CN102627539B - 一种生产全反式替普瑞酮的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种生产全反式替普瑞酮的方法，包括：(1)通过卡罗尔反应合成替普瑞酮，得到替普瑞酮粗品；(2)用正己烷和硫酸对替普瑞酮粗品进行酸洗，再用碳酸氢钠溶液进行碱洗，然后水洗至中性，并将乳化层和水层除去，得到水洗后的混合替普瑞酮；(3)加入正己烷稀释，并在-15～-20℃下放置20～24小时，然后降温至-30～-60℃，使全反式替普瑞酮结晶；(4)将结晶在-20～-40℃环境下离心，即得到纯度大于99％的全反式替普瑞酮。本发明将高温条件下难以分离的顺反异构体及只能通过精馏手段才能分离的其它杂质，通过超低温分离方法及装置，得到全反式替普瑞酮纯度超过99％，顺式及其它杂质不超过1％。

Description

一种生产全反式替普瑞酮的方法

技术领域

本发明涉及一种生产全反式替普瑞酮的方法。

背景技术

目前市场作为商品药销售的替普瑞酮(又名戊四烯酮；化学名称为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮)，英文名称为Teprenone作为新型胃粘膜保护剂它具有独特的理化特性和良好的抗溃疡机制，对急性胃炎、慢性胃炎和胃溃疡均具有良好的疗效。

目前，报道的替普瑞酮的合成方法主要有以下两种：

1、在异丙醇铝催化剂的作用下，使香叶基里哪醇和乙酰乙酸烷基酯进行卡罗尔反应(Carroll反应)，得到的γ，δ-不饱和酮即替普瑞酮；

2、使卤代四甲基十六碳四烯和乙酰乙酸烃基酯钠发生取代反应，然后皂化并脱羧得到替普瑞酮。

然而，医药工业有许多产品是顺反异构体的混合物，如替普瑞酮，其主要为异构体的混合物(顺式占40％，反式占60％)。有资料表明混合体中起主要药效作用是反式结构，即Teprenone(E，E)，CAS 6809-52-5。该混合体中两个顺反异构体的沸点都很高，并且十分接近，在高温精馏状态下两个异构体几乎不能分离。目前，国内外采用低温分离技术对其进行分离，但分离度均不能达到预期的目标，且难以放量生产。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种生产全反式替普瑞酮的方法，该方法能够达到较高的分离度，并且能够适用于大规模生产。

本发明的发明人经过大量的研究，开发出一种生产全反式替普瑞酮的方法，将高温条件下难以分离的顺反异构体及其它杂质，采用超低温分离技术，设计了简单易行的超低温装置，将异构体分离，使全反式替普瑞酮纯度超过99％。

本发明提供了一种生产全反式替普瑞酮的方法，该方法包括如下步骤：

(1)通过卡罗尔反应合成替普瑞酮，得到含有顺式替普瑞酮和反式替普瑞酮的替普瑞酮粗品；

(2)用正己烷和3～10重量％的硫酸对步骤(1)得到的替普瑞酮粗品进行酸洗，再用3～10重量％的碳酸氢钠溶液进行碱洗，然后水洗至中性，并将乳化层和水层除去，得到水洗后的混合替普瑞酮；

(3)向水洗后的混合替普瑞酮中加入正己烷稀释，并在-15～-20℃下放置20～24小时，然后降温至-30～-60℃，使全反式替普瑞酮结晶3～10小时；

(4)将步骤(3)得到的结晶在-20～-40℃的环境下离心10～60分钟，即得到纯度大于99％的全反式替普瑞酮。

根据本发明提供的生产方法，其中，在所述步骤(2)中，相对于100g的替普瑞酮粗品，稀释用正己烷的用量可以优选为10～20ml，5％硫酸的用量可以为100～200ml；碱洗用碳酸氢钠溶液的用量可以优选为100～200ml；水洗用水的用量可以优选为200～400ml。

根据本发明提供的生产方法，优选地，所述步骤(2)中将乳化层和水层除去的方法为静置分离。步骤(2)水洗后的混合替普瑞酮的纯度可以≥95％，例如，可以为95～96.5％，酸度≤0.2(以KOH计)，例如，可以为0.06～0.2。

在所述步骤(3)中，相对于100g水洗后的混合替普瑞酮，正己烷的用量可以为120～200ml，优选为140～180ml。

在所述步骤(4)中，离心的速度可以为1000～5000转/分钟，优选为2500～4000转/分钟，离心的时间可以为10～60分钟，优选为20～40分钟。

根据本发明提供的方法，其中，所述步骤(1)可以为本领域常规的通过卡罗尔反应合成替普瑞酮的过程。例如，在一些实施方案中，具体操作过程可以为：将重量比100∶40～140∶0.2～5的香叶基里哪醇、乙酰乙酸甲(乙)酯和异丙醇铝混合，在搅拌下升温至160～180℃，保温4小时后降至常温，在0.5～1.3mmHg压力下进行减压蒸馏，然后升温至170～190℃，收集蒸出的替普瑞酮粗品，纯度≥95％为合格。而常规的生产过程，还需通过对替普瑞酮粗品精馏，得到纯度≥98％的替普瑞酮产品。

本发明将精馏改为超低温分离，将高温条件下难以分离的顺反异构体及只能通过精馏手段才能分离的其它杂质，通过发明人设计的超低温装置及分离手段，可得全反式替普瑞酮纯度超过99％，顺式及其它杂质不超过1％。

根据本发明提供的生产方法，所述步骤(3)可以在如图1所示的结晶设备100中进行；所述步骤(4)可以在如图2所示的离心机中进行。具体操作为：向水洗分离得到的混合替普瑞酮中加入正己烷稀释后，搅拌均匀，装入外部盘绕套管102的不锈钢反应桶101内，以备通液氮用(可同时装多个反应桶)，内置低温数显温度计的探头103，将反应桶放入冷库中过夜。将液氮钢瓶与反应桶外管104连接，打开截门105向管内通入液氮，反应桶内置低温数显温度计的探头103，指示桶内温度。待温度计显示至一定温度时停止通液氮，拔出探头可见有晶体物附着探头的棒上，移去温度计后，调整好冷库温度，使其继续保温结晶，在保温结晶过程中，适时通入液氮。待结晶完全形成，将反应桶内的结晶转至冷库中的离心机200(如图2所示)内。在离心机外壁盘有不锈钢管201，以备通液氮用。将结晶倒入离心机中，在离心过程中缓缓通入液氮，离心结束后，取出结晶。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为用于本发明的结晶设备的示意图；

图2为用于本发明的离心机的示意图；

图3为实施例1制得的混合替普瑞酮的气相色谱图；

图4为实施例1制得的全反式替普瑞酮的气相色谱图；

图5为实施例1得到的母液的气相色谱图；

图6为实施例2制得的混合替普瑞酮的气相色谱图；

图7为实施例2制得的全反式替普瑞酮的气相色谱图；

图8为实施例2得到的母液的气相色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

以下实施例中样品的测定方法为：准确量取0.2μl样品，在下述条件下，用气相色谱法(GC)进行检测，面积归一法求出替普瑞酮含量。相同条件下测定标准样品，试样应与标准样品保留时间一致。

测定条件：

岛津GC-14C气相色谱仪

检测器：FID

色谱柱：PEGφ0.25mm×30m

检测器：230℃

进样口：230℃

梯度升温：180℃～210℃，6℃/min

载气：N₂，流量40ml/min

进样量：0.2μl

实施例1

(1)在2500毫升玻璃四口烧瓶上安装高400mm直径19mm玻璃柱、搅拌器、温度计后，加入香叶基里哪醇500g，乙酰乙酸甲酯280g，异丙醇铝8g，搅拌均匀后开始升温，搅拌下，缓慢升温至130℃始见鼓泡，135℃开始有甲醇流出，收集甲醇液，继续升温至170℃左右，停止加热，保温4小时，降至常温后，将上述玻璃柱换为高600mm直径24mm的玻璃柱进行减压蒸馏。用电热套开始升温，反应液液相温度升至100℃时开启真空泵，真空度0.9mmHg、温度140℃左右，反应逐渐有过量的乙酰乙酸甲酯流出，待乙酰乙酸甲酯全部蒸出后，将温度升至170℃，替普瑞酮粗品(混合型)开始流出，至190℃时全部蒸完，釜残集中处理。

取出称重得粗品替普瑞酮473g，取样，用岛津GC-14C气相色谱仪测定(图谱见图3)，混合式总纯度96.37％，其中：顺式纯度37.27％，反式纯度59.10％。

(2)1500ml分液漏斗中放入替普瑞酮粗品473g后，加入正己烷80g，混合均匀后加入5％稀硫酸500g振荡后静置分层，上层为粗品替普瑞酮，分液后加入等量的5％碳酸氢钠碱洗，后洗至中性，去掉乳化层及水层后，取样测酸度，酸度值0.08(以KOH计)。

(3)将步骤(2)得到的替普瑞酮449g加入正乙烷673g，稀释后搅拌均匀装入直径15公分、高20公分的搪瓷桶内，置于-80℃低温冰箱中，24小时后结晶完全形成。

将结晶倒入离心机，离心速度调为3000转/分钟，离心过程中缓缓通入液氮，通入量不超过0.5L/小时，以防局部冻结，20分钟后停止离心，取出结晶称重；结晶重266g，完全溶解后取样GC测定(图谱见图4)，反式替普瑞酮含量为99.10％，顺式替普瑞酮含量为0.14％，其他杂质含量为0.44％。

收集母液取样GC测定(图谱见图5)，母液中替普瑞酮总纯度90.47％，其中顺式含量为79.12％，反式含量为11.35％。

实施例2

(1)于20升不锈钢反应罐中投入香叶基里哪醇6.4Kg，乙酰乙酸甲酯3.6Kg，异丙醇铝102g。搅拌均匀后开始升温，搅拌下，缓慢升温至135℃开始有甲醇流出，收集甲醇液。继续升温至170℃左右，停止加热，开始保温4小时后，降至常温后。装上减压蒸馏装置，真空度0.8mmHg，开始升温，140℃左右随反应加深逐渐有过量的乙酰乙酸甲酯流出，待乙酰乙酸甲酯全部蒸出后，将温度升至180℃，替普瑞酮粗品(混合型)开始流出，至190℃时全部蒸完，釜残集中处理。

取出称重得粗品替普瑞酮6.33Kg，取样，用岛津GC-14C气相色谱仪测定(图谱见图6)，混合式总纯度为95.92％，其中：顺式含量为36.85％，反式含量为59.07％。

(2)向粗品中加入正己烷1Kg，安装搅拌器，搅拌均匀后加入7kg的5％稀硫酸后继续搅拌20-30分钟，静置分层，上层为粗品替普瑞酮，取出后用加入等量的5％碳酸氢钠碱洗，后继续水洗至中性，去掉乳化层后取样测定，取样测酸度值0.11(以KOH计)。

(3)将步骤(2)得到的替普瑞酮5Kg加入正己烷6Kg稀释后搅拌均匀装入直径25厘米高45厘米的不锈钢反应桶内，桶外盘20mm的不锈钢薄皮管，用以通液氮，内置低温数显温度计的探头，将反应桶放入冷库中过夜。

将液氮钢瓶与反应桶外管连接，打开截门向管内缓缓通入液氮，反应桶内置低温数显温度计的探头以指示桶内温度，待温度计显示至-50℃时停止通液氮，关闭液氮截门，拔出温度计探头，此时可见有晶体物附着探头的棒上，即为替普瑞酮反式结构的低温结晶体，迅速移去温度计探头，关闭温度计。

调整好冷库温度，使其不高于-20℃。4-5小时后结晶完全形成，将反应桶内结晶转至冷库中离心机内。

将结晶倒入离心机；离心速度调为3000转/分钟，离心过程中缓缓通入液氮，通入量每小时不超过2L，以防局部冻结，30分钟后停止离心，取出结晶称重；结晶重2.6Kg，完全溶解后取样GC测定(图谱见图7)，反式含量为99.09％，顺式含量为0.15％，其他杂质为0.43％。收集母液取样GC测定(图谱见图8)，母液中替普瑞酮总纯度92.78％，其中顺式含量为73.31％，反式含量为19.47％。

Claims (7)

1.一种生产全反式替普瑞酮的方法，该方法包括如下步骤：

（1）通过卡罗尔反应合成替普瑞酮，得到含有顺式替普瑞酮和反式替普瑞酮的替普瑞酮粗品；

（2）用正己烷和3～10重量%的硫酸对步骤（1）得到的替普瑞酮粗品进行酸洗，再用3～10重量%的碳酸氢钠溶液进行碱洗，然后水洗至中性，并将乳化层和水层除去，得到水洗后的混合替普瑞酮；

（3）向水洗后的混合替普瑞酮中加入正己烷稀释，并在-15～-20℃下放置20～24小时，然后降温至-30～-60℃，使全反式替普瑞酮结晶3～10小时；

（4）将步骤（3）得到的结晶在-20～-40℃环境下离心10～60分钟，即得到纯度大于99%的全反式替普瑞酮；其中，

所述步骤（3）是在结晶设备（100）中进行的，该结晶设备（100）包括：

不锈钢反应桶（101），

盘绕在所述不锈钢反应桶（101）外部的套管（102），用来通入液氮，

置于所述不锈钢反应桶（101）内的低温数显温度计的探头（103），用来指示所述不锈钢反应桶（101）的桶内温度，和

与液氮钢瓶连接的反应桶外管（104）；

所述步骤（4）是在离心机（200）中进行的，该离心机（200）的外壁盘有用来通入液氮的不锈钢管（201）。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤（2）中，相对于100g替普瑞酮粗品，酸洗用正己烷的用量为10～20ml，硫酸的用量为100～150ml；碱洗用碳酸氢钠溶液的用量为100～150ml；水洗用水的用量为200～500ml。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述步骤（2）中将乳化层和水层除去的方法为静置分离。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述步骤（2）水洗后的混合替普瑞酮的纯度≥95%，酸度≤0.2。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，在所述步骤（3）中，相对于100g水洗后的混合替普瑞酮，正己烷的用量为140～180ml。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在所述步骤（4）中，离心的速度为1000～5000转/分钟，离心的时间为20～40分钟。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述步骤（1）为：将摩尔比100:40～140:0.2～5的香叶基里哪醇、乙酰乙酸烷基酯和异丙醇铝混合，在搅拌下升温至160～180℃，保温4小时后降至常温，在0.5～1.3mmHg压力下进行减压蒸馏，然后升温至170～190℃，收集蒸出的替普瑞酮粗品。

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