CN102643252A - 含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用 - Google Patents

含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102643252A
CN102643252A CN2012101119184A CN201210111918A CN102643252A CN 102643252 A CN102643252 A CN 102643252A CN 2012101119184 A CN2012101119184 A CN 2012101119184A CN 201210111918 A CN201210111918 A CN 201210111918A CN 102643252 A CN102643252 A CN 102643252A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
piperazine
diazanyl
oxoethyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012101119184A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102643252B (zh
Inventor
宫平
吴春福
赵燕芳
杨静玉
刘亚婧
翟鑫
张贝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201210111918.4A priority Critical patent/CN102643252B/zh
Publication of CN102643252A publication Critical patent/CN102643252A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102643252B publication Critical patent/CN102643252B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途，具体涉及该类衍生物、以其为活性成分的药物组合物，以及其用于治疗和/或预防各种癌症中的用途。该类化合物的结构通式如下所示：

Description

含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途，具体涉及该类衍生物、以其为活性成分的药物组合物，以及其用于治疗和/或预防各种癌症中的用途。
背景技术
癌症泛指所有的恶性肿瘤，严重威胁着人类生命。据WHO统计，全世界每年新增恶性肿瘤患者约900万例，到2015年，全球每年新发现恶性病例将达到1500万例，癌症将成为人类健康的第一大杀手。
随着对肿瘤发生机制研究的深入，人们发现实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，这些参与肿瘤发生和发展的蛋白成为抗肿瘤药物研发的重要靶点，如参与肿瘤的新生血管生成、细胞信号转导、氨肽酶N（APN）、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、热休克蛋白90（HSP90）、内皮素（ET）受体、环氧化酶-2（COX-2）等。因而以这些特定蛋白作为靶点来研发新型抗肿瘤药物成为近年来药物研发的热点，有些已经成功开发上市。这些药物对于如非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、口腔癌以及白血病等都有不同程度的疗效。
索拉菲尼（sorafenib）是由德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服抗肿瘤药物，2005年12月在美国上市。索拉菲尼具有双重抗肿瘤作用，一方面通过阻断RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制表皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）受体而阻断肿瘤新生血管的生成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE001
PAC-1是2006年报道的第一个在体外实验中能引起半胱天冬蛋白酶-3-酶原自活化的小分子化合物。半胱天冬蛋白酶（Caspase）对肿瘤细胞凋亡起着非常重要的影响。它是一类半胱氨酸蛋白酶，能够引发并实施细胞内的凋亡程序。其中，半胱天冬蛋白酶-3是凋亡过程中的关键调控酶。实验表明，PAC-1在体外以及小鼠体内均能够激活半胱天冬蛋白酶-3-酶原生成半胱天冬蛋白酶-3，从而诱导肿瘤细胞凋亡，因此PAC-1很有希望能够开发上市成为新的的抗肿瘤药物。
和传统抗肿瘤药物相比，新型抗肿瘤药物具有效果显著、副作用明显降低的优点。但针对单一靶点的抗肿瘤药物依然存在治疗作用有限、易耐药的缺点。因此，多靶点药物的研究与开发能够扩大抗肿瘤药物的治疗范围，避免或者减慢肿瘤细胞耐药性的产生。
基于索拉菲尼与PAC-1具有优良的抗肿瘤活性和较好的开发前景，本发明人以二者为先导化合物，根据拼合原理设计并合成了一系列含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物，经体外抗肿瘤活性筛选，表明具有较好的抗肿瘤活性。
发明内容
通式I的化合物、其几何异构体及其混合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure 745144DEST_PATH_IMAGE002
I
其中：
Ar1 和Ar2可以独立的选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代，Ar2任选1-3个R2取代；
Y为
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE003
或-NHCO-；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基、6-10元芳基甲氧基，所述芳基任选1-3个R3取代；
R3为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar1 和Ar2独立的选自苯基、萘基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基，所述杂环基和所述杂芳基含有1-3个选自O、N的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代，Ar2任选1-3个R2取代；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、苯基、苯基甲氧基，所述苯基任选1-3个R3取代；
R3为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar1为苯基，且苯基上任选1-3个R1取代；
Ar2为选自苯基、
Figure 721672DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 563726DEST_PATH_IMAGE006
，且Ar2任选1-3个R2取代；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、 (C1-C3)亚烷基二氧基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、苯基、苯基甲氧基，所述苯基任选1-3个R3取代；
R3为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar1为苯基，且苯基上任选1-3个R1取代；
Ar2为选自苯基、
Figure 21252DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 835624DEST_PATH_IMAGE006
，且Ar2任选1-3个R2取代；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、苯基、苯基甲氧基，所述苯基任选1-3个R3取代；
R3为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar1为苯基，且苯基上任选1-3个R1取代；
Ar2为选自苯基、
Figure 720404DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 987437DEST_PATH_IMAGE006
，且Ar2任选1-3个R2取代；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、苯基、苯基甲氧基，所述苯基任选1-3个R3取代；
R3为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基。
本发明非常特别优选下列通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-溴-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4,5-二氟-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-氯-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-三氟甲氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-三氟甲氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3-烯丙基-2-羟基-5-甲基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[5-(2-氟苄基)氧基-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-(4-氯苄基)氧基-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-(2,4-二氯苄基)氧基-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-(3-氟苄基)氧基-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-氟苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲
(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-[5-(3-氯苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-[5-(2-氟苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺
本发明非常特别优选下列通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3-烯丙基-2-羟基-5-甲基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[5-(2-氟苄基)氧基-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-(3-氟苄基)氧基-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二氯苯基)脲
(E)-2-[4-[2-[2-[5-(2-氟苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式I的双芳基脲类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ的衍生物，他们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式）被转化为相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子；“烷基”是指直链或支链的烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的单环或多环的环状芳香体系；“杂芳基”是指含有一个或多个选自O、N、S的杂原子，可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、咪唑烷酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、噁唑烷酮基、吲哚酮基、苯并吡喃酮基等。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I的化合物，或其构型异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂，例如口服制剂（如片剂、胶囊剂、溶液剂或混悬液）、可注射的制剂（如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用）和局部制剂（如软膏或溶液）。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可已经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤等。
通过体外抑制HL-60 (人白血病细胞) 、NCI-226 (人肺癌细胞) 、A549 (人非小细胞肺癌细胞) 和HT-29 (人结肠癌细胞)活性试验，本发明化合物对人白血病细胞、人肺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞以及人结肠癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防人白血病、非小细胞肺癌、肺癌和结肠癌的药物。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。通式I的化合物用于患者的临床剂量必须依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物以及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面合成路线A和B描述了本发明的通式I的化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或者通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式Ⅰ的化合物，在路线中，Ar1、Ar2如发明内容所定义，其中，根据Y的不同，其合成方法可分别由通式IA和通式IB两类化合物来描述。
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE007
路线A 通式I A 的化合物盐酸盐的合成路线
将化合物A-1与固体光气反应生成A-2，然后与Ar1取代的胺反应生成A-3，再通过加成、环合得到A-5。A-5与哌嗪发生取代反应生成A-6，再与氯乙酸乙酯反应生成A-7，接着与水合肼发生取代反应生成A-8。A-8与不同的Ar2取代的中间体（A－9）反应得到通式IA的化合物，最后与盐酸乙醇成盐酸盐。
Figure 310971DEST_PATH_IMAGE008
路线B 通式I B 的化合物盐酸盐的合成路线
将化合物B-1与固体光气反应生成B-2，然后与Ar1取代的胺反应生成B-4。B-4通过铁粉还原得到B-5，通过与氯乙酰氯反应生成B-6，再与哌嗪反应生成B-7。B-7与氯乙酸乙酯反应得到B-8，接着与水合肼发生取代反应生成B-9，最后与不同的Ar2取代的醛（B-10）反应得到通式IB的化合物，最后与盐酸乙醇成盐。
其中，
当Ar2为4-取代苄氧基-2-羟基苯基，或者为5-取代苄氧基-2-羟基苯基时，中间体A-9和B-10根据路线C描述的方法制备：
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE009
分别以2,4-二羟基苯甲醛和2,5-二羟基苯甲醛为原料，与不同取代的氯苄发生取代反应，可以分别得到4-取代苄氧基-2-羟基苯基和5-取代苄氧基-2-羟基苯基。
当Ar2为7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基时，中间体A-9和B-10根据路线D描述的方法制备：
Figure 42166DEST_PATH_IMAGE010
以间苯二酚为原料，通过与乙酰乙酸乙酯环合得到7-羟基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮（D-2），然后与乌洛托品反应得到相应的7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-醛。
当Ar2为取代的1-苯基-2,4-二氧代咪唑烷-5-基时，中间体A-9根据路线E描述的方法制备：
以取代的苯胺为原料，与固体光气反应得到对应的苯基异氰酸酯E-2，然后与氨基乙酸甲酯反应生成脲E-3，环合得到取代的1-苯基-2,4-二氧代咪唑烷，最后与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合生成取代的5-二甲氨基亚甲基-3-苯基咪唑烷-2,4-二酮。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围
Figure 97847DEST_PATH_IMAGE012
表1 实施例1-54的结构式
实施例 Ar1 Y Ar2 成盐
1
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE013
Figure 917423DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE015
 HCl
2
Figure 240137DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE017
 HCl
3
Figure 36241DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE019
 HCl
4
Figure 373681DEST_PATH_IMAGE020
Figure 17152DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE021
 HCl
5
Figure 476952DEST_PATH_IMAGE022
Figure 268191DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE023
 HCl
6
Figure 429830DEST_PATH_IMAGE024
Figure 927807DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE025
 HCl
7
Figure 761771DEST_PATH_IMAGE026
Figure 774726DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE027
 HCl
8
Figure 719549DEST_PATH_IMAGE028
 HCl
9
Figure 139215DEST_PATH_IMAGE030
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE031
 HCl
10
Figure 60083DEST_PATH_IMAGE032
Figure 594970DEST_PATH_IMAGE014
 HCl
11
Figure 698896DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE035
 HCl
12
Figure 985521DEST_PATH_IMAGE036
Figure 109335DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE037
 HCl
13
Figure 456003DEST_PATH_IMAGE038
Figure 930847DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE039
 HCl
14
Figure 21162DEST_PATH_IMAGE040
Figure 202745DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE041
 HCl
15
Figure 454735DEST_PATH_IMAGE042
Figure 416874DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE043
 HCl
16
Figure 42372DEST_PATH_IMAGE044
Figure 344041DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE045
 HCl
17
Figure 766932DEST_PATH_IMAGE046
Figure 216368DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE047
 HCl
18
Figure 648486DEST_PATH_IMAGE048
Figure 601398DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE049
 HCl
19
Figure 460770DEST_PATH_IMAGE050
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE051
 HCl
20
Figure 305415DEST_PATH_IMAGE052
Figure 378413DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE053
 HCl
21
Figure 411616DEST_PATH_IMAGE054
Figure 507748DEST_PATH_IMAGE014
 HCl
22
Figure 281669DEST_PATH_IMAGE056
Figure 209174DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE057
 HCl
23
Figure 993776DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE059
 HCl
24
Figure 353399DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE061
 HCl
25
Figure 725474DEST_PATH_IMAGE062
Figure 858516DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE063
 HCl
26
Figure 971309DEST_PATH_IMAGE064
Figure 811089DEST_PATH_IMAGE014
 HCl
27
Figure 354066DEST_PATH_IMAGE066
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE067
 HCl
28
Figure 628239DEST_PATH_IMAGE068
Figure 322525DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE069
 HCl
29
Figure 98720DEST_PATH_IMAGE070
Figure 144037DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE071
 HCl
30
Figure 601563DEST_PATH_IMAGE072
Figure 212673DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE073
 HCl
31
Figure 490595DEST_PATH_IMAGE074
Figure 757628DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE075
 HCl
32
Figure 18845DEST_PATH_IMAGE076
Figure 484461DEST_PATH_IMAGE014
 HCl
33
Figure 805721DEST_PATH_IMAGE078
Figure 560051DEST_PATH_IMAGE014
 HCl
34
Figure 2012101119184100002DEST_PATH_IMAGE081
Figure 4469DEST_PATH_IMAGE082
 HCl
35
Figure DEST_PATH_IMAGE083
Figure 496630DEST_PATH_IMAGE081
 HCl
36
Figure DEST_PATH_IMAGE085
Figure 75696DEST_PATH_IMAGE081
Figure 781484DEST_PATH_IMAGE086
 HCl
37
Figure DEST_PATH_IMAGE087
Figure 178967DEST_PATH_IMAGE081
 HCl
38
Figure 111337DEST_PATH_IMAGE081
Figure 609314DEST_PATH_IMAGE090
 HCl
39
Figure DEST_PATH_IMAGE091
Figure 177699DEST_PATH_IMAGE081
Figure 459163DEST_PATH_IMAGE092
 HCl
40
Figure DEST_PATH_IMAGE093
Figure 403986DEST_PATH_IMAGE081
 HCl
41
Figure 761335DEST_PATH_IMAGE081
 HCl
42
Figure 744520DEST_PATH_IMAGE081
 HCl
43
Figure DEST_PATH_IMAGE099
Figure 189594DEST_PATH_IMAGE081
 HCl
44
Figure DEST_PATH_IMAGE101
Figure 401449DEST_PATH_IMAGE081
Figure 811350DEST_PATH_IMAGE102
 HCl
45
Figure 95701DEST_PATH_IMAGE091
Figure 570545DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE103
 HCl
46
Figure 395281DEST_PATH_IMAGE104
Figure 576864DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE105
 HCl
47
Figure 156750DEST_PATH_IMAGE106
Figure 56572DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE107
 HCl
48
Figure 685000DEST_PATH_IMAGE108
Figure 783406DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE109
 HCl
49
Figure 471876DEST_PATH_IMAGE110
Figure 858995DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE111
 HCl
50
Figure 246956DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE113
 HCl
51
Figure 106327DEST_PATH_IMAGE114
Figure 777480DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE115
 HCl
52
Figure 13289DEST_PATH_IMAGE116
Figure DEST_PATH_IMAGE117
 HCl
53
Figure 212693DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE119
 HCl
54
Figure 721034DEST_PATH_IMAGE120
Figure 851801DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE121
 HCl
实施例1：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-溴-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲盐酸盐
步骤A：4-氰基苯基异氰酸酯的制备
将100g (0.847mol) 4-氰基苯胺用盐酸乙醇成盐，蒸干，溶于200ml二氧六环，室温下将125g (0.423mol) 固体光气的200ml二氧六环溶液滴入，滴加完毕，升温至80℃搅拌反应24h。蒸干溶剂，减压蒸馏，收集170-173℃的馏分 (20mmHg)，得到无色液体103g，收率84.4%，MS：145 (M+1)。
步骤B：1-(4-氰基苯基)-3-(3-氟苯基)脲的制备
将16g (0.111mol) 4-氰基苯基异氰酸酯溶于100ml四氢呋喃，缓慢滴加12.3g (0.111mol) 3-氟苯胺，室温反应1h。蒸掉大部分溶剂，抽滤，得白色固体25g，收率88.2%，MS：256 (M+1)。
步骤C：4-[3-(3-氟苯基)脲基]硫代苯甲酰胺的制备
将22g (0.0862mol) 1-(4-氰基苯基)-3-(3-氟苯基)脲溶于250ml N,N-二甲基甲酰胺，依次加入22g (0.109mol) 无水氯化镁和12.2g (0.218mol) 硫氢化钠，室温反应18h。将反应液加至1000ml水中，盐酸调pH至4，抽滤，水洗滤饼至滤液呈中性，干燥，得浅黄色固体15g，收率60.2%，MS：290 (M+1)。
步骤D：1-[4-(4-氯甲基噻唑-2-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲的制备
将24g (0.0829mol) 4-[3-(3-氟苯基)脲基]硫代苯甲酰胺溶于300ml四氢呋喃中，升温至50℃，加入10.5g (0.0829mol) 1,3-二氯丙酮，搅拌下反应7h。蒸掉大部分溶剂，抽滤，少量四氢呋喃洗涤滤饼，再将滤饼加至1000ml水中，饱和碳酸钾水溶液调节pH至8，抽滤，水洗滤饼，干燥，得到黄色固体23g，收率76.5%，MS：363 (M+1)。
步骤E：1-(3-氟苯基)-3-[4-[4-(哌嗪-1-甲基)噻唑-2-基]苯基]脲的制备
将64g (0.748mol) 哌嗪溶于300ml无水乙醇中，室温下分批加入27g (0.0748mol) 1-[4-(4-氯甲基噻唑-2-基)苯基]-3-(3-氟苯基)脲，室温搅拌2h。蒸掉大部分溶剂，将反应液加至1500ml水中，析出白色固体，抽滤，大量水洗滤饼，干燥，得到白色固体23g，收率74.9%，MS：412 (M+1)。
步骤F：2-[4-[[2-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]噻唑-4-基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯的制备
将26g (0.0628mol) 1-(3-氟苯基)-3-[4-[4-(哌嗪-1-甲基)噻唑-2-基]苯基]脲溶于300ml无水乙醇中，依次加入5.2g (0.0377mol) 碳酸钾、6.7ml (0.0628mol) 氯乙酸乙酯和催化量的碘化钠，升温至50℃反应，反应完毕，蒸掉大部分的溶剂，冷却，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，最后水洗至滤液中性，干燥，得到白色固体29g，收率92.1%，MS：498 (M+1)。
步骤G：1-(3-氟苯基)-3-[4-[4-[[4-(2-肼基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]脲的制备
将22g (0.0443mol) 2-[4-[[2-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]噻唑-4-基]甲基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯溶于250ml无水乙醇中，加入22.2ml (0.443mol) 80%水合肼，升温至50℃反应48h。蒸掉大部分的溶剂，抽滤，滤饼依次少量乙醇洗，水洗，干燥，得白色固体19g，收率88.9%，MS：485 (M+1)。
步骤H：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-溴-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲的制备
将1g (0.00207mol) 1-(3-氟苯基)-3-[4-[4-[[4-(2-肼基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]脲和0.42g (0.00207mol) 5-溴-2-羟基苯甲醛混合溶于10ml无水乙醇中，回流反应2h。冷却，析出固体，抽滤，用氯仿溶解，加入盐酸乙醇成盐，加入乙醚，抽滤，干燥，得实施例1化合物1.3g，收率89.4%。
MS：668 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.49 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.73 (brs, 8H)
按照实施例1的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例2-15。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例2：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4,5-二氟-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲盐酸盐
MS：625 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.50 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J 1 = 6.9 Hz, J 2 = 12.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.53 (brs, 8H)
实施例3：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-氯-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲盐酸盐
MS：640 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.12 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.66-9.60 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.25 (brs, 8H), 2.73 (brs, 2H)
实施例4：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-三氟甲氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲盐酸盐
MS：689 (M+1)
实施例5：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-三氟甲氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲盐酸盐
MS：673 (M+1)
实施例6：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：673 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.96 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (brs, 8H)
实施例7：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯基)脲盐酸盐
MS：735 (M+1)
实施例8：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：707 (M+1)
实施例9：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：639 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.42-8.37 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 5H), 7.77-7.64 (m, 5H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.01-6.84 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.66 (brs, 8H)
实施例10：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：639 (M+1)
实施例11：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲盐酸盐
MS：711 (M+1)
实施例12：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二氯苯基)脲盐酸盐
MS：640 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 10.15-10.01 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95-6.84 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.64 (brs, 8H)
实施例13：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：751 (M+1)
实施例14：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲盐酸盐
MS：767 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.56 (s, 8H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)
实施例15：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3-烯丙基-2-羟基-5-甲基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲盐酸盐
MS：659 (M+1)
实施例16：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲盐酸盐
步骤A：5-苄氧基-2-羟基苯甲醛的制备
将50g (0.362mol) 2,5-二羟基苯甲醛溶于500ml 乙腈，依次加入60g (0.471mol) 氯苄、35g (0.413mol) 碳酸氢钠和催化量的碘化钾，回流反应30h。反应完毕，将反应液投至水中，抽滤，干燥，甲醇重结晶，得白色固体，收率46.5g，收率56.3%，MS：229.1 ( M+1)。
然后按照实施例1的方法制得 (E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲盐酸盐
MS：695 (M+1)
按照实施例16的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例17-23。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例17：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：813 (M+1)
实施例18：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：779 (M+1)
实施例19：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[5-[(2-氟苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲盐酸盐
MS：723 (M+1)
实施例20：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(4-氯苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲盐酸盐
MS：746 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80(s, 1H), 9.71(t, J=12.2Hz, 2H), 8.26(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.90(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.64(t, J=8.8Hz, 3H), 7.46(s, 4H), 7.31(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.02-7.01(m, 1H), 6.59-6.54(m, 2H), 5.11(d, 2H), 4.51(s, 1H), 4.45(s, 2H), 3.58(brs, 8H)
实施例21：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲盐酸盐
MS：780 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.82(s, 1H), 9.74(t, J=12.1Hz, 2H), 8.27(s, 1H), 7.94(s, 2H), 7.91(s, 2H), 7.71-7.70(m, 3H), 7.66-7.59(m, 4H), 7.50-7.45(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.04-7.01(m, 1H), 6.61-6.56(m, 2H), 5.15(d, J=6.6Hz, 2H), 4.53(s, 1H), 4.46(s, 1H), 3.66(brs, 8H)
实施例22：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(3-氟苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲盐酸盐
MS：713 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.82(s, 1H), 9.73(t, J=11.9Hz, 2H), 8.26(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.66(d, J=11.0Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.51(d, J=12.2Hz, 1H), 7.44(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 3H), 7.14(t, J=7.6Hz, 2H), 6.79(t, J=8.4Hz, 1H), 6.61-6.55(m, 2H), 5.13(d, J=8.8Hz, 2H), 4.53(s, 1H), 4.46(s, 1H), 3.59(brs, 8H)
实施例23：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二氯苯基)脲盐酸盐
MS：746 (M+1)
实施例24：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲盐酸盐
步骤A：7-羟基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮的制备
将500ml浓硫酸在冰盐浴中冷却至10℃以下，于搅拌下缓慢加入55g (0.500mol)间苯二酚，反应4h。反应完毕，将反应液倒至大量碎冰中搅拌，析出白色固体，抽滤，水洗至滤液近中性，干燥，得白色固体67.0g，收率76.1%，MS：177.3 (M+1)。
步骤B：7-羟基4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲醛的制备
将20g (0.143mol) 乌洛托品混悬于80ml冰醋酸中，加热至40℃搅拌使其全溶。分批加入5g (0.028mol) 7-羟基-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮。搅拌20min然后升温至115℃反应2h，然后降温至95℃，加入15ml稀硫酸 (由5ml浓硫酸和10ml水配成)继续搅拌1.5h。反应完毕，蒸掉大部分溶剂，加入200ml水，乙醚萃取，乙醚层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至近中性，干燥，蒸干，得白色固体2.2g，收率38.0%，MS：205.0 (M+1)。
然后按照实施例1的方法制得 (E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲盐酸盐。
MS：681 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.98- 6.93 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.64 (brs, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
按照实施例24的方法，选择合适的原料和试剂，制得实施例25。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例25：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲盐酸盐
MS：737 (M+1)
实施例26：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
步骤A：3-氯-4-三氟甲基苯基异氰酸酯的制备
将30g (0.270mol)固体光气溶于100ml二氧六环，室温下将26g (0.135mol) 3-氯-4-三氟甲基苯基的100ml二氧六环溶液滴入。滴加完毕，升温至80℃搅拌反应24h。反应完毕，蒸干溶剂，减压蒸馏，收集120-123℃的馏分 (20mmHg)，冷却得到浅黄色固体34.5g，收率57.6%，MS：222.3 (M+1)。
步骤B：3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲基乙酸甲酯的制备
将16g (0.130mol) 氨基乙酸甲酯溶于150ml干燥的二氯甲烷，室温滴加15.5g (0.154mol)三乙胺，滴加完毕，室温搅拌1h，冰浴冷却下，向其中滴加26g (0.118mol) 3-氯-4-三氟甲基苯基异氰酸酯二氯甲烷溶液。冰浴反应4h，然后撤掉冰浴继续反应1h。反应完毕，蒸干二氯甲烷，倒入大量水中搅拌，抽滤，干燥，得到白色固体31g，收率83.6%，MS：311.6 (M+1)。
步骤C：3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
将14g (0.044mol) 3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲基乙酸甲酯溶于100ml丙酮，加入110ml盐酸，回流反应4h。反应完毕，蒸掉大部分溶剂，冷却，抽滤，水洗，干燥，得白色固体8.4g，收率68.6%，MS：279.5 (M+1)。
步骤D：3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基亚甲基咪唑烷-2,4-二酮的制备
将6.4g (0.023mol) 3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)咪唑烷-2,4-二酮溶于12g (0.103mol) N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，再加入10ml乙腈，回流反应4h。反应完毕，冷却，静置，析出固体，抽滤，少量乙腈洗，得到白色固体3.9g，收率50.4%，MS：334.7% (M+1)。
步骤E：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲盐酸盐的制备
将0.5ml盐酸用5ml水稀释，加入0.16g (0.282mmol) 1-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-3-[4-[4-[[4-(2-肼基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]脲 (按照实施例1方法制得)制得其盐酸盐溶液。将0.1g (0.300mmol) 3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基亚甲基咪唑烷-2,4-二酮溶于3ml无水乙醇，向其中加入脲盐酸盐水溶液，室温反应3h。反应完毕，抽滤至中性，干燥，得粗产品，再用盐酸乙醇成盐，得到黄色固体1.3g，收率51.6%。
MS：823 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63(s, 1H), 9.98(s, 2H), 9.77(s, 1H), 8.72(d, J=8.7Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, J=3.1Hz, 2H), 7.84(d, J=8.5Hz, 2H), 7.67(d, J=8.5Hz, 2H), 7.65-7.62(t, J=4.3Hz, 4H), 6.73(d, J=8.9Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.38(brs, 8H)
按照实施例26的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例27-33。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例27：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲盐酸盐
MS：757 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.91(d, J=8.6Hz, 1H), 8.06(d, J=8.1Hz, 2H), 7.85(d, J=8.5, 2H), 7.69(d, J=8.6, 2H), 7.65(d, J=8.2, 2H), 7.42-7.33(dd, J 1=9.6, J 2=19.7, 1H), 7.23-7.16(m, 1H), 6.89-6.87(m, 1H), 6.75(d, J=9.1Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.14(s, 2H), 4.03(s, 1H), 3.42(brs, 4H), 3.27(brs, 2H), 3.05(brs, 2H), 2.81(brs, 2H)
实施例28：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：823 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67(s, 1H), 10.43(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.80(d, J=9.1, 1H), 8.63(s, 1H), 7.95(d, J=8.5, 2H), 7.94(s, 1H), 7.84(d, J=8.6, 2H), 7.73(d, J=8.8, 2H), 7.70-7.67(dd, J 1=2.5, J 2=8.6, 3H), 7.40(d, J=8.3, 1H), 6.73(d, J=9.1, 1H), 4.50(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.48-3.41(m, 8H)
实施例29：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：857 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.35 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.94-7.83 (m, 6H), 7.70-7.64 (m, 7H), 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.24 (brs, 8H)
实施例30：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲盐酸盐
MS：751 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.17 (s, 1H), 9.32-9.26 (m, 1H), 9.00-8.71 (m, 1H), 7.87 (brs, 3H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40-4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (brs, 8H)
实施例31：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：789 (M+1)
实施例32：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：789 (M+1)
实施例33：(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-氟苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲盐酸盐
MS：739 (M+1)
实施例34：(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
步骤A：4-硝基苯基异氰酸酯的制备
将100g (0.847mol) 4-硝基苯胺用盐酸乙醇成盐，蒸干，溶于200ml二氧六环，室温下将90g (0.303mol) 固体光气的200ml二氧六环溶液滴入，滴加完毕，升温至80℃搅拌反应24h。蒸干溶剂，减压蒸馏，收集168-170℃的馏分，得到黄色固体70g，收率58.9%，MS：165 (M+1)。
步骤B：1-(4-硝基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲的制备
将40g (0.244mol) 4-硝基苯基异氰酸酯溶于500ml四氢呋喃中，缓慢滴加39.3g (0.244mol) 4-三氟甲基苯胺，滴加完毕室温搅拌反应18h。抽滤，得黄色固体。将滤液浓缩，析出黄色固体，抽滤。将两次滤饼合并，干燥，得黄色固体60g，收率75.7%，MS：326 (M+1)。
步骤C：1-(4-氨基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲的制备
将60g (0.185mol) 1-(4-硝基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲溶于500ml 95%乙醇，搅拌下依次加入15ml冰乙酸、15g氯化铵和62g (1.107mol) 还原铁粉，升温至80℃回流反应5h。趁热抽滤，滤液整掉部分溶剂，加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得白色固体54g，收率99.2%，MS：296 (M+1)。
步骤D：2-氯-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺的制备
将54g (0.183mol) 1-(4-氨基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲溶于500ml二氯甲烷，加入28g (0.277mol) 三乙胺，冰盐浴冷却至0℃以下，缓慢滴加25g (0.221mol) 氯乙酰氯，滴加完毕室温反应5h。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤至近白色，干燥，得到白色固体62g，收率91.2%，MS：373 (M+1)。
步骤E：2-(哌嗪-1-基)-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺的制备
将194g (1mol) 哌嗪溶于500ml无水乙醇，分批加入62g (0.617mol) 2-氯-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺，室温搅拌反应6h。蒸掉大部分溶剂，加入大量水搅拌，抽滤，干燥，得白色固体66g，收率93.9%，MS：422 (M+1)。
步骤F：2-(4-(2-氧代-2-((4-(3-(3-三氟甲基苯基)脲基)苯基)胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯的制备
将66g (0.157mol) 2-(哌嗪-1-基)-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺溶于500ml无水乙醇，依次加入20g (0.238mol)碳酸氢钠和21g (0.171mol) 氯乙酸乙酯，升温至65℃反应20h。蒸掉大部分溶剂，析出固体，抽滤，干燥。得白色固体30g，收率37.7%，MS：509 (M+1)。
步骤G：2-(4-(2-肼基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺的制备
将30g (0.059mol) 2-[4-[2-氧代-2-[[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]胺基]乙基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯溶于300ml无水乙醇，加入37g (0.592mol) 80%水合肼，升温至50℃反应48h。抽滤，滤饼干燥，得到白色固体24g，收率81.6%，MS：495 (M+1)。
步骤H：(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐的制备
将1g (0.00203mol) 2-[4-(2-肼基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺和0.247g (0.00203mol) 2-羟基苯甲醛混合溶于10ml无水乙醇中，回流反应2h。冷却，析出固体，抽滤，用氯仿溶解，加入盐酸乙醇成盐，加入乙醚，抽滤，干燥，得实施例35化合物1.1g，收率83.0%.
MS：599 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.54 (s, 8H)
按照实施例34的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例35-37。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例35：(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：599 (M+1)
实施例36：(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：633 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.98- 6.93 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.64 (brs, 8H)
实施例37：(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：565 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J 1 = 1.7 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.59 (s, 8H)
实施例38：(E)-2-[4-[2-[2-[5-(3-氯苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
按照实施例16的方法制备5-(3-氯苄氧基)-2-羟基苯甲醛，然后按照实施例34的方法制备得到(E)-2-[4-[2-[2-[5-(3-氯苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐。
MS：739 (M+1)
按照实施例38的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例39-44。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例39：(E)-2-[4-[2-[2-[5-(2-氟苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：723 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 6H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.02 (dd, J 1 = 3.1 Hz, J 2 = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.44 (brs, 8H)
实施例40：(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：705 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.47-7.28 (m, 9H), 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J 1 = 3.0 Hz, J 2 = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.59 (s, 8H)
实施例41：(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：705 (M+1)
实施例42：(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：739 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 4H), 7.46-7.32 (m, 7H), 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J 1 = 2.9 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.58 (s, 8H)
实施例43：(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：671 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 6H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.70 (brs, 8H)
实施例44：(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：655 (M+1)
实施例45：(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
按照实施例24的方法制备得到7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲醛，然后按照实施例34的方法制备得到(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐。
MS：681 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.55-3.27 (m, 8H), 2.42 (s, 3H)
按照实施例45的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例46-54。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例46：(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：631 (M+1)
实施例47：(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：715 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.52-3..24 (m, 8H), 2.42 (s, 3H)
实施例48：(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：650 (M+1)
实施例49：(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-二甲氨基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：656 (M+1)
实施例50：(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-甲磺酰氨基苯基)脲基]苯基]乙酰胺盐酸盐
MS：706 (M+1)
实施例51：(E)-N-[4-[3-(4-甲酰基苯基)脲基]苯基]-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺盐酸盐
MS：641 (M+1)
实施例52:：(E)-N-[4-[3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)脲基]苯基]-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺盐酸盐
MS：657(M+1)
实施例53：(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-(4-(3-(萘-2-基)脲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
MS：663(M+1)
实施例54：(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-(4-(3-(萘-1-基)脲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
MS：663(M+1)
本发明产物的药理研究
对按照本发明的上式Ⅰ的双芳基脲类衍生物进行了体外抗肿瘤活性筛选。
体外抗肿瘤活性测试
对按照本发明的上式Ⅰ的双芳基脲类衍生物进行了体外抑制HL-60 (人白血病细胞) 、NCI-226 (人肺癌细胞) 、A549 (人非小细胞肺癌细胞) 和HT-29 (人结肠癌细胞)活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5 mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10 μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24 h。
(2)用50 μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2 mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20, 4, 0.8, 0.16, 0.032 μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72 h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5 mg/mL)100 μL放入培养箱中4 h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100 μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲
Figure 50046DEST_PATH_IMAGE122
充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞急性粒细胞性白血病细胞HL-60、人肺癌细胞NCI-226、人非小细胞肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HT-29活性结果见表1。
(1) 将HL-60 (人白血病细胞) 、NCI-226 (人肺癌细胞) 、A549 (人非小细胞肺癌细胞) 和HT-29 (人结肠癌细胞)四个细胞株分别复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液（0.25%）使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中而后加入培养液以终止消化。将离心管在1300r/min下离心3 min，轻轻弃去上清液后加入5 mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10 μL 细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2) 用50 μL 二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成100mg/L药液。然后在24孔板中将样品稀释为100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL以及0.1μg/mL。每个浓度加入4孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3) 将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT（四氮唑）（0.5 mg/mL）100 μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜 100 μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果，通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果见表2。
 
表2 实施例化合物体外抗肿瘤活性
Figure 758108DEST_PATH_IMAGE124
从上述实验结果可以看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物具有优异的抗肿瘤活性。本发明的化合物具有良好的工业应用前景。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例55：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例3化合物为例)10 g，按照药剂学一般压片法加辅料20 g混匀后，压制成100片，每片重300 mg。
实施例56：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例14化合物为例)10 g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20 g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300 mg。
实施例57：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10 g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65 μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2 mL，共灌装100瓶。
实施例58：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例22化合物为例)10 g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500 mL的澄清溶液即得。
实施例59：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例19化合物为例)10 g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例60：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例13化合物为例)10 g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例61：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10 g，与明胶等基质50 g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例62：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例31化合物为例)10 g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5 g混合研磨，再加蒸馏水至200 mL制得。
实施例63：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例47化合物为例)10 g，研细后与凡士林等油性基质500 g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (9)

1.通式I的化合物、其几何异构体及其混合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure 2012101119184100001DEST_PATH_IMAGE001
I
其中：
Ar1 和Ar2可以独立的选自6-10元芳基或5-10元杂环基、5-10元杂芳基，所述杂环基和所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代，Ar2任选1-3个R2取代；
Y为
Figure 460517DEST_PATH_IMAGE002
或-NHCO-；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基、6-10元芳基甲氧基，所述芳基任选1-3个R3取代；
R3为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
2.权利要求1的通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar1 和Ar2独立的选自苯基、萘基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基，所述杂环基和所述杂芳基含有1-3个选自O、N的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代，Ar2任选1-3个R2取代；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、苯基、苯基甲氧基，所述苯基任选1-3个R3取代；
R3为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
3.权利要求2的通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar1为苯基，且苯基上任选1-3个R1取代；
Ar2为选自苯基、、或
Figure 2012101119184100001DEST_PATH_IMAGE005
，且Ar2任选1-3个R2取代；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、 (C1-C3)亚烷基二氧基。
4.权利要求3的通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar1为苯基，且苯基上任选1-3个R1取代；
Ar2为选自苯基、
Figure 425379DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 75146DEST_PATH_IMAGE005
，且Ar2任选1-3个R2取代；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、苯基、苯基甲氧基，所述苯基任选1-3个R3取代。
5.权利要求3的通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
Ar1为苯基，且苯基上任选1-3个R1取代；
Ar2为选自苯基、
Figure 744025DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 737389DEST_PATH_IMAGE005
，且Ar2任选1-3个R2取代；
R1为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基；
R2为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、苯基、苯基甲氧基，所述苯基任选1-3个R3取代；
R3为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基。
6.下列通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-溴-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4,5-二氟-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-氯-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-三氟甲氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-三氟甲氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二氯苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3-烯丙基-2-羟基-5-甲基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[5-[(2-氟苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(4-氯苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(3-氟苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二氯苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基) 亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基] -3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-氟苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-5-基]亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；
(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-[5-(3-氯苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-[5-(2-氟苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苄基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
(E)-2-[4-[2-[2-[(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]乙酰胺；
权利要求5中的下列通式I的化合物、其几何异构体及其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3-烯丙基-2-羟基-5-甲基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[5-[(2-氟苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二甲基苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(3-氟苄基)氧基]-2-羟基苯基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
(E)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4-苄氧基-2-羟基苯基亚甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3,4-二氯苯基)脲
(E)-2-[4-[2-[2-[5-(2-氟苄氧基)-2-羟基苄基亚甲基]肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-1-基]-N-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺。
7.一种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用。
9.权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的癌症为白血病、肺癌、非小细胞肺癌或结肠癌。
CN201210111918.4A 2012-04-17 2012-04-17 含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用 Expired - Fee Related CN102643252B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210111918.4A CN102643252B (zh) 2012-04-17 2012-04-17 含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210111918.4A CN102643252B (zh) 2012-04-17 2012-04-17 含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102643252A true CN102643252A (zh) 2012-08-22
CN102643252B CN102643252B (zh) 2014-06-25

Family

ID=46656360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210111918.4A Expired - Fee Related CN102643252B (zh) 2012-04-17 2012-04-17 含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102643252B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068228A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
CN101805338A (zh) * 2010-04-06 2010-08-18 沈阳药科大学 噁二唑基哌嗪衍生物及其用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068228A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
CN101805338A (zh) * 2010-04-06 2010-08-18 沈阳药科大学 噁二唑基哌嗪衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN102643252B (zh) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104080455B (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN103974948B (zh) 在治疗过度增殖性疾病中用作bub1激酶抑制剂的取代的苄基吲唑
CN103130723B (zh) 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN102643268B (zh) 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
CN102977014B (zh) 新的喹啉类化合物及其用途
CN103804312B (zh) 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
BRPI0912878B1 (pt) Compostos derivados de indazóis substituídos por fenila e benzodioxinila e composição farmacêutica que os compreende
CN104125957A (zh) 取代的苄基吡唑
CN101624376B (zh) 取代酰肼类化合物及其应用
CN110012667A (zh) 化合物(2S，3R)-2-(((2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)-3-羟基丁酸异丙酯乙二磺酸盐的结晶水合物
CN104230845A (zh) 缩氨基脲衍生物及其用途
CN109790147A (zh) 咪唑衍生物及其在治疗自身免疫或炎性疾病或癌症中的用途
CN107759600A (zh) 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
CN107383016A (zh) 含杂芳基酰胺结构的吡咯并嘧啶化合物的制备及应用
CN101503402B (zh) 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途
CN101550136B (zh) 双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
CN104230952A (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
CN102108078B (zh) 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
CN101805338B (zh) 噁二唑基哌嗪衍生物及其用途
CN113773305B (zh) 一种氨基嘧啶衍生物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
CN107573340A (zh) 2‑氨甲酰基‑4‑芳杂吡啶类化合物的制备及应用
CN101314584A (zh) HGF/c-Met信号通道抑制剂及其制备方法和用途
CN102321074B (zh) 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用
CN104974109B (zh) 含噻唑的丙炔酰胺类衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN102643252B (zh) 含哌嗪乙酰肼的双芳基脲类衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140625

Termination date: 20190417

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee