养板保持器以使得与在流体的引入/吸出时导致对位于孔内的生物材料的相同水平的破坏的已知装置相比可以减少进行相同的操作所需要的时间的量的方式帮助向微量培养板的孔引入溶液和从微量培养板的孔吸出溶液。
本发明的又一个目的是提供微量培养板保持器，该微量培养板保持器允许在单一动作中吸出微量培养板的孔中的所有的或实质上所有的流体，由此最小化留在孔中的残留的流体。
本发明的一个另外的目的是提供制造是低成本的微量培养板保持器。
本发明的一个另外的目的是提供改进当手动地从微量培养板引入和除去溶液时操作的容易性和吸管操作者的舒适性的微量培养板保持器。
本发明的一个另外的目的是提供微量培养板保持器，该微量培养板保持器可以被结合入自动化系统中，并且特别地，其可以被结合入自动化系统中而不需要对现有设备进行任何实质的改变或导致与匹配安装相关联的过度的成本。
本发明的一个另外的目的是提供可重复使用的微量培养板保持器。
应当注意，下文讨论的本发明的各种实施方案试图满足上文提到的目的中的一个或多个。
发明概述
因此，在本发明的第一方面，提供微量培养板，该微量培养板包括多个开放孔，其中孔中的一个或多个包括用于与吸管的尖端连通的区域。
在一些实施方案中，孔的用于与吸管的尖端连通的区域被成形为接收吸管的尖端。这种成形帮助给吸管尖端提供对孔中的任何流体的接近，帮助所述流体的除去或吸出，并且特别地，促进在从孔吸出大部分流体之后保留的残留的流体的除去或吸出。连通的区域被优选地提供，使得使用吸管向孔加入流体或从孔除去流体将导致对位于孔中的任何生物物质例如细胞的最小的和/或可预测的和受控的扰乱。
提供用于使吸管尖端与孔连通的专门区域具有多种优点。其控制吸管尖端和微量培养板孔之间的接触，由此确保在微量培养板孔和吸管尖端之间的特定的接触面积在板中的孔之间是一致的。这意味着在每个孔中，仅在专门的吸管接触点处或在其的紧邻处的生物物质将被吸管尖端物理地扰乱。这不仅减少被从每个孔刮去的生物物质的量，例如细胞的数量，而且使每个孔的被破坏或除去的细胞的量或数量标准化。
专门的接触点还向操作者提供用于从其吸出流体和/或向其分配流体的专门的点，或如果期望的话，可以作为允许操作者将流体一致地分配在孔内的可选择的位置处的基准点。这些因素减少了由流体掉落的高度的变化导致的对位于孔中的生物物质的影响，并且帮助流体从孔的引入和除去，由此减少进行测定所耗费的时间。提供每个微量培养板孔内的专门的接触点向操作者提供关于吸管尖端的位置的‘反馈’。这可以帮助改进移液的精确度，并且允许操作者在移液之前/期间将少量的向下压力施加于吸管尖端，这在已知吸管尖端位于孔内的正确地方内时是安全的。此外，微量培养板可以在从板的孔吸出溶液之后被操作者或自动化系统旋转例如180°，以进行在孔的相对侧处的相关的分配步骤。这意味着用于流体的吸出和分配的位置点彼此分离，这可以帮助最小化对位于微量培养板孔内的生物物质导致的扰乱，因为由吸出导致的任何破坏不被流体在相同的位置处的分配扩大，反之亦然。提供具有用于与吸管尖端在吸出和分配位置中的一个或两个处连通的专门区域的微量培养板允许操作者在已知吸管尖端被一致地定位时吸出和分配流体。
向微量培养板孔引入作为吸管尖端的接触点的修改具有在位于孔内的生物物质中产生自然的‘薄弱点’的潜力。吸管尖端与微孔板中的生物物质的接触不可避免地导致对物质的破坏，这是由于其脆弱的本质。薄弱点的产生可以具有以下优点，即被吸管导致的破坏很可能被限制在该区域，因为在薄弱点处的生物物质通过与吸管尖端接触而被‘牺牲’，而不形成薄弱点的一部分的周围细胞的完整性被保持。
接触点的存在还起到减少正在被吸出或分配的流体中的湍流的作用，特别是在吸管尖端和孔内的为了该目的而被提供的专门的连通区域之间形成通道时。
作为根据本发明的微量培养板修改的结果，每个孔的生物物质的量(例如细胞的数量)将在整个微量培养板中是一致的。这导致测定品质的改进，因为其提供更可靠的结果，改进所获得的结果的置信度，减少所需要的实验重复的数量，并且减少假阳性的数量。所有这些因素导致与测定相关联的成本的减少，特别是因为其意味着测定的重复的数量可以被最小化。这具有环境益处，即减少需要被使用的微孔板的数量，这是有利的，因为微孔板典型地实质上由塑料制成，塑料由于塑料的本质和/或在微量培养板中进行的反应(例如涉及人源或动物源细胞或危险试剂的反应)的本质可能是不能够循环的。
提供用于吸管尖端与微量培养板的孔连通的专门的区域还具有以下优点，即其允许向孔引入溶液和从孔除去溶液，且与已知装置(即通过简单地将吸管尖端插入孔中来引入或除去流体，而没有任何导向机构或接触点)相比，不会显著地延长引入或吸出流体所需要的时间的量，该时间是在时间敏感测定中非常重要的因素。实际上，与已知装置相比，提供用于吸管尖端与微量培养板的孔连通的专门的区域可以允许流体向孔的更迅速的引入或除去，因为流体可以被更迅速地引入或吸出，因为对孔内的生物物质导致的破坏被局部化和/或减少，优选地至可忽略的水平。
本发明实现的另外的优点是从孔除去流体的改进，这帮助使用者或自动化系统的工作，并且特别地，确保每个孔的残留的流体的量被最小化，或被实质上完全地除去。残留量的测定缓冲剂或试剂可以稀释后续加入的溶液，并且抑制测定底物的显色。例如，残留的洗涤液或缓冲剂影响ELISA底物显色。残留水平的洗涤缓冲剂还减小信噪比，并且因此影响Z′因子和Z因子。
提供有效的用于从微量培养板除去流体的装置还排除了对将溶液轻击、弹开或撞出板的需要。这减少了对生物物质，以及特别地，板内的细胞的可能的破坏并且最小化使用者在测定中对正在被使用的溶液的暴露。这可以具有显著的健康和安全益处，特别是当正在被使用的溶液是有毒的时。
通过例如提供引导通道来提供用于帮助吸管尖端向微量培养板的孔中的引入的装置也具有多种优点。首先，其将吸管尖端引导入标准位置中，标准位置可以包括用于与吸管尖端连通的区域，这确保每个孔经受与吸管尖端的相同的接触，由此防止不必要的细胞扰乱。提供导向机构允许操作者精确地和迅速地插入吸管尖端，由此减少人为误差并且增加测定的速度。此外，在没有将吸管尖端引导入微量培养板中的装置时，使用者典型地使用一个手来保持和操作吸管并且使用另一个手来将吸管尖端引导入孔中。因此，提供引导通道的一个另外的优点是，使得使用者的一个手空闲以将微量培养板或微量培养板保持器保持在工作台上。
提供向每个孔中的成一角度的引导通道(例如被成形为好像“V”的引导通道)也具有以下优点，即其通过减少被置于使用者的臂上的应力改进移液的舒适性。此外，这样的引导通道可以特别地帮助使用多通道的吸管的手动移液，因为当吸管尖端被放置至多通道的吸管上时，吸管尖端经常不能够完全笔直地列队。提供在吸管尖端的进入点处宽(例如显著地比尖端宽)并且然后变窄例如至近似尖端的宽度的引导通道起到使吸管尖端尖部向与孔壁/基部的接触点成‘漏斗形’的作用，并且从而帮助使吸管尖端尖部列队，而不需要改变正常的吸管加载程序或需要操作者在微量培养板处理中增加或进行另外的操作。
根据本发明的第二方面，提供包括用于使微量培养板倾斜的装置的微量培养板保持器。优选地，微量培养板保持器还包括用于接合微量培养板，理想地将微量培养板固定于微量培养板保持器的装置。
根据本发明的第三方面，提供能够将一个或多个微量培养板保持在倾斜位置中的自动化微量培养板设备。该设备还可以包括微量培养板洗涤器头，微量培养板洗涤器头可以横向地运动，使得其可以被精确地定位在微量培养板上、被旋转以与在倾斜位置中的微量培养板相互作用、和/或被升起或下降(垂直于水平面；或与水平面成一角度地，使得向上的和向下的运动是‘对角线的’)以进行流体从微量培养板的吸出和分配。微量培养板洗涤器头还可以包括定制的吸出和分配尖端或针，以允许流体向倾斜微量培养板和从倾斜微量培养板的有效吸出和分配，或在微量培养板中的专门的接触点处的有效吸出或远离微量培养板中的专门的接触点的有效分配。
根据本发明的第四方面，提供微量培养板，其设置有允许微量培养板与根据本发明的第二方面的微量培养板保持器接合的定制的部件。
根据本发明的第五方面，提供根据本发明的第二方面的微量培养板保持器或根据本发明的第三方面的自动化微量培养板设备与根据本发明的第一方面和/或第四方面的微量培养板的共同使用。
根据本发明的第六方面，提供用于流体向微量培养板的孔中的改进的引入和/或流体从微量培养板的孔的改进的吸出的方法。方法可以包括将微量培养板设置在倾斜位置中的步骤。优选地，方法涉及根据本发明的第二方面的微量培养板保持器或根据本发明的第三方面的设备可选择地与根据本发明的第一方面和/或第四方面的微量培养板的共同使用。
本发明的实施方案的详细描述
在根据本发明的第一方面的某些实施方案中，用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部和/或壁上的一个或多个区域。在一些实施方案中，用于与吸管尖端连通的区域包括孔基部和/或孔壁的区域，优选地孔基部和/或孔壁的局部化的区域。将吸管尖端的边缘定位在孔的壁上以及将尖端的边缘定位在孔的基部上具有以下优点，即减少吸管尖端的吸出/分配孔洞被堵塞的可能性，因为其产生用于流体的引入/释放的通道，这与吸管尖端以垂直的方式接触孔的情况相反，后者导致孔洞与孔基部完全地接触。
在可选择的实施方案中，用于与吸管尖端连通的区域分别地从孔基部或孔壁的表面升起。这具有以下优点，即吸管尖端不接触位于微孔基部上的生物物质(例如细胞单层)。因此，由将吸管引入微量培养板孔导致的任何细胞扰乱被限制在升起的区域，由此最小化对在孔基部上的细胞单层的破坏。
在一些实施方案中，至少两个升起的区域位于孔基部上。在优选的实施方案中，至少一个这样的升起的区域或突出部位于孔基部上。在可选择的优选的实施方案中，一个这样的升起的区域或突出部位于孔基部上，而另一个这样的升起的区域位于孔壁上的实质上毗邻的点处。
在根据本发明的第一方面的优选的实施方案中，每个孔设有一个用于与吸管尖端连通的区域。这允许操作者通过用于与尖端连通的区域的存在来识别用于吸出步骤的位置，并且然后，在已经在该位置进行吸出步骤之后，将板旋转经过180°并且通过小心地将流体支靠孔的壁释放来进行在微量培养板孔的相对侧处的分配步骤。该实施方案具有以下优点，即吸出步骤可以被相对迅速地并且在微量培养板孔内的一致的位置处进行，这是由于尖端可以被定位在其上的用于与吸管尖端连通的区域的存在；而分配步骤可以在微量培养板孔内的分离的位置处进行。这种布置目的在于最小化对位于孔内的生物物质的扰乱，同时增加可以从孔吸出流体的速度。
可选择地，每个孔可以设有至少两个用于与吸管尖端连通的区域，每个包括一个或多个升起的区域，其中区域位于孔的实质上相对侧处。提供在预期的吸出点和分配点二者处的用于与吸管尖端连通的区域确保在吸管尖端和孔的基部上的生物物质之间的接触被最小化。此外，微量培养板可以在吸出之后被操作者或自动化系统旋转经过大体上180°，以进行相关的分配步骤。用于流体的吸出和分配的位置点因此彼此分离，使得由吸出导致的对孔中的生物物质的任何破坏不被流体在相同的位置处的分配扩大，反之亦然。
用于吸管尖端和微量培养板孔之间的连通的专门的区域可以位于微量培养板孔的一区域中，在从孔吸出大部分流体之后，残留的流体典型地聚集在该区域中，以帮助从微量培养板除去残留的流体，例如在孔的底部和孔的壁之间的接合部。因此，在一些实施方案中，升起的区域在孔的壁和孔的基部之间延伸，并且吸管尖端的边缘可以完全地被定位在升起的区域上。
在根据本发明的第一方面的优选的实施方案中，升起的区域可以被分隔为使得当吸管尖端被引入时，吸管尖端的一个或多个边缘倚靠在升起的区域上，或在升起的区域上和在孔壁/基部上，由此在吸管尖端和升起的区域/孔壁/基部之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
因此，在本发明的第一方面的包括两个或更多个升起的区域的实施方案中，升起的区域位于距彼此某距离处，所述距离与用于测定的被合适地控制尺寸的吸管尖端的直径近似可比较，使得吸管尖端可以被定位在两个升起的区域上，而不是接触孔的基部。例如，当使用20μl或200μl吸管时，升起的区域可以位于相隔0.1至0.75mm之间，更优选相隔0.25至0.5mm之间，并且甚至更优选相隔0.35至0.45mm之间；并且当使用10μl吸管尖端时，升起的区域可以在相隔0.1至0.775mm之间，并且更优选相隔0.25至0.5mm之间，并且甚至更优选相隔0.35至0.45mm之间。
在根据本发明的第一方面的某些实施方案中，升起的区域可以被定位为使得设置在自动化系统中的吸出管和分配管中的一个或两个将定位在其上。
升起的区域可以具有任何二维的或三维的形状，包括立方形的、棱锥的、半球形的、圆锥形、圆柱形的或棱柱的任何形式，并且被以任何定向定位。在优选的实施方案中，升起的区域是近似棱柱的形状。
用于与吸管尖端连通的区域可以包括用于防止吸管尖端的横向运动的装置或与用于防止吸管尖端的横向运动的装置连通。
例如，升起的区域可以被成形为防止吸管的横向运动。例如，升起的区域可以包括吸管尖端的一面(aspect)可以被定位在其上的一个或多个基本上立方形的区域，以及吸管尖端可以被定位为支靠其或在其之间的另外的升起的区域。这样的另外的升起的区域可以位于吸管尖端意图位于其上的升起的区域中的一个或两个的每个侧上，并且可以在高度上比意图与吸管尖端连通的升起的区域大。这帮助防止吸管尖端的横向运动。例如，位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部中的意图用于与吸管尖端连通的升起的区域可以具有在每个侧上的另外的升起的区域。
升起的区域可以是适合于在微量培养板的孔内的定位和/或适合于被合适地控制尺寸的吸管尖端或吸管尖端边缘在升起的区域上或实质上在升起的区域上的定位的任何尺寸。例如，对于其中合适的吸管尖端是300μl、200μl、50μl或10μl尖端的微量培养板来说，意图用于与吸管尖端或吸管尖端的边缘接触的升起的区域的表面的最大直径可以在0.1mm至2mm之间，更优选在0.5mm至1.5mm之间并且甚至更优选在0.7mm至1mm之间。应当注意，如果意图用于与吸管尖端接触的升起的区域的表面太小或太大的话，关于流体吸出或释放，吸管尖端可以被升起的区域堵塞或损害。
在根据本发明的第一方面的优选的实施方案中，升起的区域的尺寸和/或位置应当相应于在测定中使用的吸管尖端的尺寸或吸管尖端的直径，使得吸管尖端可以与两个或更多个升起的区域或一个升起的区域和孔的壁或基部接触，并且从而被防止实质上接触孔的基部。
升起的区域优选具有最小的高度，以允许从微量培养板的孔有效吸出残留的流体。例如，升起的区域的最大高度优选不大于1.5mm；更优选不大于1mm；甚至更优选不大于0.75mm；并且最优选不大于0.5mm。在其中本发明包括多于一个升起的区域的某些实施方案中，意图用于与吸管连通的升起的区域中的一个可以在高度上比其他升起的区域大。
在根据本发明的第一方面的可选择的实施方案中，用于与吸管尖端连通的区域包括在孔的壁和/或基部中的一个或多个凹部或压痕。
在根据本发明的第一方面的优选的实施方案中，压痕容纳具有适合于测定的尺寸的吸管尖端的尖部。其意思是，压痕具有使得被选择为适合于正在被使用的测定的吸管尖端的分配端至少部分地插入压痕中的尺寸。
因此，在优选的实施方案中，压痕具有与吸管尖端的开口(即分配端)近似地或实质上相同的直径。例如，当使用20μl或200μl吸管时，压痕的最大直径可以是2mm-0.1mm。更优选地，压痕的最大直径是0.5mm至1.5mm，更优选在0.25至1.25mm、0.7至1mm或0.3至0.7mm之间。
将压痕的尺寸特制为正在被使用的吸管尖端的尺寸可以帮助在吸管尖端已经被引入压痕中之后防止吸管尖端的运动。应当注意，如果压痕太深的话，关于流体吸出或分配，吸管尖端可以被堵塞或损害。因此，压痕应当不大于1mm深。更优选地，压痕的最大深度是0.1至0.5mm。
在根据本发明的第一方面的某些实施方案中，压痕或凹部可以被定位为使得设置在自动化系统中的吸出管和分配管中的一个或两个将定位在其中。
压痕可以是任何形状，例如立方形的、棱锥的、半球形的、圆锥形、圆柱形的或棱柱的任何形式，并且被以任何定向定位。吸管尖端的横截面典型地是圆形的，并且将压痕的形状定制为吸管尖端端部的形状可以帮助在吸管尖端已经被引入压痕中之后防止吸管尖端的运动。
在根据本发明的第一方面的优选的实施方案中，位于孔的壁上的压痕在形状上是实质上棱锥形或立方形的；并且位于孔的基部上的压痕在形状上是实质上棱锥形或立方形的。
在根据本发明的第一方面的某些实施方案中，用于与吸管尖端连通的区域可以包括位于孔的壁或基部上的一个或多个升起的区域，以及在孔的壁或基部上的一个或多个压痕。
在根据本发明的第一方面的优选的实施方案中，微量培养板的全部或实质上全部孔都包括位于实质上孔的基部处的用于与吸管尖端连通的区域。
在根据本发明的第一方面的某些实施方案中，本发明的微量培养板包括或还包括一个或多个包括引导通道的孔。
在优选的实施方案中，引导通道容纳具有适合于测定的尺寸的吸管尖端。其意思是，引导通道具有使得被选择为适合于正在被使用的测定的吸管尖端至少部分地插入通道中的尺寸。
在一些实施方案中，引导通道具有向孔壁中的均一的深度(即非锥形)。在可选择的实施方案中，引导通道包括在孔的内壁中的锥形压痕，使得压痕在孔的唇部处较深并且在孔的基部处较浅(即压痕在顶部处比在底部处向孔的壁中延伸得更远)，使得从穿过孔的竖直横截面的透视图看，通道表现为与垂直面成一角度。
在可选择的实施方案中，引导通道包括位于孔内部的壁上的从孔壁的表面升起的一个或多个区域。在优选的实施方案中，设置至少两个升起的区域。在优选的实施方案中，升起的区域被成形为或被定位为使得升起的区域产生在孔的内壁上的通道(即在升起的区域之间出现通道)，吸管尖端可以被定位在通道中。在一些实施方案中，通道在孔的唇部处较深并且在孔的基部处较浅(即升起的区域在孔的顶部处比在孔的底部处从孔壁延伸得更远)，使得从穿过孔的竖直横截面的透视图看，通道表现为与垂直面成一角度。在可选择的实施方案中，引导通道具有均一的深度(即非锥形，使得升起的区域在它们的整个长度上从孔壁延伸相等的量)。形成引导通道的升起的区域可以被成形为帮助接收吸管的尖端。例如，升起的区域可以在形状上是棱锥形、圆锥形、圆柱形的或棱柱的任何形式或其横截面，并且被以任何定向定位。
在根据本发明的第一方面的某些实施方案中，引导通道的位于接近孔的基部处的端部结束(即，所以形成引导通道的压痕或升起的区域停止)于孔的基部处，使得吸管尖端被引导通道引导至其上的在孔的基部上的区域是用于与吸管尖端连通的区域。在可选择的实施方案中，引导通道的位于接近孔的基部处的端部在紧邻位于孔的壁或基部上的升起的区域处结束，使得吸管尖端被引导通道引导至升起的区域上，升起的区域构成或部分地构成用于与吸管尖端连通的区域。在另外的可选择的实施方案中，引导通道的位于接近孔的基部处的端部终止在孔壁或孔基部中的压痕中，压痕构成或部分地构成用于与吸管尖端连通的区域。在其中引导通道的端部终止在孔壁中的压痕中的某些实施方案中，压痕与位于在微量培养板孔的壁和微量培养板孔的基部之间的接合部处的升起的区域连通；压痕和升起的区域然后构成或部分地构成用于与吸管尖端连通的区域。
在根据本发明的第一方面的某些实施方案中，引导通道实质上在孔的唇部处开始，并且实质上在孔的基部处、上方或下方结束。在优选的实施方案中，引导通道实质上在孔的唇部处开始。
在优选的实施方案中，本发明的第一方面与在流体的引入/吸出时导致对位于孔内的生物材料的相同水平的细胞破坏的未被修改的微量培养板/已知系统相比，减少引入或吸出流体所需要的时间的量。
根据本发明的第一方面的微量培养板可以通过注射成型来制造。用于产生标准微孔板的金属模具将几乎不需要修改以制造根据本发明的微量培养板。这是根据本发明的微量培养板的优点，其不需要产生复杂的模具或使用专门的制造步骤，产生复杂的模具或使用专门的制造步骤可以是高成本的且费时的。
特别地，根据本发明的第一方面的其中用于与吸管尖端连通的区域包括在微量培养板孔的基部上的一个或多个升起的区域和/或在微量培养板孔的壁上的一个或多个压痕或凹部区域的实施方案可以使用基于用于产生标准微量培养板的模具的模具来制造，而不需要显著的修改。此外，这样的微量培养板的产生将不导致显著的技术困难；在从新产生的微量培养板除去金属模具模板期间，具有微量培养板被破坏的潜在可能。位于微量培养板孔基部上的升起的区域或突出部以及位于微量培养板孔壁上的压痕或凹部将不会不利地影响模具可以被除去的容易性。因此，当使用适合于产生根据本发明的包括一个或多个升起的区域、压痕或凹部的微量培养板的模具时，相比于当产生标准微量培养板时，对板的破坏的潜在可能不会增加任何显著的程度。
关于本发明的第二方面，短语“使微量培养板倾斜”意指将微量培养板定位为使得微量培养板的一面、侧或边缘相对于微量培养板的另一面、侧或边缘竖直地升起。这导致微量培养板被保持在倾斜位置中，即在其中微量培养板在距其常规水平定向成一角度(即微量培养板与其常规水平定向不平行)的位置中。
在根据本发明的第二方面的某些实施方案中，使微量培养板倾斜的装置包括升起微量培养板的一面、侧或边缘由此使微量培养板倾斜的支撑物。在根据本发明的某些实施方案中，微量培养板的短边缘中的一个(当考虑微量培养板在形状上是矩形的时)相对于微量培养板的在直径上相对的短边缘升起。在可选择的实施方案中，微量培养板的长边缘中的一个(当考虑微量培养板在形状上是矩形的时)相对于微量培养板的在直径上相对的长边缘升起。
在优选的实施方案中，微量培养板的倾斜角足以确保流体在单一吸出点例如孔的一个区域处聚集。这使在一次动作中除去被容纳在孔内的全部或实质上全部溶液成为可能。
在一些实施方案中，倾斜角在距水平面的以下之间：1°-16°；2°-15°；2.5°-15°；3°-14°；3.5°-13.5°；4°至13.5°；5°至13.5°；6°至13.5°或6.5°至13.5°。在优选的实施方案中，倾斜角是距水平面5°、6°、6.5°或7°。在可选择的优选的实施方案中，倾斜角是10°、11°、12°、13°或13.5°。
在选择优选的倾斜角时的一个考虑是每个孔中的流体的量，因为倾斜角应当不大到以致使得其使位于孔内的流体离开孔。与此相关，倾斜角距水平面增加超出约15°或20°是较不优选的，因为这将限制可以被引入每个孔中的溶液的体积并且可以导致微量培养板不稳定。在倾斜角距水平面超出约25°时，手动操作也可以成为被限制的。
在根据本发明的第二方面的一些实施方案中，用于使微量培养板倾斜的装置被以预定的倾斜角固定或其在使用时提供单一的预定的倾斜角。
在可选择的实施方案中，用于使微量培养板倾斜的装置是可调整的，使得微量培养板可以从实质上水平的位置运动至期望的倾斜角。为了实现这样的运动，用于使微量培养板倾斜的装置包括一个或多个具有可调整的高度的支撑物或可以与微量培养板的不同部分接合以产生可变的倾斜角的一个或多个支撑物。
例如，支撑物可以是支撑微量培养板的一面、边缘或侧并且将其保持在微量培养板的另一面、侧或边缘的水平上方的一个或多个腿部。腿部可以包括在不同的竖直高度处的压痕，微量培养板的一面可以被引入压痕中。在一些实施方案中，压痕相应于微量培养板的至少竖直深度，由此允许微量培养板的端部被完全地容纳在压痕内。在可选择的实施方案中，压痕可以容纳微量培养板的一部分，例如诸如位于微量培养板的下侧上的突出部分。
可选择地，支撑物可以是一个或多个旋转腿、伸缩腿或活塞布置。支撑物可以包括一个或多个可调整的螺钉。使用多于一个螺钉具有以下优点，即微量培养板可以被稳定，尽管位于不平坦的表面上。
支撑物的高度将决定微量培养板被倾斜的角度。支撑物可以将微量培养板升起至单一高度或其可以是可调整的以允许改变微量培养板的倾斜角。
在根据本发明的第二方面的优选的实施方案中，在微量培养板位于微量培养板保持器上时，微量培养板的倾斜角是跨该微量培养板一致的。
使微量培养板倾斜的装置可以包括将微量培养板定位于其上的倾斜平台。倾斜平台可以是实质上平面的区域，其位于与水平面成一角度处，使得平台的一面或侧相对于平台的另一面竖直地升起。微量培养板将坐落在倾斜平台上，使得其被保持为距微量培养板的常规水平定向成一角度。平台可以具有适合于容纳微量培养板的尺寸和形状，例如其可以在形状上是实质上矩形的。平台可以具有固定的倾斜度或其可以是可调整的以允许微量培养板倾斜至一个或多个位置。
在根据本发明的第二方面的一些实施方案中，微量培养板保持器可以包括基部部分，基部部分在优选的实施方案中是实质上平面的，使得其可以位于表面例如实验室工作台上。在特定的实施方案中，基部部分具有将给予微量培养板保持器稳定性和对被撞翻的抵抗性的尺寸和形状。例如，基部部分可以是板，板优选具有至少等于待被微量培养板保持器保持的微量培养板的尺寸的尺寸。
重要的是将微量培养板稳定地保持在倾斜位置中。微量培养板的这种稳定性可以通过提供使微量培养板与微量培养板保持器接合的装置来增强。
在一些实施方案中，接合装置由微量培养板保持器提供。例如，接合装置可以以在微量培养板保持器上，并且特别地在微量培养板保持器的基部部分和/或平台上的一个或多个升起的区域或突出部的形式，一个或多个升起的区域或突出部与微量培养板接合以限制微量培养板和保持器的相对运动。升起的区域或突出部可以简单地邻接微量培养板的一个或多个表面。
例如，如果微量培养板保持器包括平台，那么平台可以包括在其表面上的升起的边缘，微量培养板可以邻接支靠在升起的边缘上。在一些实施方案中，平台具有两个或三个升起的边缘，并且微量培养板被滑动入平台上的适当的位置中，使微量培养板的壁的外表面与平台的升起的边缘的内表面接触。外边缘的内表面可以包括凹槽，以辅助微量培养板在平台上的定位。
在一些实施方案中，微量培养板保持器上的升起的区域或突出部与微量培养板的表面上的凹部相互作用。例如，微量培养板的下侧典型地是开放的(而不是被包封的，并且示出了平滑的平坦的表面)，使得孔的基部被暴露。在本发明的某些实施方案中，在微量培养板保持器上的升起的区域或突出部可以突入由微量培养板的下侧上的开放区域形成的凹部中。突出部可以帮助将微量培养板固定于用于倾斜的装置并且帮助防止微量培养板在倾斜或测定期间的运动。
在一些实施方案中，升起的区域或突出部被成形为在微量培养板正在被带入倾斜位置中时或在微量培养板被保持在该倾斜位置中时最小化或防止微量培养板在某些方向的运动。例如，升起的区域或突出部可以被成形为最小化或防止微量培养板在实质上竖直的方向的运动。
在根据本发明的第二方面的可选择的实施方案中，微量培养板保持器可以包括一个或多个压痕或凹部，以辅助微量培养板的接合并且以帮助防止微量培养板在倾斜或测定期间的横向运动。在优选的实施方案中，凹部位于微量培养板保持器的平台上。在一些实施方案中，在平台上的凹部可以具有适合于容纳微孔板的全部或实质上全部的尺寸，使得板被插入凹部中之后，板在凹部内的横向运动被最小化。可选择地或另外地，保持器可以包括一个或多个升起的区域或突出部，以辅助微量培养板在保持器上的定位并且帮助防止微量培养板在倾斜或测定期间的运动。
微量培养板保持器还可以包括用于固定微量培养板的装置，例如锁定装置，以固定地接合待被倾斜的微量培养板，由此防止在保持器和微量培养板之间的实质上全部的相对运动。在一个实施方案中，提供以位于使微量培养板倾斜的装置的侧中的一个或多个上的一个或多个固定夹子的形式的锁定装置，以防止微量培养板在倾斜或测定期间的向上运动或横向运动。
固定夹子可以是弹簧加载的，使得由使用者施加在夹子上的压力导致夹子所附接的弹簧的延伸，使夹子延伸，以与微量培养板的边缘接合和/或容纳微量培养板的边缘。
微量培养板然后与保持器接合，并且夹子由于弹簧的收缩而返回至其不工作位置。
在根据本发明的第二方面的其他实施方案中，用于将微量培养板固定于微量培养板保持器的装置可以包括旋转夹子，微量培养板的边缘可以被定位入旋转夹子中。夹子可以包括圆柱体，圆柱体围绕中心轴线旋转，具有微量培养板的边缘可以被插入其中的开口。可以使圆柱体旋转，以允许微量培养板的相对端下降，使得微量培养板处于所需要的倾斜角。在一些实施方案中，旋转夹子的运动优选被限制在两个位置之间：允许微量培养板的边缘的插入的上升位置，以及将微量培养板置于所需要的倾斜角的下降位置。圆柱形的旋转夹子的运动的限制可以通过使用防止圆柱体旋转超过某个点的两个销钉或通过成形的引导器来实现，圆柱体被插入成形的引导器中，并且圆柱体和微量培养板在微量培养板被插入圆柱体中之后在旋转的极端处与成形的引导器连通。
可选择地或另外地，固定装置可以以一个或多个固定销钉的形式提供，其可以被操作者插入位于使微量培养板倾斜的装置上的孔洞中。孔洞位于在用于使微量培养板倾斜的装置上的在使用中微量培养板所占据的区域的外部，使得微量培养板可以被定位在微量培养板保持器上，并且然后固定销钉可以被插入孔洞中以防止微量培养板的运动。
优选地，孔洞位于微量培养板的‘开放’侧(即微量培养板的不与可选择的锁定装置例如固定夹子连通的侧)中的一个或多个上，以防止微量培养板的横向运动。在优选的实施方案中，提供固定销钉，固定销钉位于微量培养板保持器的孔洞中，其被容纳在实质上椭圆形的或梨形的部分或夹子内，这提供使用者可以舒适地夹持和旋转的人体工学形状的特征，由此将微量培养板锁定在适当的位置。
作为固定销钉的替代物，锁定装置可以包括可以被插入微量培养板中的螺纹孔洞中的一个或多个螺钉。对于‘螺钉’，其意指长形的轴，其具有实质上位于在用于与微量培养板保持器中的螺纹孔洞连通的一个端部处的螺纹；以及位于相对端部处的头部，头部具有适合于被操作者操纵和/或适合于定位在微量培养板的边缘上的形状。在一些实施方案中，微量培养板被定位在保持器上，并且螺钉被插入保持器中并且被收紧，使得螺钉的头部被定位在微量培养板的边缘上并且施加向下的压力，由此将微量培养板固定于保持器。在可选择的实施方案中，螺钉的头部可以被定位为支靠微量培养板的边缘，由此将横向压力施加于微量培养板，并且将微量培养板固定为支靠保持器的相对侧。可调整的螺钉的使用具有可以适应不同尺寸的微量培养板的优点。
在可选择的实施方案中，销钉或螺钉被定位在用于使微量培养板倾斜的装置中并且从用于使微量培养板倾斜的装置向上延伸，使得微量培养板可以被定位为支靠它们。销钉或螺钉可以是弹簧加载的，或以其他方式向上可调整的。如果使用螺钉，那么其可以被调整，使得螺钉的头部对微量培养板的边缘施加向下的压力。
期望的是，接合装置以及任何锁定装置不妨碍通向微量培养板的孔。
微量培养板保持器还可以包括用于稳定保持器的装置。在某些实施方案中，用于稳定保持器的装置包括从保持器延伸的一个或多个突出部或手柄，操作者可以将手置于一个或多个突出部或手柄上以稳定保持器。这允许操作者使用一个手使用吸管来将流体吸出或分配至微量培养板的孔，同时使用另一个手稳定板。优选地，突出部位于保持器的下部面处，使得它们与在使用中保持器被定位在其上的实质上水平的表面(例如实验室工作台)连通。优选地，突出部具有合适的尺寸以允许操作者将手置于突出部上或上方并且施加向下的压力。在某些实施方案中，突出部被成形为使得辅助操作者和/或使操作者舒适地将手置于突出部上并且施加向下的压力。
优选地，根据本发明的微量培养板保持器包括两个手柄或突出部，其位于保持器的相对侧上。这允许操作者在每个端部处以及使用他们的左手或右手稳定保持器。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的第二方面的微量培养板保持器可以被结合入自动化系统中，例如自动化微量培养板制备或筛选系统。这样的系统是本领域中熟知的，如上文讨论的。
根据本发明的第二方面的微量培养板保持器可以位于自动化系统的传送带上。微量培养板被操作者或机器人臂定位在微量培养板保持器上，并且板被运动入洗涤器头下方的位置中。微量培养板保持器在流体的吸出和/或分配期间使微量培养板倾斜。系统还可以包括用于将微量培养板洗涤器头横向地和竖直地(垂直于水平面；或与水平面成一角度，使得向上运动和向下运动是‘对角线的’)运动的装置，以及包括用于使微量培养板洗涤器头旋转的装置。这种运动允许洗涤器头被精确地定位在微量培养板上方，被旋转使得其与倾斜微量培养板对准，并且按顺序在微量培养板上方升起和下降，导致向微量培养板的孔吸出流体和从微量培养板的孔分配流体。
洗涤器头可以以任何顺序被旋转、竖直地运动或水平地运动，以与微量培养板连通。例如，洗涤器头可以被下降至在倾斜微量培养板上方的合适的高度，并且然后被旋转以与微量培养板的倾斜角对准。可选择地，洗涤器头可以被水平地运动使得其被正确地定位在倾斜微量培养板上方，然后被旋转以与微量培养板对准，并且然后与水平面垂直地或以对角线的向下运动被下降至适合于从/向微量培养板吸出或分配流体的高度。对于重复的吸出和分配步骤，洗涤器头可以重新定位，使得利用洗涤器头尖端在它们的最低位置处实现吸出，以试图确保除去残留的流体，且尖端被略微升起，以允许分配流体。
根据本发明的第三方面，提供能够将一个或多个微量培养板保持在倾斜位置中的自动化微量培养板设备。
在根据本发明的第三方面的某些实施方案中，设备包括传送带，传送带可以被调整至所需要的倾斜角并且可以保持一个或多个微量培养板。
设备还可以包括可以被升起和下降和/或旋转以与在倾斜位置中的微量培养板相互作用的微量培养板洗涤器头。在某些实施方案中，洗涤器头可以被旋转以与倾斜的传送带和/或倾斜的微量培养板平行地对准。
在传送带上的微量培养板的倾斜可以被固定在预定的和期望的倾斜角，或其可以是可变的。在优选的实施方案中，倾斜角的变化可以通过将微量培养板位于其上的传送带的一个端部从水平面升起来实现。在一些实施方案中，传送带的一个端部的升起和下降可以由活塞驱动的机构来实现，例如，一个或多个活塞驱动的针可以被定位在传送带的端部的下方。微量培养板被定位在传送带上，并且当其接近洗涤器头时，或当其位于洗涤器头下方时，或在其被定位在洗涤器头下方之后，活塞对针施加压力，使它们延伸。这具有升起传送带的一个端部的效果。倾斜角由针的长度以及针延伸的程度决定，并且这些因素可以被预设置，以提供期望的倾斜角。位于传送带上的微量培养板在传送带被升起时被升起至所需要的角度。
在优选的实施方案中，根据本发明的第三方面的自动化微量培养板设备可以被结合入已知的自动化系统中，而没有过度的困难和/或不需要对系统进行显著的修改。
在优选的实施方案中，根据本发明的第三方面的自动化微量培养板设备还包括微量培养板洗涤器头，微量培养板洗涤器头包括定制的对的吸管尖端或‘针’用于向倾斜微量培养板吸出流体和从倾斜微量培养板分配流体。
在一些实施方案中，分配尖端和吸出尖端以距洗涤器头成一角度突出，而非垂直地延伸。例如，针可以以距洗涤器头成88至45度之间延伸。吸管尖端以这种方式成一角度可以允许尖端被更容易地定位在微量培养板孔中，而不需要洗涤器头的旋转。
定制的尖端或针包括分配尖端和吸出尖端。
优选地，分配尖端比吸出尖端短。在优选的实施方案中，分配尖端也被布置为使得从尖端释放的流体被导向微量培养板孔的内壁。
在一些实施方案中，分配尖端和吸出尖端远离彼此成一角度。在可选择的实施方案中，分配尖端距竖直面成一角度。在可选择的实施方案中，分配尖端包括弯曲部或‘扭结部’，使得尖端的端部被导向微量培养板孔的内壁。
在第四方面，本发明提供被特定地成形为与根据本发明的第一方面的微量培养板保持器接合的定制的微量培养板。微量培养板可以设置有压痕、凹部或凹槽，以与设置在微量培养板保持器上的突出部或升起的区域互补。另外地或可选择地，微量培养板可以设置有突出部或升起的区域，以与设置在微量培养板保持器上的压痕、凹部或凹槽互补。这样的定制的微量培养板可以提供在微量培养板和保持器之间的改进的接合并且可以增加处于倾斜位置中的微量培养板的稳定性。
在使用中，倾斜微量培养板将为手动操作者或自动化系统提供通过其将流体引入孔中或从孔吸出流体的相对小的目标区域，这是由于孔内的流体在孔的底部和孔的壁之间的接合部处聚集。
在第五方面，本发明提供根据本发明的第二方面的微量培养板保持器或根据本发明的第三方面的自动化微量培养板设备与根据本发明的第一方面和/或第四方面的微量培养板的组合使用。
具有与本发明相关联的许多优点。提供专门的分离的用于吸管尖端与微量培养板孔连通的区域和/或使微量培养板倾斜的装置帮助向自动化系统或操作者提供用于与吸管尖端接触的目标区域，并且控制和最小化吸管尖端与微量培养板的孔接触的面积，由此帮助确保在每个孔中仅在专门的移液点处或在其附近的生物物质将被吸管尖端物理地扰乱。这不但减少从每个孔刮去的细胞的数量，而且使每个孔的被破坏或除去的细胞的数量标准化。作为结果，每个孔的生物材料例如细胞的数量，将是跨微量培养板一致的。这导致测定品质的改进，因为其提供更可靠的结果，减少所需要的实验重复的数量，并且减少假阳性的数量。所有这些因素有助于减少与测定相关联的成本。
通过本发明实现的一个另外的优点是从孔除去流体的改进。例如，如果孔是倾斜的，那么操作者或自动化系统较容易地从孔除去流体，这是由于流体在孔中的单一点，即在孔的壁和孔的底部之间的接合部处聚集。这确保每个孔的残留的流体的量被最小化。残留量的测定缓冲剂或试剂可能稀释后续加入的溶液以及抑制测定底物的显色。例如，残留的洗涤液或缓冲剂可以影响ELISA底物显色，如上文讨论的。残留水平的洗涤缓冲剂可以因此减小信噪比，并且因此影响(降低)Z′因子和Z因子。
提供有效的用于从微量培养板除去流体的装置还排除了对将溶液轻击、弹开或撞出板的需要。这减少了对板内的细胞的破坏的风险并且最小化使用者在测定中对正在被使用的溶液的暴露。这可以具有显著的健康和安全益处，特别是当正在被使用的溶液是有毒的时。
将微量培养板定位为成一角度，而非将微量培养板水平地保持，也具有优点，即其通过减少被置于使用者的臂和/或腕上的应力改进了移液的舒适性。
根据本发明的第五方面提供用于吸管尖端与微量培养板孔连通的专门区域和使微量培养板倾斜的装置的组合赋予分别优于这些方面的另外的优点。例如，如果孔是倾斜的，那么从孔除去流体是较容易的，这是由于流体在孔中的单一点，即在孔的壁和孔的底部之间的接合部处聚集。此外，用于与吸管尖端连通的区域典型地位于当微量培养板被微量培养板保持器倾斜时流体聚集的点处。这确保使用者被引导至孔内的对于流体除去来说最好的位置并且每个孔的残留的流体的量被最小化。当使用粘稠溶液时特别是如此，粘稠溶液的完全的或接近完全的除去如果不以这种方式是非常困难的。此外，微量培养板的倾斜，特别是至根据本发明的优选的角度，导致吸管尖端的非常小的部分与微量培养板孔接触。这具有以下优点，即减少吸管尖端的对位于孔中的生物材料导致的破坏。此外，在其中用于连通的区域涉及吸管尖端的定位在微量培养板孔的壁和基部二者上的边缘，使得吸管尖端的尖部‘桥接’在孔壁上的点和孔基部上的点之间的缝隙的实施方案中，产生用于流体的吸出和分配的通道，这减少由生物材料的聚集导致的吸管尖端的堵塞的可能性。此外，微量培养板的倾斜使吸管尖端与孔中的内部修改部的改进的连通成为可能，并且将流体定位于修改部，这进一步改进流体从孔的引入和吸出。倾斜的保持器还可以将微量培养板置于使得内部修改部在孔的最低点处的位置中，以及还将待被吸出的流体导向至孔中的最低点。然后吸管尖端被引导至该最低点，这意味着吸管尖端的进一步控制被展示，因为其引导至孔中的最有利的和/或最稳定的点。这显著地或完全地减少吸管尖端与孔以使得吸管尖端中的吸出/分配孔洞被实质上覆盖或堵塞的方式的接合，如在吸管尖端与孔以垂直的方式接合(即，使得孔洞与孔基部/壁完全地接触)时的情况。
最终，本发明的所有的方面的优选的实施方案与在流体的引入/吸出时导致对位于孔内的生物材料的相同水平的细胞破坏的已知用于吸出或引入流体的装置或系统相比，减少将流体引入微量培养板或从微量培养板吸出流体所需要的时间的量。
还具有与上文讨论的定制的吸出和分配针在自动化系统中使用相关联的多种优点。这样的针的使用减少对位于孔内的生物物质的扰乱，这是通过提供与彼此分离的受控的和一致的吸出点和分配点，使得流体的吸出和引入在微量培养板孔内的分离的点处发生。这减少对位于孔中的生物材料导致的破坏，因为由吸出导致的任何破坏不被流体向同一个点的引入扩大。提供将流体导向微量培养板孔的内壁的分配针减少流体向孔中的流动，以及由流体向孔的引入导致的湍流，并且从而减少对位于孔中的生物物质导致的扰乱。
附图简述
图1示出了来自处于常规水平位置的标准微量培养板的单一孔，其中吸管尖端被引入以吸出或分配溶液。图1A是横截面图；图1B示出了从上方看的平面图。
图2示出了来自根据本发明的第一方面的实施方案的具有引导通道以及用于与吸管尖端连通的区域的微量培养板的单一孔，其中吸管尖端被引入以吸出或分配溶液。图2A是横截面图；图2B示出了从上方看的平面图。
图3阐明吸管尖端对正在处于常规水平位置的标准微量培养板孔的底部上生长的单层粘附细胞的影响。图3A、图3B和图3C示出了横截面图；图3D、图3E、图3F示出了从上方看的平面图。
图4示出了穿过根据本发明的第一方面的各种具有用于与吸管尖端连通的区域的微量培养板的横截面。图4A阐明其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部和壁上的两个升起的区域的微量培养板孔。图4B阐明其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部上的压痕的微量培养板孔。图4C阐明其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔的基部上的升起的区域以及位于孔的壁上的压痕的微量培养板孔。图4D阐明其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部和壁上的压痕的微量培养板孔。
图5示出了穿过根据本发明的第一方面的具有用于与吸管尖端连通的区域以及包括在孔的内壁中的锥形压痕的引导通道的微量培养板的横截面。在图5A中，用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部上的一个压痕以及在孔内部的壁中的压痕；以及引导通道，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在孔壁中的压痕中。图5B示出了其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部上的一个升起的区域以及在孔内部的壁中的压痕的微量培养板孔；以及引导通道，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在孔壁中的压痕中。图5C示出了微量培养板孔，其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部上的升起的区域，其中升起的区域中的一个位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处；以及引导通道，其中引导通道的位于接近微孔的基部处的端部终止在升起的区域中。图5D，以三维形式，示出了升起的区域对于在孔内部的基部上的定位的优选的形状。图5E和图5F，以三维形式，示出了压痕对于在孔内部的基部上的定位的优选的形状。图5G，以三维形式，提供了两个升起的区域对于在微量培养板孔内的定位的实例，其中升起的区域中的一个位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处。图5H，以三维形式，提供了两个升起的区域对于在微量培养板孔内的定位的可选择的实例，其中升起的区域中的一个位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处。图5I，以三维形式，示出了定位在微量培养板内的两个升起的区域，其中升起的区域中的一个位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处，并且另一个位于孔的基部上；以及引导通道，其中引导通道终止在孔的壁中的压痕中，压痕与位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处的升起的区域连通。图5J，以三维形式，示出了定位在微量培养板内的两个升起的区域，其中升起的区域中的一个位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处；以及引导通道的端部，其中引导通道的端部终止在位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处的升起的区域中。图5K，以三维形式，示出了位于吸管尖端可以被定位在其上的微量培养板内的两个升起的区域、引导通道、以及位于在位于孔的底部和孔的壁之间的接合部处的升起的区域的每个侧处的两个另外的升起的区域。另外的升起的区域防止吸管尖端的横向运动。图5L，以三维和横截面的形式，示出了其中用于与吸管尖端连通的区域包括在孔内部的壁中的压痕的微量培养板孔；以及引导通道，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在孔壁中的压痕中。图5M，以三维和横截面的形式，示出了其中用于与吸管尖端连通的区域包括在孔内部的壁中的压痕的微量培养板孔；以及引导通道，其中引导通道的位于微量培养板孔的基部上的端部终止在孔壁中的压痕中。图5N，以三维和横截面的形式，示出了在内部孔壁中形成引导通道的压痕，其中引导通道的端部终止在孔的基部处。图5O，以三维形式，示出了其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部上的两个升起的区域以及在孔内部的壁中的压痕的微量培养板孔；以及引导通道，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在孔壁中的压痕中。
图6，以三维形式，示出了包括在微量培养板孔的内壁上的两个升起的区域的具有引导通道的微量培养板。图6A，以三维形式，示出了位于微量培养板孔的内壁上的形成引导通道的两个升起的区域，其中引导通道的端部终止在位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处的升起的区域中。图6B和图6C，以三维形式，示出了形成引导通道的两个升起的区域的优选的形状，其中引导通道的端部终止在位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处的升起的区域中。图6D，以三维形式，示出了位于微量培养板孔的内壁上的形成引导通道的两个升起的区域，其中引导通道的端部终止在孔的基部处。
图7A示出了根据本发明的微量培养板的实施方案的横截面图和平面图(从上方看)，其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于微量培养板孔的壁和基部上的两个升起的区域。图7B示出了根据本发明的微量培养板的实施方案的横截面图和平面图(从上方看)，其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于微量培养板孔的壁和基部上的两个压痕。
图8A示出了根据本发明的微量培养板的实施方案的横截面图和平面图(从上方看)，其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部和壁上的两个压痕；以及引导通道，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在孔壁中的压痕中。图8B示出了根据本发明的微量培养板的实施方案的横截面图和平面图(从上方看)，其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的基部上的一个升起的区域以及在孔内部的壁中的压痕；以及引导通道，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在孔壁中的压痕中。
图9阐明吸管尖端对正在根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔的底部上生长的单层粘附细胞的影响。图9A、图9B和图9C示出了横截面图；图9D、图9E、图9F示出了从上方看的平面图。
图10示出了来自被保持在倾斜位置中的标准微量培养板的单一孔的横截面图，其中吸管尖端被保持在用于吸出或分配溶液的位置中。
图11A-11F阐明当微量培养板正被保持在倾斜位置中时吸管尖端对在标准微量培养板孔中的单层粘附细胞的影响。图11A、图11B和图11C示出了横截面图；图11D、图11E和图11F示出了从上方看的平面图。
图12示出了根据本发明的第二方面的位于微量培养板保持器上的微量培养板的横截面图，以及微量培养板在被倾斜时的相应的平面图。
图12A示出了根据本发明的第二方面的实施方案的微量培养板保持器的三维视图，微量培养板保持器包括两个手柄，作为用于稳定保持器的装置。
图13和图14A示出了位于根据本发明的第二方面的各种微量培养板保持器上的微量培养板的横截面图。
图14B和图14C提供用于将微量培养板固定于根据本发明的第二方面的微量培养板保持器的装置的细节。
图15-17示出了位于根据本发明的第二方面的各种微量培养板保持器上的微量培养板的横截面图，以及微量培养板在被倾斜时的相应的平面图。图15A-15C示出了可选择的用于使微量培养板倾斜的实施方案。
图18-19示出了位于根据本发明的第二方面的各种微量培养板保持器中的微量培养板当在自动化系统中使用时的横截面图，以及微量培养板在被倾斜时的相应的平面图。
图18A示出了用于在自动化系统中使用的可选择的洗涤器头的横截面图，洗涤器头包括有角度的洗涤器针。
图20示出了根据本发明的第三方面的在自动化系统中的微量培养板的横截面图，以及板在被倾斜时的相应的平面图。图20A图示了用于使自动化系统中的洗涤器头可以被操纵以与倾斜的微量培养板连通的各种方式。
图21A和图21B示出了当在自动化系统中的标准洗涤器头上使用时的一对洗涤器针。
图22A至图22D示出了根据本发明的第二方面的几对定制的洗涤器针。
图23A示出了根据本发明的第一方面的被保持在倾斜位置中的微量培养板的单一孔，微量培养板孔包括包含压痕的引导通道，以及用于与吸管尖端连通的升起的区域。图23B和图23C示出了根据本发明的第五方面的本发明的实施方案。图23B示出了根据本发明的第一方面的微量培养板的横截面图，其中每个孔包括引导通道，引导通道包括在孔内部的壁上的升起的区域。微量培养板位于根据本发明的第二方面的微量培养板保持器上。图23C示出了根据本发明的第一方面的微量培养板的横截面图，其中每个孔包括引导通道，引导通道包括在孔内部的壁中的压痕。微量培养板位于根据本发明的第二方面的微量培养板保持器上。
附图的详细描述
在图1中，吸管尖端1被引入标准微量培养板孔2中以除去残留液体3。
在图2中，吸管尖端1被引入根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′中以除去残留液体3。孔具有锥形引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在孔壁中的压痕5中。用于与吸管尖端连通的区域包括位于孔内部的壁上的压痕5以及位于孔的基部上的升起的区域6。
在图3A中，吸管尖端1被引入容纳单层粘附细胞4的微量培养板孔2中以除去残留流体3。
在图3B和图3C中，吸管尖端接触孔的基部，刮去和移去细胞，导致从孔的基部的区域5除去细胞中的某些。此外，细胞中的某些被从孔的基部移去，但是保持附着于被固定于孔的基部6的细胞。这些细胞可以在吸出时从孔分离。
在吸管尖端的引入之前的细胞分布的阐明由图3D提供。可以由吸管尖端的引入对细胞导致的破坏的阐明由图3E和图3F提供。
在吸管尖端的引入之前的细胞分布的图示由图3D提供。可以由吸管尖端的引入对细胞导致的破坏的图示由图3E和图3F提供。
在图4A中，根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′具有两个升起的区域6。一个升起的区域位于孔壁上，并且另一个位于孔基部上。升起的区域被隔开为使得当吸管尖端1被引入时，吸管尖端的边缘倚靠在升起的区域上，使得在吸管尖端和升起的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图4B示出了根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′，其具有位于孔基部上的压痕5。吸管尖端1的边缘可以被定位在压痕5内，而吸管尖端的另一个边缘倚靠孔壁。
图4C示出了根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′，其具有位于孔基部上的一个升起的区域6以及位于孔壁上的一个压痕5。升起的区域和压痕被隔开为使得当吸管尖端1被引入时，吸管尖端的边缘倚靠在升起的区域6上以及倚靠在压痕5中，使得在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域5和6之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图4D示出了根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′，其具有位于孔基部和壁上的两个压痕5。压痕被隔开为使得吸管尖端1可以被定位在压痕内，由此在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图5A示出了根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′，其具有包括在孔的内壁中的锥形压痕的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在作为用于与吸管尖端连通的区域1的压痕5中；以及位于孔的基部上的另外的压痕5，使得吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在孔的壁和基部上的两个压痕5中，由此在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图5B示出了根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′，其被特别地设计为在吸管尖端一旦被定位为用于流体的吸出或分配时防止吸管尖端的横向运动。孔包括引导通道4，引导通道4包括在孔的内壁中的锥形压痕，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在作为用于与吸管尖端连通的区域1的压痕5中；以及位于孔的基部上的升起的区域6，使得吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在孔的壁上的压痕5和孔的基部上的升起的区域6中，由此在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图5C示出了根据本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′，其具有包括在孔的内壁中的锥形压痕的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在作为用于与吸管尖端连通的区域1的升起的区域6′中；以及位于孔的基部上的另外的升起的区域6，使得吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在升起的区域6′和6上，由此在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图5D，以三维形式，示出了用于在孔内部的基部上的定位的可以作为用于与吸管尖端连通的区域1的升起的区域6的两个优选的近似棱锥的形状。图5E和图5F，以三维形式，示出了用于在孔内部的基部上的定位的可以作为用于与吸管尖端连通的区域1的压痕5的优选的近似棱锥的形状。
图5G提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的三维描绘，其具有位于孔内部中的两个升起的区域6′和6，其中一个升起的区域6′位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处，并且另一个升起的区域6位于孔内部的基部上，其中升起的区域作为用于与吸管尖端连通的区域1并且在吸管尖端1和升起的区域6′和6之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图5H提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的可选择的三维描绘，其具有位于孔内部中的两个升起的区域6′和6，其中一个升起的区域6′位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处，并且另一个升起的区域6位于孔内部的基部上，其中升起的区域作为用于与吸管尖端连通的区域1并且在吸管尖端1和升起的区域6′和6之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图5I提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的三维描绘，其具有包括在孔的内壁中的锥形压痕的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在与升起的区域6′连通的压痕5中，升起的区域6′位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处；第二升起的区域6位于孔内部的基部上。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在孔的壁上的压痕5和升起的区域6上或在两个升起的区域6′和6上，在任一种情况下都在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。吸管尖端在孔的壁中的压痕5中的至少部分定位防止吸管尖端的横向运动。
图5J提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的三维描绘，其具有包括在孔的内壁中的锥形压痕的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在升起的区域6′中，升起的区域6′位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处，且第二升起的区域6位于孔内部的基部上。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在两个升起的区域6′和6上，在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图5K提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的三维描绘，其具有包括在孔的内壁中的锥形压痕的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在升起的区域6′和两个另外的升起的区域6″′中，升起的区域6′位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处，且第二升起的区域6位于孔内部的基部上，两个另外的升起的区域6″′位于在位于孔的底部和孔的壁之间的接合部处的升起的区域6′的每一侧。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在两个升起的区域6′和6上，在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。另外的升起的区域6″′在吸管尖端一旦已经被定位在升起的区域6和6′上时防止吸管尖端的横向运动。
图5L提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的三维和横截面的描绘，其具有包括在孔的内壁中的压痕的引导通道4，引导通道4在孔的唇部处较宽并且在孔的基部处较窄，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在压痕5中。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔中并且被定位在孔的壁上的压痕5上。横截面描绘示出了具有从孔的唇部直到在压痕5处与吸管尖端连通的点的向孔壁中的均一的深度的引导通道4。
图5M提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的三维和横截面的描绘，其具有包括在孔的内壁中的压痕的引导通道4，引导通道4在孔的唇部处较宽并且在孔的基部处较窄，其中引导通道的位于微量培养板孔的基部上的端部终止在压痕5中。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔中并且被定位在孔的壁上的压痕5上。横截面描绘示出了具有从孔的唇部直到在压痕5处与吸管尖端连通的点的向孔壁中的均一的深度的引导通道4。
图5N提供根据本发明的微量培养板孔2″的内表面的三维和横截面的描绘，其具有包括在孔的内壁中的压痕的引导通道4，引导通道4在孔的唇部处较宽并且在孔的基部处较窄，其中引导通道的端部终止在孔的基部上。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔中并且被定位在微量培养板孔的基部上。横截面描绘示出了具有从孔的唇部直到与吸管尖端连通的点的向孔壁中的均一的深度的引导通道4。
图5O提供根据本发明的微量培养板孔2″的内表面的三维描绘，其具有包括在孔的内壁中的压痕的引导通道4，引导通道4在孔的唇部处较宽并且在孔的基部处较窄，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在压痕5中；升起的区域6位于孔内部的基部上。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在孔的壁上的压痕5上或在两个升起的区域6上，在任一情况下都在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。吸管尖端在孔的壁中的压痕5中或在两个升起的区域6上的至少部分定位防止吸管尖端的横向运动。
图6A提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的三维描绘，其具有由实质上平行的升起的区域6″′形成的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在升起的区域6′中，升起的区域6′位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔中并且被定位在升起的区域6′上。
图6B提供根据本发明的第一方面的微量培养板孔2″的内表面的可选择的三维描绘，其具有由升起的区域6″′形成的引导通道4，升起的区域6″′在孔的唇部和基部处具有相同的横截面积但是与垂直面成一角度以产生在孔的唇部处比在基部处宽的通道，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在升起的区域6′中，升起的区域6′位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔中并且被定位在升起的区域6′上。
图6C提供根据本发明的微量培养板孔2″的内表面的可选择的三维描绘，其具有由升起的区域6″′形成的引导通道4，升起的区域6″′具有不同横截面尺寸，在唇部处较小并且在基部处较大，以产生在孔的唇部处比在基部处宽的通道，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在升起的区域6′中，升起的区域6′位于在孔的底部和孔的壁之间的接合部处。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔中并且被定位在升起的区域6′上。
图6D提供根据本发明的微量培养板孔2″的内表面的三维描绘，其具有由升起的区域6″′形成的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在微量培养板孔的基部处。吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔中并且被定位在微量培养板孔的基部上。
图7A示出了根据依照本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′的横截面图和平面图(从上方看)，其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于微量培养板孔的壁和基部上的两个升起的区域6。升起的区域被隔开为使得当吸管尖端1被引入时，吸管尖端的边缘倚靠在升起的区域上，使得在吸管尖端和升起的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图7B示出了根据依照本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′的横截面图和平面图(从上方看)，其中用于与吸管尖端连通的区域包括位于微量培养板孔的壁和基部上的两个压痕。压痕被隔开为使得当吸管尖端1被引入时，吸管尖端的边缘倚靠在压痕中，使得在吸管尖端和压痕之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图8A示出了根据依照本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′的横截面图和平面图(从上方看)，其具有包括在孔的内壁中的锥形压痕的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在作为用于与吸管尖端连通的区域1的压痕5中；以及位于孔的基部上的另外的压痕5，使得吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在孔的壁和基部上的两个压痕5中，由此在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
图8B示出了根据依照本发明的第一方面的实施方案的微量培养板孔2′的横截面图和平面图(从上方看)，其具有包括在孔的内壁中的锥形压痕的引导通道4，其中引导通道的位于接近微量培养板孔的基部处的端部终止在作为用于与吸管尖端连通的区域1的压痕5中；以及位于孔的基部上的升起的区域6，使得吸管尖端1可以经由引导通道4被引入孔并且被定位在孔的壁上的压痕5和在孔的基部上的升起的区域6中，由此在吸管尖端1和用于与吸管尖端连通的区域之间形成通道，以用于流体的释放和吸出。
在图9A-图9C中，吸管尖端1经由在压痕5中终结的引导通道4被引入单层容纳粘附细胞7的根据本发明的第一方面的微量培养板孔2′中。孔具有位于孔基部上的升起的区域6。压痕5和升起的区域6被隔开为使得吸管尖端1的边缘可以被定位在压痕5中和升起的区域6上。因此，避免与孔基部的接触。
如图9D-图9F中所示的，由于吸管1的引入而被扰乱的细胞的数量被最小化，扰乱导致细胞从孔8′的完全的除去，或在之后保持被附着于保持被固定于孔的基部9′的细胞的细胞的部分移去。
图10阐明将微量培养板保持在倾斜位置中的影响。吸管能够更容易地和完全地抽取流体，因为尖端可以被更容易地定位在孔的最合适的部分中，流体正在被促进流入最合适的部分中。
图11A阐明将微量培养板保持在倾斜位置中的影响。在图11A、图11B和图11C中，吸管尖端接触孔的基部。然而，因为吸管尖端通过微量培养板的倾斜而被导向至孔的专门的区域，所以减少和更局部化细胞的刮去和移去，导致从孔5的基部的区域除去较少的细胞。此外，较少的细胞6被从孔的基部移去和在吸出时潜在地损失。
在吸管尖端的引入之前的细胞分布的阐明由图11D提供。当微量培养板被保持在倾斜位置中时可以由吸管尖端的引入对细胞导致的减少的破坏的阐明由图11E和图11F提供。
在图12中，吸管尖端1被引入微量培养板7的孔中，微量培养板7正被根据本发明的第二方面的微量培养板保持器保持在倾斜位置中。微量培养板保持器包括基部部分8、以倾斜平台9的形式的用于使微量培养板倾斜的装置、以及以在平台9上的两个升起的外边缘10的形式的用于将微量培养板固定于平台的装置，两个升起的外边缘10具有悬垂部11，形成微量培养板的唇部装配入其中的凹槽，由此防止微量培养板的横向的或向上的运动。微量培养板通过与升起的外边缘的内表面连通而滑动入平台上的适当的位置中。微量培养板还包括固定销钉进入其中的孔洞12，固定销钉可以在微量培养板处于适当的位置之后被插入，以防止板的横向运动。
图12A示出了包括倾斜平台9的微量培养板保持器，其具有位于保持器的两侧上的下方位处的手柄9′。手柄为操作者提供通过将手放置在手柄中的一个上或上方并且施加向下的压力来稳定保持器的装置。
在图13中，微量培养板7正被根据本发明的第二方面的微量培养板保持器保持在倾斜位置中。微量培养板保持器包括以弹簧加载的夹子12′的形式的用于将微量培养板固定于微量培养板保持器的装置。由使用者以箭头的方向施加在夹子杠杆15上的压力导致夹子所附接的弹簧13的延伸，使夹子打开并且允许微量培养板被放置在保持器中，并且当夹子返回至其不工作位置时，其将微量培养板保持在适当位置。通过将倾斜平台的一个边缘倚靠在诸如实验室工作台14的表面上，微量培养板保持器可以被直接地定位在该表面上。
图14A示出了可选择的以旋转夹子16的形式的用于将微量培养板固定于微量培养板保持器的装置，微量培养板的一个边缘可以被插入旋转夹子16中。一旦微量培养板因此与微量培养板保持器接合，那么微量培养板可以被运动至倾斜位置，使微量培养板的较远的边缘被滑动器或弹簧加载的夹子12保持在适当的位置。
图14B，以三维形式，示出了图14A中示出的旋转夹子的另外的细节。圆柱体16包括开口16′，微量培养板的一个边缘可以被插入开口16′中。圆柱体然后可以被向下旋转，以允许微量培养板被运动入倾斜位置中。两个销钉17与微量培养板保持器的一面相互作用，以限制圆柱体在两个位置之间的运动：允许微量培养板的边缘的插入的上升位置，以及将微量培养板置于所需要的角度倾斜的下降位置。手柄16″允许由操作者更容易运动圆柱体。
图14C，以三维形式，示出了可选择的用于限制圆柱形旋转夹子的运动的装置，其包括形成微量培养板保持器的一部分的成形的引导器。圆柱体被定位在引导器中，并且圆柱体和微量培养板在被插入之后与引导器在旋转的极端处17′连通，因此防止圆柱体的自由旋转。
在图15中，微量培养板保持器的基部部分具有升起的区域或突出部21。微量培养板7的一个端部位于升起的区域21上方。这将微量培养板固定在一个位置中并且还防止横向运动。
图15A示出了可选择的用于使微量培养板倾斜的装置，其包括腿部，腿部包括压痕18，微量培养板7的边缘可以被定位入压痕18中。
图15B和图15C示出了可选择的用于使微量培养板倾斜的装置。图15B示出了螺钉19，螺钉19插入根据本发明的微量培养板保持器的平台9的下侧并且可以使用螺母20来调整，螺母20在调整完成之后可以被定位在诸如实验室工作台的表面上。当螺母被转动时，其使螺钉19的端部与平台9接合或分离，因此升起或下降微量培养板的一个端部。
图15C示出了螺钉19，螺钉19具有被定位在根据本发明的微量培养板保持器的基部部分8中的一个端部以及微量培养板7的下侧可以被定位在其上的相对的端部。螺钉19的高度可以使用螺母20来调整，螺母20在被转动时使螺钉19的端部与基部部分8接合或分离，从而升起或下降微量培养板7的端部。
图16示出了根据本发明的第二方面的微量培养板保持器的另外的可选择的实施方案。位于微量培养板保持器的基部部分8上的升起的区域21突入微量培养板7的基部中。另外的特征是在微量培养板保持器上的另外的升起的区域22。这确保微量培养板不向前滑动。
图17示出了根据本发明的第二方面的微量培养板保持器的另外的可选择的实施方案。位于微量培养板保持器的基部部分8上的升起的区域21突入微量培养板7的基部中，并且保持器包括另外的升起的区域22。此外，微量培养板保持器包括压痕23，微量培养板7的边缘被置于压痕23中。这提供稳定性，以及微量培养板7的运动的限制。
图18示出了在自动化系统中的根据本发明的微量培养板保持器的实施方案。微量培养板保持器23将微量培养板7保持为固定的角度x。微量培养板保持器包括压痕24，微量培养板的基部被定位入压痕24中。自动化微量培养板洗涤器头25具有多对吸管尖端1，每对包括具有不同的长度的两个吸管尖端，其被定制为用于与本发明共同使用。多对吸管尖端的长度跨微量培养板减小，以补偿微量培养板被微量培养板保持器保持的角度。微量培养板洗涤器头25保持水平，并且在横向和/或竖直方向运动，使得其被定位在倾斜板上方并且在倾斜板上方升起和下降，以允许流体被吸管尖端吸出和分配。
图18A示出了可选择的用于在自动化系统中使用的洗涤器头。根据本发明的第一方面的微量培养板保持器23将微量培养板7保持为固定的角度x。微量培养板保持器包括压痕24，微量培养板的基部被定位入压痕24中。洗涤器头25具有多对成一角度的吸管尖端或针1，每对包括具有不同的长度的两个吸管尖端。多对吸管尖端的长度跨微量培养板减小。微量培养板洗涤器头25保持水平，但是能够横向运动，使得其可以被精确地定位在倾斜板上方。洗涤器头还能够竖直运动(垂直于水平面，或与水平面成一角度，使得向上和向下运动是‘对角线的’)，使得其可以被升起和下降，以将吸管尖端定位在微量培养板孔中，以实现从孔吸出流体和向孔释放流体。
图19阐明在自动化系统中的洗涤器头的另外的变化形式。微量培养板保持器23将微量培养板7保持为固定的角度x。微量培养板保持器包括压痕24，微量培养板的基部被定位入压痕24中。自动化微量培养板洗涤器头25具有多对吸管尖端1，每对包括具有不同的长度的两个吸管尖端，以用于吸出和分配流体。微量培养板洗涤器头25被销钉26旋转至与微量培养板的倾斜角实质上相同的角度，以补偿微量培养板被微量培养板保持器保持的角度。微量培养板洗涤器头25还在竖直方向运动，使得其在倾斜板上方被升起和下降以吸出和分配流体。
图20示出了根据本发明的第三方面的设备的实施方案。设备包括板27，板27组成传送带，传送带的一个端部被活塞驱动的臂28升起或下降至所需要的角度x，以用于由吸管尖端吸出和分配流体。将微量培养板洗涤器头25围绕销钉26旋转至所需要的角度。洗涤器头还能够横向和/或竖直运动，使得其可以被精确地定位在倾斜板上方，以及在微量培养板上方被下降和上升(垂直于水平面；或与水平面成一角度，使得向上和向下运动是‘对角线的’)以吸出和分配流体。
图20A图示了可以操纵自动化系统中的洗涤器头以与被根据本发明的第三方面的设备倾斜至期望的角度x的微量培养板连通的方式。在a中，将洗涤器头沿竖直轴线下降，并且然后旋转入与微量培养板连通的位置中。在b中，将洗涤器头水平地运动直到其被定位在微量培养板上方，旋转至所需要的角度，并且然后沿对角轴线下降以与微量培养板连通。在c中，将洗涤器头竖直地下降，旋转至所需要的角度并且然后沿对角轴线运动以与微量培养板连通。在d中，将洗涤器头沿竖直轴线下降，并且在该运动期间，使其旋转以允许其与倾斜的微量培养板连通。
图21A示出了在自动化系统中的标准洗涤器头上使用的一对洗涤器针，其包括分配尖端30和吸出尖端29，分配尖端30和吸出尖端29被布置为用于插入微量培养板孔2中，以吸出位于其中的流体3。
图21B示出了在微量培养板被倾斜时在标准洗涤器头上使用的一对洗涤器针的布置。
图22A至图22D示出了根据本发明的第二方面的几对定制的洗涤器针。在图22A和图22B中，分配尖端30和吸出尖端29远离彼此成一角度。在图22B-图22D中，分配尖端30包括弯曲部或‘扭结部’，使得尖端的端部被导向微量培养板孔的内壁。
图23阐明将根据本发明的第一方面的微量培养板保持在倾斜位置中，以提供根据本发明的第六方面的用于流体从微量培养板孔的改进的引入或除去的方法的影响。在图23A中，吸管尖端1经由在压痕5中终结的引导通道4被引入容纳单层粘附细胞7的根据本发明的第一方面的微量培养板孔2中。孔具有位于孔基部上的升起的区域6。压痕5和升起的区域6被隔开为使得吸管尖端1的边缘可以被定位在压痕5中和升起的区域6上。因此，避免与孔基部的接触。
在图23B中，吸管尖端1经由升起的引导通道13被引入根据本发明的第一方面的微量培养板2的孔中，微量培养板2正被根据本发明的第二方面的微量培养板保持器保持为期望的角度x。微量培养板保持器包括基部部分8、以倾斜平台9的形式的用于使微量培养板倾斜的装置、以及以在平台9上的两个升起的外边缘10的形式的用于将微量培养板固定于平台的装置，两个升起的外边缘10具有悬垂部11，形成微量培养板的唇部装配入其中的凹槽，由此防止微量培养板的横向的或向上的运动。微量培养板通过与升起的外边缘的内表面连通而滑动入在平台上的适当的位置中。微量培养板还包括固定销钉进入其中的孔洞12，固定销钉可以在微量培养板处于适当的位置之后被插入，以防止板的横向运动。
在图23C中，吸管尖端1经由压痕的引导通道14被引入根据本发明的第一方面的微量培养板2的孔中，微量培养板2正被根据本发明的第二方面的微量培养板保持器保持为期望的角度x。微量培养板保持器包括基部部分8、以倾斜平台9的形式的用于使微量培养板倾斜的装置、以及以在平台9上的两个升起的外边缘10的形式的用于将微量培养板固定于平台的装置，两个升起的外边缘10具有悬垂部11，形成微量培养板的唇部装配入其中的凹槽，由此防止微量培养板的横向的或向上的运动。微量培养板通过与升起的外边缘的内表面连通而滑动入在平台上的适当的位置中。微量培养板还包括固定销钉进入其中的孔洞12，固定销钉可以在微量培养板处于适当位置之后被插入，以防止板的横向运动。

Claims (27)

1.一种微量培养板，包括多个开放孔，其中所述孔中的一个或多个孔包括用于与吸管尖端连通的区域；其中所述用于与吸管尖端连通的区域位于所述孔的底部和所述孔的壁之间的接合部，并且其中所述用于与吸管尖端连通的区域包括一个或多个升起的区域或突出部和/或一个或多个凹部或压痕，所述一个或多个升起的区域或突出部位于所述孔内部的所述底部和/或所述壁上，所述一个或多个凹部或压痕在所述孔的所述壁和/或所述底部中。
2.根据权利要求1所述的微量培养板，其中所述用于与吸管尖端连通的区域包括用于防止所述吸管尖端的横向运动的装置或与用于防止所述吸管尖端的横向运动的装置连通。
3.根据权利要求2所述的微量培养板，其中所述用于与吸管尖端连通的区域包括一个或多个升起的区域以及一个或多个另外的升起的区域，所述吸管尖端能够实质上被定位在该一个或多个升起的区域上，所述吸管尖端能够被定位为支靠该一个或多个另外的升起的区域或被定位在该一个或多个另外的升起的区域之间以防止所述吸管尖端的横向运动。
4.根据权利要求2所述的微量培养板，其中用于防止所述吸管尖端的横向运动的所述装置包括一个或多个压痕。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的微量培养板，其中所述用于与吸管尖端连通的区域被定位在距彼此一定距离处。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的微量培养板，其中所述用于与吸管尖端连通的区域位于所述微量培养板的孔的相对侧处。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的微量培养板，其中所述一个或多个孔还包括引导通道。
8.根据权利要求7所述的微量培养板，其中所述引导通道容纳具有适合于使用所述微量培养板的测定的尺寸的吸管尖端。
9.根据权利要求7所述的微量培养板，其中所述引导通道包括在所述孔的内壁中的压痕或在所述孔的内壁上的一个或多个升起的区域。
10.根据权利要求7所述的微量培养板，其中所述引导通道终止在所述微量培养板的孔的壁中的压痕中。
11.一种系统，包括根据权利要求1-10中任一项所述的微量培养板和微量培养板保持器的组合，其中所述微量培养板保持器包括用于使微量培养板倾斜的装置，使得所述微量培养板被定位为使得所述微量培养板的一面、侧或边缘相对于所述微量培养板的另一面、侧或边缘竖直地升起。
12.根据权利要求11所述的系统，其中被保持的所述微量培养板与其水平定向成一角度。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述微量培养板的倾斜角是至少5°并且不大于20°。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的系统，其中用于使微量培养板倾斜的所述装置以预定的倾斜角固定或者用于使微量培养板倾斜的所述装置在使用时提供单一的预定的倾斜角。
15.根据权利要求11-13中任一项所述的系统，其中用于使微量培养板倾斜的所述装置是可调整的，使得所述微量培养板能够从实质上水平的位置运动至期望的倾斜角。
16.根据权利要求15所述的系统，其中用于使微量培养板倾斜的所述装置包括具有可调整的高度的支撑物或能够与所述微量培养板的不同部分接合以产生可变的倾斜角的支撑物。
17.根据权利要求11-13中任一项所述的系统，其中用于使微量培养板倾斜的所述装置包括所述微量培养板将被定位在其上的倾斜平台，或支撑物。
18.根据权利要求11-13中任一项所述的系统，还包括用于接合所述微量培养板的接合装置。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述接合装置是在所述微量培养板保持器上的一个或多个升起的区域或突出部或一个或多个压痕或凹部，该一个或多个升起的区域或突出部或一个或多个压痕或凹部与所述微量培养板接合以限制所述微量培养板和所述微量培养板保持器的相对运动。
20.根据权利要求11-13中任一项所述的系统，还包括用于固定地接合所述微量培养板的锁定装置。
21.根据权利要求20所述的系统，其中所述锁定装置是位于所述微量培养板保持器上的一个或多个固定夹子。
22.根据权利要求11-13中任一项所述的系统，还包括稳定所述微量培养板保持器的装置。
23.根据权利要求22所述的系统，其中稳定所述微量培养板保持器的所述装置包括一个或多个手柄。
24.根据权利要求17所述的系统，其中所述支撑物是一个或多个旋转腿、可伸缩腿或活塞布置。
25.一种自动化微量培养板设备，包括根据权利要求11-24中任一项所述的系统。
26.根据权利要求25所述的自动化微量培养板设备，还包括微量培养板洗涤器头，所述微量培养板洗涤器头能够被升起和下降和/或旋转以与处于倾斜位置的微量培养板相互作用。
27.根据权利要求26所述的自动化微量培养板设备，其中所述微量培养板洗涤器头包括定制的成对的吸出针和分配针。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9862918B2 (en) 2012-01-19 2018-01-09 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Well plate and suction device provided with well plate
EP2908116A4 (en) * 2012-10-09 2016-11-02 Furukawa Electric Co Ltd SCREENING DEVICE AND SCREENING METHOD
US9388945B2 (en) * 2013-02-01 2016-07-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. System for emulsion aspiration
JP2016518861A (ja) 2013-05-24 2016-06-30 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 生物学的試料用のケース及びケース保持器、ならびに対応する使用方法
WO2015023658A2 (en) * 2013-08-12 2015-02-19 Invivosciences Inc. Automated cell culture system and method
RU2542538C1 (ru) * 2013-11-19 2015-02-20 Николай Евгеньевич Староверов Стационарное устройство для медсестры (варианты)
JP5878254B2 (ja) * 2015-03-03 2016-03-08 ヤマハ発動機株式会社 ウェルプレートおよび該ウェルプレートを備えた吸引装置
DE102015103634A1 (de) * 2015-03-12 2016-09-29 Qiagen Gmbh Behälter zum Trocknen und Aufbereiten biologischer Proben
CN104762198A (zh) * 2015-04-16 2015-07-08 润科生物工程（福建）有限公司 液体细胞培养专用接种架
CN105296330B (zh) * 2015-11-13 2018-10-02 奥然生物科技（上海）有限公司 一种物料转移时液面倾斜的试剂卡盒
JP6779483B2 (ja) 2016-09-29 2020-11-04 住友ゴム工業株式会社 医療用検査装置及び細胞検査方法
WO2019014541A2 (en) * 2017-07-13 2019-01-17 Greiner Bio-One North America, Inc. CULTURE PLATES FOR IMAGING
JP7109719B2 (ja) 2018-02-14 2022-08-01 住友ゴム工業株式会社 特定細胞捕捉方法
JP7074303B2 (ja) * 2018-03-05 2022-05-24 地方独立行政法人鳥取県産業技術センター マイクロプレート
WO2020028406A1 (en) * 2018-07-30 2020-02-06 Curiox Biosystems Pte Ltd. Methods, devices, and apparatus for washing samples containing cells
KR102204519B1 (ko) * 2018-11-13 2021-01-19 엠비디 주식회사 세포 배양 플레이트
KR102170851B1 (ko) * 2018-11-13 2020-10-27 엠비디 주식회사 세포 배양 플레이트
BR112020026480A2 (pt) * 2018-11-16 2021-05-18 Illumina, Inc. aparelho e método de circuito fluídico laminado para um cartucho de fluido
US11614440B2 (en) 2019-01-24 2023-03-28 Sumitomo Rubber Industries, Ltd. Specific cell fractionating and capturing methods
JP7383158B2 (ja) * 2019-12-23 2023-11-17 ベックマン コールター， インコーポレイテッド ロボットハンドラを使用して試薬リザーバから液体を移送する方法
DE102020204670A1 (de) * 2020-04-14 2021-10-14 Prime23 GmbH Vorrichtung und Verfahren zum Benetzen von biologischen Material mit wenigstens einer Flüssigkeit sowie eine Halteeinrichtung
JP7422396B2 (ja) 2020-04-21 2024-01-26 Ｄ－テック合同会社 生体物質の検査装置および生体物質の検査用の容器
WO2021224408A2 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 Scienion Ag Assay plate with nano-vessels and sample recovery assembly
JP7525657B2 (ja) 2020-12-28 2024-07-30 ヤマハ発動機株式会社 細胞移動装置
FR3134017A1 (fr) * 2022-03-31 2023-10-06 Netri Dispositif de cultures cellulaires présentant une construction modulaire
WO2024115025A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-06 Resolve Biosciences Gmbh Well element, sample slide assembly, treatment apparatus, and a method of treating a sample slide assembly

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559664A (en) * 1981-08-31 1985-12-24 Prolic Ag Automatic washing- and rinsing device for titration plates or the like
CA2019873A1 (en) * 1989-07-19 1991-01-19 Mark Stander Bowen Diagnostic assay module
US5141871A (en) * 1990-05-10 1992-08-25 Pb Diagnostic Systems, Inc. Fluid dispensing system with optical locator
CN1501086A (zh) * 2002-11-15 2004-06-02 ������������ʽ���� 微量培养板液体处理系统
WO2006014452A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 Kendro Laboratory Products, Lp Microplate with temporary seals

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5766361A (en) * 1980-10-09 1982-04-22 Olympus Optical Co Ltd Plate-shaped apparatus for judging cohesion of particle
US4828386A (en) * 1987-06-19 1989-05-09 Pall Corporation Multiwell plates containing membrane inserts
JPH01267459A (ja) 1988-04-19 1989-10-25 Olympus Optical Co Ltd 粒子凝集判定容器
NL8801554A (nl) * 1988-06-17 1990-01-16 Necam Bv Intelligente besturing van autogasapparatuur.
US4980293A (en) * 1988-09-02 1990-12-25 Multi-Technology Inc. Dispensing reagents in a specimen well
EP0396115A3 (en) * 1989-05-03 1991-07-24 Abbott Laboratories Method of forming agglutinates in blood samples
US5141718A (en) * 1990-10-30 1992-08-25 Millipore Corporation Test plate apparatus
JPH052023A (ja) * 1991-06-25 1993-01-08 Fuaruko Bio Syst:Kk 検査血液分注指示装置
US5380493A (en) * 1992-03-27 1995-01-10 Chavez; Jeffery B. Cell well plate holder and well marking system
AU722335B2 (en) * 1995-07-31 2000-07-27 Precision System Science Co., Ltd. Container
US6027694A (en) 1996-10-17 2000-02-22 Texperts, Inc. Spillproof microplate assembly
AU5233598A (en) * 1996-12-20 1998-07-17 Imaging Research, Inc. A micro-well plate for imaging of fluorescent, chemiluminescent, bioluminescent,and colorimetric assays
US5972694A (en) * 1997-02-11 1999-10-26 Mathus; Gregory Multi-well plate
US6045753A (en) * 1997-07-29 2000-04-04 Sarnoff Corporation Deposited reagents for chemical processes
DE19742163C2 (de) * 1997-09-24 2001-12-13 Steffen Hering Vorrichtung und Verfahren zur Behandlung von Objekten in einem Flüssigkeitsbad
US5951783A (en) * 1998-05-15 1999-09-14 Bio-Tek Holdings, Inc. Universal washing apparatus for microtiter plate and the like
US6872535B2 (en) * 1998-05-20 2005-03-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Three-dimensional array of supports for solid-phase parallel synthesis and method of use
DK1427528T3 (da) 2001-05-30 2006-09-25 Biolex Inc Plade og fremgangsmåde til höjkapacitetsscreening
US7169577B2 (en) * 2001-07-27 2007-01-30 Surface Logix, Inc. Cell isolation and screening device and method of using same
WO2003022440A2 (en) * 2001-08-16 2003-03-20 Millipore Corporation Holder for multiple well sequencing / pcr plate
US7381375B2 (en) * 2001-10-26 2008-06-03 Millipore Corporation Assay systems with adjustable fluid communication
DE10200541A1 (de) * 2002-01-09 2003-07-24 Zeiss Carl Jena Gmbh Mikrotiterplatte
JP2003302411A (ja) * 2002-04-10 2003-10-24 Matsushita Electric Ind Co Ltd 分注装置
CA2521539A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-28 Irm, Llc Material removal and dispensing devices, systems, and methods
US7516749B2 (en) * 2003-04-08 2009-04-14 Neogen, Llc Methods of and apparatus for washing high-density microplates
DE20307590U1 (de) * 2003-05-12 2003-07-10 biostep Labor- und Systemtechnik GmbH, 09387 Jahnsdorf Pipettierständer
EP1547691A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Microtiter plate, system and method for processing samples
US7224630B2 (en) 2005-06-24 2007-05-29 Freescale Semiconductor, Inc. Antifuse circuit
US20070009396A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Hong Kong Ch Gene Ltd Multi-well plate guide protector and method for multi-well dispensing
US7516934B2 (en) * 2006-02-24 2009-04-14 Bio-Rad Laboratories, Inc. Sample plate support of adjustable angular orientation
US8435782B2 (en) * 2006-02-24 2013-05-07 Kuraray Co., Ltd. Cell culture container and method of producing the same
EP1854542B1 (en) * 2006-05-12 2011-03-30 F. Hoffmann-La Roche AG Multi-well filtration device
ITTO20060833A1 (it) * 2006-11-23 2007-02-22 Silvano Battaglio Micropozzetto convesso al fine di creare una camera perimetrale di raccolta degli elementi corpuscolati
WO2008088781A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 High Resolution Engineering, Inc. Microplate kit
US20090010811A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Chan Richard T L System for Selective Illumination of Well Plates
WO2009066503A1 (ja) * 2007-11-22 2009-05-28 Murata Manufacturing Co., Ltd. プローブアレイ用基体およびその製造方法ならびにプローブアレイおよびその製造方法
DE102008019691A1 (de) * 2008-04-15 2009-10-29 Technische Universität Ilmenau Teilaktives mikrofluidisches System für die 3D-Zellkultivierung sowie Verfahren zu dessen Perfusion
WO2010144859A2 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Life Technologies Corporation Devices and methods for automated sample preparation, assay, and analysis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559664A (en) * 1981-08-31 1985-12-24 Prolic Ag Automatic washing- and rinsing device for titration plates or the like
CA2019873A1 (en) * 1989-07-19 1991-01-19 Mark Stander Bowen Diagnostic assay module
US5141871A (en) * 1990-05-10 1992-08-25 Pb Diagnostic Systems, Inc. Fluid dispensing system with optical locator
CN1501086A (zh) * 2002-11-15 2004-06-02 ������������ʽ���� 微量培养板液体处理系统
WO2006014452A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 Kendro Laboratory Products, Lp Microplate with temporary seals

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