CN102665641A

CN102665641A - 用于生物制药应用的塑料压力容器及其方法

Info

Publication number: CN102665641A
Application number: CN2010800565346A
Authority: CN
Inventors: 让-皮埃尔·R·卡拉姆; 詹姆斯·J·内森; 理查德·D·塞尔
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2009-12-17
Filing date: 2010-08-09
Publication date: 2012-09-12
Also published as: EP2512397A1; JP2013514508A; WO2011084176A1; US20120252118A1; BR112012014383A2

Abstract

本文描述了一种用于生物制药应用的模制塑料压力容器及其方法。所述模制塑料压力容器具有至少为3226cm²（500英寸²）的表面积并且包含聚苯醚聚合物；和至少一种抗氧化剂。

Description

用于生物制药应用的塑料压力容器及其方法

技术领域

本发明描述了用于生物制药应用的具有大表面积的模制塑料压力容器。还描述了制备和使用模制塑料压力容器的方法。

背景技术

传统上已使用设置在不锈钢容器中的垂直堆叠过滤元件来进行生物处理过滤。通常，不锈钢容器用于控制系统压力。过滤元件可能难以组装到设备中以及从设备中拆卸出，因为其通常设置在与设备基部连接的长中央轴柄上方。这可能需要特别是在使用该产品后使用架空辅助起重装置，因为当其润湿时，滤筒往往会变重。此方法通常也比较麻烦，因为未对残余工艺液体进行控制，这可导致生物有害液体对使用者的暴露。此外，该设备需要在使用后进行充分清洁以消除交叉污染暴露。这需要时间、精力、清洁剂（其并不环保）以及许多材料之间潜在的交叉污染（如果未对设备进行充分清洁）。鉴于至少这些原因，行业已转向使用完全一次性的产品（如基于聚合物的产品），其允许排除接触工艺流体的任何组分。例如，美国临时专利申请61/256643（Bryan等人）和美国专利申请公开No.2005/0279695（Straeffer等人）中描述了一次性过滤系统。

发明内容

有必要辨识可用于生物制药应用中的模制塑料压力容器，其具有耐化学性、足够的结构强度、可焊接、耐高压加热、具有合格的分离和浸出特征，以及任选地在美学上可接受。

在一个方面，本发明提供一种用于生物制药应用的模制塑料压力容器，其包含：聚苯醚和至少一种抗氧化剂，其中模制塑料压力容器的表面积为至少3226cm²（500英寸²）。

在一些实施例中，用于生物制药应用的模制塑料压力容器还包含白色着色剂。

在一些实施例中，用于生物制药应用的模制塑料压力容器还包含聚苯乙烯。

在一些实施例中，公开了一种过滤生物制药基质的方法，该方法包括提供本文所述的模制压力容器，其中模制压力容器包含过滤介质；通过过滤介质过滤生物制药流体。

在另一方面，公开了一种制备用于生物制药应用的模制塑料压力容器的方法，该方法包括：使包含表面积为至少3226cm²（500英寸²）的腔体的模具与包含聚苯醚和至少一种抗氧化剂的熔融混合物接触；以及冷却熔融混合物以形成模制塑料压力容器。

在一些实施例中，与通过相同方法制备但是其中所述熔融混合物不含任何抗氧化剂而得到的模制制品相比，所述模制塑料压力容器未表现出发黄。

以上概述并非意图描述每个实施例。本发明的一个或多个实施例的详细内容也在以下说明中阐述。通过具体实施方式和权利要求书，其他特征、对象和优点将显而易见。

附图说明

图1为用于生物制药应用中的容器的示意图。

具体实施方式

如本文所用，术语

“一个（一种）”和“所述”可替换使用并意指一个或多个；并且

“和/或”用于表示所说明的情况之一或两者均可能发生，例如，A和/或B包括（A和B）和（A或B）。

另外，本文中由端点表述的范围包括该范围内所包含的所有数值（如，1到10包括1.4、1.9、2.33、5.75、9.98等）。

另外，本文中“至少一个”的表述包括一个及以上的所有数目（如至少2个、至少4个、至少6个、至少8个、至少10个、至少25个、至少50个、至少100个等等）。

在过滤技术领域，已知堆叠支承和封装过滤介质的外壳形成过滤和/或纯化流体的设备。这些外壳和设备在设计和操作方面有所不同。为定义本文所用的术语，图1中示出的为设备10，其用于过滤流体。设备10包括分别用于流体进入和流体退出的入口22和出口24。该设备包括模制塑料压力容器。在一个实施例中，多个模制塑料压力容器如图1所示堆叠。设备10包括容纳在任选壳体20中的模制塑料压力容器30a、30b、30c…30n。模制塑料压力容器包括一个用于过滤流体的过滤元件。在一个实施例中，模制塑料压力容器包括不止一个过滤元件。例如，图1中的模制塑料压力容器30b包括三个过滤元件40、41和42。在一个实施例中，过滤元件相同。在另一个实施例中，过滤元件不同。图1仅为说明目的且不应用于不当地限制本发明。例如，虽然未示出，但过滤元件可为透镜状过滤器和/或入口和出口可共同设置在设备上。

过滤元件（例如过滤介质）不仅具有筛蔽效应（粗颗粒据此保留在过滤元件的表面上），而且特别具有针对细颗粒的深度效应，所述细颗粒保留在过滤材料的空隙空间内。根据所用材料的类型，这些过滤元件可例如还具有吸附效应或以另一种超过单纯机械过滤效应的方式与未过滤流体相互作用。此外，可随后针对某些应用处理表面以防止干燥和潮湿状态的纤维颗粒的分离。过滤活性材料为本领域的技术人员所已知并且包括（例如）珍珠岩、硅藻土、纤维材料和吸附物质，例如活性炭聚乙烯基吡咯烷和聚乙烯基吡咯烷-碘物质。多孔结构的孔隙度介于约50-80体积%的过滤元件可能相对易碎。

本发明涉及用于对过滤介质进行机械支承和增强的模制塑料压力容器。模制塑料压力容器的例子包括可以下列过滤设备商购获得的那些：“ZETA PLUS ENCAPSULATED SYSTEM”，3M Purification Inc.(St.Paul,MN)；“MILLISTAK+POD DISPOSABLE DEPTH FILTER SYSTEM”，Millipore Corp.(Billerica,MA)；和“STAX DISPOSABLE DEPTH FILTERSYSTEM”，Pall Corp.(Port Washington,NY)。

本文所公开的模制塑料压力容器耐腐蚀性材料、有足够的结构强度、可焊接、耐高压加热、具有合格的分离和浸出特征，以及任选地在美学上可接受。

本发明的模制塑料压力容器包含含有聚苯醚（PPO，也称作聚亚苯基醚）的聚合物组合物。聚苯醚为线性无定形聚合物。聚苯醚可经由酚类化合物（例如2,6-二甲基苯酚）的氧化偶联形成。此聚合物可与其他聚合物（例如聚酰胺、聚苯乙烯、高抗冲聚苯乙烯、或聚烯烃）共混形成热塑性树脂。示例性聚烯烃包括：聚丁二烯、聚乙烯、聚丙烯、以及它们的组合。一般来讲，共混聚合物包含每100总重量份的所含聚合物至少1、2、4、5、10、20、25、30、40或甚至50重量份的聚苯醚；至多50、60、70、75、80、90、95或甚至99重量份的聚苯醚。

市售的共混聚苯醚可例如以商品名“NORYL GFN”或“NORYLPPX”得自SABIC Innovation Plastics Holdings(Brampton,Ontario)；以“XYRON”得自Asahi Kasei(Fowlerville,MI)；和以“LURANYL”得自BASF Corp.(Florham Park,NJ)。

特别可用的是包含聚苯醚聚合物和聚苯乙烯的共混物的聚合物组合物，其形成称作改性聚苯醚的热塑性树脂。已证实这些改性聚苯醚可焊接且耐高压加热。另外，发现改性聚苯醚可经受对诸如苛性碱溶液之类的化学物质的暴露，苛性碱溶液可用于生物制药应用中进行过滤前或过滤后卫生处理。

为了提供对压力容器的结构支承，可将增强填料添加到聚合物组合物中。可使用足以赋予增强性的量的增强填料，例如，金属，如铝、铁或镍；和非金属，如碳丝、硅酸盐、钛酸钾、钛酸盐晶须和玻璃颗粒。示例性玻璃颗粒包括：薄片、纤维（或晶须）、囊泡和珠粒。玻璃可包括石灰-铝硼硅酸盐玻璃，其为相对不含苏打的玻璃（称为“E”玻璃）或低苏打玻璃（称为“C”玻璃）。增强填料可以基于增强填料和聚合物的总重量计的以下量添加：至少5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%或甚至30重量%；至多20重量%、25重量%、30重量%、40重量%、50重量%或甚至60重量%。

聚合物组合物可包含其他单体或填料以提高成品的可加工性或机械性质或化学性质。填料包括本领域中已知的那些填料；例如，滑石、云母、粘土、氢氧化镁、钛酸钾、碳（纤维或颗粒）、碳酸钙等。填料可以基于所含聚合物的总重量计的以下量添加：至少1重量%、2重量%、5重量%、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%或甚至50重量%；至多10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、40重量%、60重量%、80重量%或甚至100重量%。

在一些实施例中，组合物不含阻燃剂或包含低于0.01%的阻燃剂，而在其他实施例中，组合物包含阻燃剂，例如非卤化和卤化化合物。示例性卤化化合物包括：氯化和溴化磷酸盐（例如溴化磷酸酯、多溴化磷酸芳基酯等）。

通常，商业改性聚苯醚树脂可呈天然色（黄褐色）、黑色、蓝色和灰色。因为本文所公开的模制制品用于生物制药应用（例如清洁室、药品生产质量管理规范(GMP)设施等），所以需要具有符合审美的组分。因此，可将不透明的白色着色剂添加到聚合物组合物中。示例性白色着色剂包括二氧化钛、氧化锌、硫化锌、硫酸钡、碳酸钙和滑石。这些白色着色剂以基于所含聚合物总重量计的以下量添加至聚合物组合物中：不超过2重量%、4重量%、5重量%、6重量%、8重量%、10重量%或甚至20重量%。

据发现在用白色着色剂模制改性聚苯醚时，所得制品表现出黄化。因此，将抗氧化剂在模制之前添加到聚合物组合物中以抑制黄化。示例性抗氧化剂包括受阻酚、亚磷酸盐、硫酯和胺。

示例性受阻酚包括通常称为BHT的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（由Shell Chemical Co.以商品名Ionol出售）；4,4-亚甲基双(2,6-二叔丁基苯酚)和2,6-二叔丁基-4-正丁基苯酚；四[亚甲基-3-(3’,5’-二叔丁基-4’-羟苯基)丙酸酯]甲烷；硬脂基-3-3-(3’,5’-二叔丁基-4’-羟苯基)丙酸酯；N,N’-己烷-1,6-二基双[3-(3,5-二叔丁基)-4-羟苯基]丙酰胺；N,N’-双(3,5-二丁基-4-羟基-苯基丙酰基)肼；和三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)异氰脲酸酯（由Ciba-GeigyCorp.(Dover Township,NJ)分别以商品名“IRGANOX 1010”、“IRGANOX 1076”、“IRGANOX 1098”、“IGANOX MD-1024”和“IGANOX 3114”出售）；2,4,6-三-(3’-5-二叔丁基-4-羟基苄基)-1,3,5-三嗪；2,2-亚甲基双(4-甲基-6-叔丁基苯酚；4,4’-亚丁基双(3-甲基-6-叔丁基苯酚)、3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸正十八烷基酯；1,1,3-三(2-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)丁烷；季戊四醇；四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯]；生育酚（例如维生素E）、以及它们的组合。

示例性亚磷酸盐包括：三-(2,4-二叔丁基苯基)磷酸酯和双(2,4-二叔丁基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯（由Chemtura Corp.(Middlebury,CT)以商品名“ALKANOX 240”和“ULTRANOX 626”出售）；三(壬基苯基磷酸酯和二硬酯基季戊四醇二亚磷酸酯）；以及它们的组合。

示例性硫酯包括：硫代二丙酸二月桂酯和硫代二丙酸二硬脂酯（由Ciba-Geigy Corp分别以商品名“IRGANOX PS800”和“IRGANOXPS802”出售）；二肉豆蔻基硫代二丙酸酯；硫代二丙酸、以及它们的组合。

示例性胺包括：丁基化的辛基化二苯胺；壬基化二苯胺；（由Ciba-Geigy Corp.分别以商品名“IRGANOX L-57”和“IRGANOX L-67”出售）；4,4’-二辛基二苯胺；（由ThermoFisher Scientific(Waltham,MA)以商品名“VANOX-12”出售）；二枯基化二苯胺；（以商品名“PERMANAX CD”出售）；以及它们的组合。

在一个实施例中，可共混抗氧化剂，例如受阻酚也可与磷酸酯（例如儿茶酚-2,6-二叔丁基-4-甲基-苯酚-亚磷酸酯）和/或烷基胺（例如二甲基十八烷基胺）混合。

将抗氧化剂以足以防止黄化的量添加到包含聚苯醚的聚合物组合物中，黄化根据ASTM E313-98由CIE色隙和计算的黄度指数(YI)测定。在一个实施例中，添加的抗氧化剂的量基于聚合物的总重量计为至少0.5重量%、1重量%、2重量%、4重量%、5重量%、6重量%或甚至8重量%；至多2重量%、4重量%、5重量%、6重量%、8重量%、10重量%或甚至12重量%。在一个实施例中，本发明的模制塑料压力容器与通过相同方法制备但是其中所述熔融混合物不含任何抗氧化剂而得到的模制制品相比未表现出发黄。例如，通过相同方法（其中熔融混合物包含至少一种抗氧化剂而另一模塑混合物不含抗氧化剂）制备的两种模制制品之间的YI差值大于0.3、0.5、1.0、1.5、2、2.5或甚至3。

使用本领域已知的模制方法（例如注模方法）模制聚合物组合物。其他示例性模制方法包括热成形、传递模塑、旋转模塑、反应注模、压缩模制、挤出、液体浇注、选择性激光烧结和立体光照型技术。

在另一个实施例中，作为对抗氧化剂的补充或替代，可通过在模制聚苯醚之前用惰性气体吹扫模来形成符合审美的模制塑料压力容器。

可使用诸如氩、氦或氮的惰性气体。使用本领域的普通技术人员已知的技术将惰性气体引入模具中，以排空模室中的空气和氧。

例如，可通过模室中的通风孔提供惰性气体，以在对模具预热时排空空气。可将惰性气体通过压力推入模具中或通过真空牵拉到模具中。惰性气体以预定的时间流经模具以排空来自模室的基本上全部的空气和氧。排空后，将熔融聚苯醚树脂引入排空的模室中，随后硬化。

如本领域的普通技术人员所已知，模室可包括通风孔，这些通风孔使得排出的空气和/或氧排放，并且随后在填充模室时允许惰性气体随着熔融树脂填充模室而排放。如果使用压力，可在介于6.8kPa和1380kPa【1psi和2000psi（磅/平方英寸）】之间的压力下引入惰性气体，介于6.8kPa和138kPa（1psi和20psi）之间的低压是优选的，因为使用较少的气体。如果使用真空，则在50.8kPa【15inHg（英寸汞）】至约98.2kPa (29inHg)范围内的真空可足以从模室排空空气和氧。

这些模制塑料压力容器可用于生物制药应用中，以移除杂质或分离特定的被分析物或多种被分析物。示例性应用包括：澄清哺乳动物细胞培养收获物；澄清细菌、酵母和杂交细胞裂解物；移除宿主细胞蛋白；减少病毒和DNA；移除蛋白质聚集体以及移除内毒素。

如上所述，模制塑料压力容器用于对过滤介质提供机械支承和增强。一般来讲，模制塑料压力容器包括多个以轮辐状方式从中心毂向外径向延伸的肋，例如美国专利No.4,783,262（Ostreicher等人）中公开的那些，然而，任何肋的几何形状可用于有效支承过滤介质并且不会妨碍流体流经容器。模制塑料压力容器的模制聚合物基本上是无孔的（即，流体通常不会渗透模制塑料压力容器的改性聚苯醚）。

在一个实施例中，模制塑料压力容器用于过滤大量的生物制药流体。因为这些流体可能包含大体积的固体，所以过滤介质通常具有大表面积。本发明的模制塑料压力容器的表面积为至少2581、3226、3871、4839或甚至6452cm²（400、500、600、750或甚至1000英寸²）；至多6452、12903、25807、38710或甚至51613cm²（1000、2000、4000、6000或甚至8000英寸²）。

本文所公开的模制塑料压力容器可封装过滤介质，该过滤介质由扁平材料，例如过滤纸板、纸材、贴砖或织物制成。模制塑料压力容器可用于深度过滤系统中。深度过滤系统包括深度过滤器（包含有机和/或无机纤维和/或颗粒状物质），其为将颗粒保持在整个介质上而不是仅在介质表面上的过滤介质。因为深度过滤系统能够过滤包含高颗粒负载的液体而不阻塞，所以其通常用于生物制药应用中。

在本发明的一个实施例中，深度过滤器设置在本文所公开的模制压力容器的内部，形成深度过滤系统。然后使用本领域中已知的技术（例如反压、重力、离心力等）使生物制药流体（如以上所公开的那些）通过深度过滤系统，从而过滤（或纯化）生物制药流体。

实例

本发明的优点和实施例通过下面的实例来进一步说明，但这些实例中所述具体材料及其量，以及其他条件和细节不应被解释为不当地限制本发明。在这些实例中，除非另外指明，否则所有百分比、比例和比率都按重量计。

材料表

注模1：

用不同的加工方法，例如CNC加工、EDM、磨削由420不锈钢制成注模并且手动抛光。该模具用于制备与例如美国临时专利申请No.61/256,643（Bryan等人）中图9和10中所公开的压力容器类似的压力容器。该模具的腔体的表面积为大约6,450cm²(1000in²)且体积为大约1,606cm³(98in³)。

注模2：

用不同的加工方法，例如CNC加工、EDM、磨削由420不锈钢制成注模并且手动抛光。该模具用于制备直径8.3cm(3.28in)的O形环保持器，其高度为11.1mm(0.440in)并且最大壁厚为4.8mm(0.190in)。该模具的腔体的表面积为大约90cm²(13.9in²)且体积为大约8cm³(0.5in³)。

比色方法：

从模制塑料压力容器切割两个（就比较例A而言为三个）较平坦的样品，并且原样使用模制O形环保持器。使用以商品名“X-RITE SP64”球形分光光度计/色差计(X-Rite USA,Grand Rapids,MI)出售的色度计。在使用之前即重新校准光谱仪（归零至基准白和基准黑）。根据ASTM E313-98使用具有10度观察器和4mm光斑尺寸的CIE Source D65收集排除镜面(SPEX)反射数据并记录YI，还记录L*a*b*色隙值。结果在表2中示出。

实例1-5和比较例A(Comp.Ex.A)：

PPO和抗氧化剂（如果使用）按照表1中所述干式共混，其中kg表示千克，g表示克，并且lb表示磅。将干式共混材料置于610Tons Toyo注模机（从Plastixs LLC(Shrewsbury,MA)商购获得）中并加热至大约299℃(570℉)。将熔融树脂注入此前加热至82℃(180℉)的注模1中。当将模具用熔融聚合物填充后，将循环通过模具的水用于模和模制制品冷却。冷却后，打开模具，并将模制制品从模具中手动取出并放置在平台上，使其冷却至室温。对所得模制制品进行目测观察并根据上述比色法进行测试。结果记录于下表1中。

比较例B(Comp.Ex.B)：

将PPO置于注模机（由Van Dorn制造的610Tons Demag注模机）中并加热至299℃(570℉)。将熔融树脂以7.6厘米/秒（3英寸/秒）的速率注入注模2中。当将模具用熔融聚合物填充后，用水将模具冷却至93℃(200℉)。冷却后，打开模具并将模制制品喷入具有塑料内衬的仓中并冷却至室温。对所得模制制品进行目测观察并根据上述比色法进行测试。结果记录于下表1中。

表1

表2

如以上表1和2所示，比较例B表现出白色，然而在定量测试时发现其表现出某种程度的黄色。比较例A表现出视觉上的黄色，其中在模制制品的整个表面上具有明显的黄斑。如表1所示，向实例1-5中的聚合物组合物添加抗氧化剂有助于降低YI值，在某些情况下，使得所得制品的颜色更加均一。

在不脱离本发明的范围和精神的情况下，对本发明的可预见的修改和更改对于本领域的技术人员而言将显而易见。本发明不应局限于本申请中所示出的用于示意性说明的实施例。

Claims

1.一种用于生物制药应用的模制塑料压力容器，包含：

聚苯醚；和

至少一种抗氧化剂，

其中所述模制塑料压力容器的表面积为至少500平方英寸。

2.根据权利要求1所述的模制塑料压力容器，还包含聚苯乙烯。

3.根据前述权利要求中任一项所述的模制塑料压力容器，还包含白色着色剂。

4.根据前述权利要求中任一项所述的模制塑料压力容器，还包含玻璃颗粒。

5.根据前述权利要求中任一项所述的模制塑料压力容器，其中所述至少一种抗氧化剂的添加量足够防止由根据ASTM E313-98的黄度指数确定的发黄。

6.根据前述权利要求中任一项所述的模制塑料压力容器，其中所述至少一种抗氧化剂选自以下之一：四[亚甲基-3-(3’,5’-二叔丁基-4’-羟苯基)丙酸酯]甲烷、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸、以及它们的组合。

7.一种过滤生物制药基质的方法，包括：

提供根据权利要求1-5中任一项所述的模制压力容器，其中所述模制压力容器包含过滤元件；以及

通过所述过滤元件过滤生物制药流体。

8.一种制备用于生物制药应用的模制塑料压力容器的方法，包括：

使包含表面积为至少500平方英寸的腔体的模具与包含聚苯醚和至少一种抗氧化剂的熔融混合物接触；以及

冷却所述熔融混合物以形成所述模制塑料压力容器。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，与通过相同方法制备但是其中所述熔融混合物不含任何抗氧化剂而得到的模制制品相比，所述模制塑料压力容器未表现出发黄。