CN102652123B - 5-甲基-5-己烯酸烷基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供可以在工业上廉价且有效地制备5-甲基-5-己烯酸烷基酯的方法。本发明的5-甲基-5-己烯酸烷基酯的制备方法的特征在于，对(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二烷基酯在水和碱的存在下进行加热，由此进行脱羧反应。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药/农药中间体及其它的精密化学品的原料有用的化合物——5-甲基-5-己烯酸烷基酯的制备方法。
背景技术
以往，作为5-甲基-5-己烯酸烷基酯(5-甲基-5-己烯酸烷基酯)的制备方法，已知有利用丙烯酸酯与异丁烯的烯反应的方法(参照非专利文献1)，在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使用2倍摩尔的水和作为亲核试剂的等摩尔的氯化钠，使(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二甲酯进行脱羧反应的方法(Krapcho反应)(参照非专利文献2)。
非专利文献1：Australian Journal of Chemistry、1977年、30卷、2733页
非专利文献2：Bull. Chem. Soc. Jpn.、2007年、80卷、8号、1597页。
发明内容
利用非专利文献1中记载的方法时，所得到的最终产物的收率低，此外，还存在副生成70%左右的难以分离的异构体的问题。
利用非专利文献2中记载的方法时，必须使用氯化钠作为亲核试剂。此外，还存在副生成具有毒性的化合物氯甲烷(CH3Cl)的问题。
从而，本发明的目的在于，提供可以在工业上廉价且有效地制备5-甲基-5-己烯酸烷基酯的方法。
即，本发明为下式(2)所示的5-甲基-5-己烯酸烷基酯(以下有时称为化合物(2))的制备方法，其特征在于，对下式(1)所示的(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二烷基酯(以下有时称为化合物(1))在水和碱的存在下进行加热，由此进行脱羧反应，
[化学式1]
(式中，R表示碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基)
[化学式2]
(式中，R如上述定义所述)。
发明效果
根据本发明，可以在工业上廉价且有效地制备作为药物/农药中间体及其它的精密化学品的原料有用的化合物——5-甲基-5-己烯酸烷基酯。
具体实施方式
以下，对用于实施本发明的具体实施方式进行更具体地说明。
本发明的制备方法中，使用化合物(1)作为起始原料。
式中，R表示碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基。R的碳原子数优选为1～8，更优选为1～4，进一步优选为1或2。作为R，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基等。其中，特别优选为甲基、乙基。
化合物(1)，若有市售品则可以购入该市售品，此外，也可以通过合成来制备该化合物(1)。对于化合物(1)的合成方法不特别限定，可以适当参照有机化学的技术领域中的以往公知的技术。
作为合成化合物(1)的方法的一例，可以举出后述的制备例1以及制备例2中记载的方法。上述方法中，首先在三乙胺等碱的存在下，使异戊二烯醇与甲磺酰氯反应，得到甲磺酸异戊二烯基酯。接着，使根据需要通过常规方法分离、纯化得到的该甲磺酸异戊二烯基酯，在乙醇钠等碱的存在下，与丙二酸二烷基酯反应。根据需要使用酸进行中和步骤，由此得到化合物(1)。
此外，也可以适用Journal of Organic Chemistry、61、2266(1996)中记载的方法等来合成化合物(1)。
本发明的制备方法中，通过对作为起始原料的化合物(1)进行加热，使其进行脱羧反应，得到作为目标产物的化合物(2)。
对加热的条件不特别限定，只要进行脱羧反应即可。加热温度优选为100～200℃，更优选为130～200℃，进一步优选为150～180℃。此外，反应时间优选为10分钟～30小时，更优选为1～15小时。应予说明，对反应体系的压力条件不特别限定，可以在常压、加压、减压的任意条件下进行，但是通常优选为常压条件。
对本发明的制备方法中的水的用量不特别限定，但是相对于化合物(1)1摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1～3摩尔。应予说明，根据加热温度(具体地说，加热温度为反应体系的压力条件下的水的沸点以上时)，优选连续地或间歇地将水添加到反应体系中，而并非初期就将水加入到反应体系中。
作为本发明的制备方法中使用的碱，可以举出胺化合物、碱金属化合物、碱土类金属化合物等。碱可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
作为优选的胺，可以举出叔胺化合物、杂环胺化合物。作为叔胺化合物，可以举出例如三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、三己基胺、三辛基胺等三烷基胺，二乙基甲基胺、二丁基乙基胺等二烷基烷基胺等脂肪族叔胺；三环己基胺等三环烷基胺，二环己基甲基胺等二环烷基烷基胺，环己基二甲基胺等环烷基二烷基胺等脂环族叔胺；三苯基胺等三芳基胺，N,N-二甲基苯胺等芳基二烷基胺等芳香族叔胺。作为杂环胺化合物，可以举出例如吡啶、甲基吡啶、乙基吡啶、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、2,3-二氮杂萘、1-甲基咪唑、N,N-二甲基氨基吡啶等。
作为碱金属化合物，可以举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯等碱金属氢氧化物，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯等碱金属碳酸盐，碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯等碱金属碳酸氢盐，重碳酸锂、重碳酸钠、重碳酸钾、重碳酸铷、重碳酸铯等碱金属重碳酸盐，丁醇钾、乙醇钾、甲醇钾、丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、丁醇锂、乙醇锂、甲醇锂等碱金属醇盐等。作为碱土类金属化合物，可以举出氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡等碱土类金属氢氧化物，碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡等碱土类金属碳酸盐，碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡、碳酸氢铷等碱土类金属碳酸氢盐，重碳酸铍、重碳酸镁、重碳酸钙、重碳酸锶、重碳酸钡等碱土类金属重碳酸盐等。
碱可以单独使用1种也可以并用2种以上。作为碱，优选为胺化合物，更优选为叔胺化合物或杂环胺化合物，特别优选为叔胺化合物。
对碱的用量不特别限定，但是相对于化合物(1)1摩尔，优选为0.001～10摩尔，更优选为0.01～1摩尔。
本发明的制备方法可以在溶剂的存在下或非存在下实施。作为溶剂，可以举出例如己烷、庚烷、辛烷等饱和脂肪族烃，苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯、偏三甲苯、乙基苯等芳香族烃；乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、三甘醇二甲基醚等二元醇二甲基醚，四氢呋喃、二噁烷等醚，乙酸乙酯、乙酸辛酯、丁酸甲酯等酯，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤化烃，以及它们的混合物等。使用溶剂时，对其用量不特别限定，但是从反应速度、经济性等观点考虑，相对于化合物(1)1质量份，优选为100质量份以下，更优选为50质量份以下，进一步优选为10质量份以下。
本发明的制备方法中，作为化合物(1)进行脱羧反应时的副产物，生成下式(3)
[化学式3]
(式中，R如上述定义所述。)
所示的醇。例如，如后述的实施例1所述，作为化合物(1)，使用(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯(R=乙基)时，副生成乙醇。
本发明的制备方法中，优选一边将如上所述的副生成的醇除去到反应体系外，一边进行反应。作为将副生成的醇除去到反应体系外的方法，不特别限定，但是优选蒸馏除去。应予说明，对于副生成的醇，每当生成时可以蒸馏除去其全部量，也可以蒸馏除去其一部分。
所得到的5-甲基-5-己烯酸烷基酯可以通过例如过滤、浓缩、蒸馏、萃取、晶析、重结晶、柱色谱等公知的分离纯化方法，或通过它们的组合来进行分离纯化。
通过本发明的制备方法制备的5-甲基-5-己烯酸烷基酯优选用作医药/农药中间体及其它的精密化学品的原料。
实施例
以下通过实施例等对本发明进行更具体地说明，但是本发明不被下述实施例所限定。
<制备例1>
向具备冷凝器、温度计、滴液漏斗、机械搅拌机的2L四颈圆底烧瓶中加入异戊二烯醇172g(2.00mol)、三乙胺222g(2.20mol)、甲苯800g。将内温保持在5～15℃的同时向该溶液中用3小时滴加甲磺酰氯240g(2.10mol)，滴加结束后，20℃下进行1小时反应。向反应液中加入水400g后，分离水层703g，得到有机层，即甲磺酸异戊二烯基酯的甲苯溶液1127g。
<制备例2>
向具备冷凝器、温度计、滴液漏斗、机械搅拌机的2L四颈圆底烧瓶中加入乙醇钠的20质量%乙醇溶液374g(1.1mol)，在内温60℃下，用20分钟滴加丙二酸二乙酯176g(1.1mol)。滴加结束后，搅拌反应液20分钟。向该反应液中，在60℃下用2小时20分钟滴加制备例1中得到的甲磺酸异戊二烯基酯的甲苯溶液563g(1mol)。滴加结束后，在内温80℃下进行6小时反应。将反应液冷却至20℃，加入0.2质量%盐酸503g后，分离水层898g，得到有机层670g。将有机层在减压下浓缩(浴温40℃)，得到粗(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯247g(通过使用气相色谱(GC)的内标法定量，净重(net.)185g、收率81%(相对于异戊二烯醇))。将所得到的粗(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯5.0g(净重3.7g)蒸馏纯化(94℃、267Pa)，得到具有下述物性的(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯3.2g(GC纯度98%、蒸馏收率86%)。
1H-NMR谱(400MHz、CDCl3、TMS、ppm)δ：4.76-4.69(2H,m)、4.22-4.17(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.31(1H,m)、2.05-2.03(2H,m)、1.72-1.58(2H,m)、1.33-1.22(3H,t,J=7.2Hz)。
<实施例1>
向具备蒸馏塔、温度计、滴液漏斗、搅拌子的1L四颈圆底烧瓶中，加入通过与制备例2相同的方法得到的粗(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯406g(净重295g、1.29mol)、三辛基胺22.8g(0.064mol)。将该溶液加热至170℃。向加热到170℃的溶液中，用12小时滴加水42.3g(2.35mol)。此外，滴加水期间，蒸馏出反应生成的乙醇，将反应温度保持在160～170℃。反应结束后，将反应液冷却至20℃，得到反应液246g(通过使用GC的内标法定量，5-甲基-5-己烯酸乙酯：净重193g、收率96%)。将该反应液246g蒸馏纯化(78℃、1733Pa)，得到具有下述物性的5-甲基-5-己烯酸乙酯170g(GC纯度99%、蒸馏收率88%)。此外，纯化物中的异构体(5-甲基-4-己烯酸乙酯)含量通过GC确认后可知，为检测限以下。
1H-NMR谱(400MHz、CDCl3、TMS、ppm)δ：4.73-4.68(2H,m)、4.15-4.10(2H,q,J=7.2Hz)、2.31-2.27(2H,m)、2.06-2.02(2H,m)、1.81-1.75(2H,m)、1.71(3H,s)、1.27-1.23(3H,t,J=7.2Hz)。
<实施例2>
向具备蒸馏塔、温度计、滴液漏斗、搅拌子的100mL四颈圆底烧瓶中，加入通过与制备例2相同的方法得到的粗(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯9.01g(净重6.85g、0.03mol)、三辛基胺0.212g(0.6mmol)。将该溶液加热至170℃。向加热到170℃的溶液中，用7小时滴加水2.16g(0.12mol)。此外，滴加水期间，蒸馏出反应生成的乙醇，将反应温度保持在160～170℃。反应结束后，将反应液冷却至20℃，得到反应液5.63g(通过使用GC的内标法定量，5-甲基-5-己烯酸乙酯：净重4.49g、收率95.8%)。此外，反应液中的异构体(5-甲基-4-己烯酸乙酯)含量通过GC确认后可知，为检测限以下。
<实施例3>
向与实施例2相同的反应装置中，加入通过与制备例2相同的方法得到的粗(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯34.0g(净重24.6g、0.108mol)、三辛基胺19.1g(0.054mol)。将该溶液加热至170℃。向加热到170℃的溶液中，用10小时滴加水7.76g(0.43mol)。此外，滴加水期间，蒸馏出反应生成的乙醇，将反应温度保持在160～170℃。反应结束后，将反应液冷却至20℃，得到反应液32.03g(通过使用GC的内标法定量，5-甲基-5-己烯酸乙酯：净重16.13g、收率95.6%)。此外，反应液中的异构体(5-甲基-4-己烯酸乙酯)含量通过GC确认后可知，为检测限以下。
<实施例4>
在实施例2中，使用10.6g(0.03mol)的三辛基胺，用9小时滴加水2.16g(0.12mol)，除此之外与实施例2同样地进行反应。反应结束后，将反应液冷却至20℃，得到反应液16.23g(通过使用GC的内标法定量，5-甲基-5-己烯酸乙酯：净重4.59g、收率97.9%)。此外，反应液中的异构体(5-甲基-4-己烯酸乙酯)含量通过GC确认后可知，为检测限以下。
<实施例5>
在实施例2中，使用碳酸氢钠0.125g(1.5mmol)来替代三辛基胺0.212g(0.6mmol)，除此之外与实施例2同样地进行反应。反应结束后，将反应液冷却至20℃，得到反应液5.46g(通过使用GC的内标法定量，5-甲基-5-己烯酸乙酯：净重4.24g、收率90.5%)。此外，反应液中的异构体(5-甲基-4-己烯酸乙酯)含量通过GC确认后可知，为检测限以下。
<实施例6>
在实施例2中，使用N,N-二甲基氨基吡啶0.183g(1.5mmol)来替代三辛基胺0.212g(0.6mmol)，除此之外与实施例2同样地进行反应。反应结束后，将反应液冷却至20℃，得到反应液5.53g(通过使用GC的内标法定量，5-甲基-5-己烯酸乙酯：净重4.37g、收率93.2%)。此外，反应液中的异构体(5-甲基-4-己烯酸乙酯)含量通过GC确认后可知，为检测限以下。
<比较例1>
向具备蒸馏塔、温度计、滴液漏斗、搅拌子的100mL四颈圆底烧瓶中，加入通过与制备例2相同的方法得到的粗(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯46g(净重33.5g、147mmol)。将该溶液加热至170℃。向加热到170℃的溶液中，用12小时滴加水5.3g(294mmol)。此外，滴加水期间，蒸馏出反应生成的乙醇，将反应温度保持在160～170℃。反应结束后，将反应液冷却至20℃，得到反应液38g(通过使用GC的内标法定量，5-甲基-5-己烯酸乙酯：净重4.19g、收率17.9%)。此外，反应液中的异构体(5-甲基-4-己烯酸乙酯)含量通过GC确认后可知，为17.9g(收率78%)。
<比较例2>
向具备蒸馏塔、温度计、搅拌子的100mL四颈圆底烧瓶中，加入通过与制备例2相同的方法得到的粗(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二乙酯9.01g(净重6.85g、0.03mol)、氯化钠2.1g(36mol)、水1.11g(61.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)45g。在135～145℃下将该溶液搅拌52小时。反应结束后，将反应液冷却至20℃，注入到水300g中。用己烷30g萃取2次，得到反应液88.5g(通过使用GC的内标法定量，5-甲基-5-己烯酸乙酯：净重3.93g、收率83.8%)。此外，反应液中的异构体(5-甲基-4-己烯酸乙酯)含量，按照与目标物的GC面积比计，为0.28%(5-甲基-5-己烯酸乙酯99.72%)。
Claims (3)
1.下式(2)所示的5-甲基-5-己烯酸烷基酯的制备方法，其特征在于，对下式(1)所示的(3-甲基-3-丁烯基)丙二酸二烷基酯在水和碱的存在下进行加热，由此进行脱羧反应，
式中，R表示碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基；
式中，R如上述定义所述，
其中，所述碱是选自叔胺化合物、杂环胺化合物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土类金属碳酸盐和碱土类金属碳酸氢盐的碱。
2.如权利要求1所述的5-甲基-5-己烯酸烷基酯的制备方法，其中，作为碱，使用叔胺化合物或杂环胺化合物。
3.如权利要求1或2所述的5-甲基-5-己烯酸烷基酯的制备方法，其特征在于，一边将脱羧反应时生成的下式(3)所示的醇除去到反应体系外，一边进行反应，
[化学式3]
R-OH (3)
式中，R表示碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基。
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