CN102596205A - 不易消化的寡糖的应用 - Google Patents

不易消化的寡糖的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102596205A
CN102596205A CN201080048742.1A CN201080048742A CN102596205A CN 102596205 A CN102596205 A CN 102596205A CN 201080048742 A CN201080048742 A CN 201080048742A CN 102596205 A CN102596205 A CN 102596205A
Authority
CN
China
Prior art keywords
experimenter
stodgy oligosaccharide
oligosaccharide
stodgy
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201080048742.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102596205B (zh
Inventor
拉尔夫·路德维格·鲍斯
凯瑟琳·安娜·奥尼尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kulape (scotland) Ltd
Original Assignee
University of Manchester
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Manchester filed Critical University of Manchester
Publication of CN102596205A publication Critical patent/CN102596205A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102596205B publication Critical patent/CN102596205B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

不易消化的寡糖或其盐用于在受试者中产生抗增生作用的应用，其中所述不易消化的寡糖为式(i)[A]-[B]n式1，其中A和B各自独立地是五元或六元糖单元，并且n是2至10。

Description

不易消化的寡糖的应用
本发明涉及用于在受试者中产生抗增生作用的不易消化的寡糖。更具体地，本发明涉及用于在受试者中抑制增生过度的不易消化的寡糖，包含其的营养产品和其药物制剂。
不易消化的寡糖是公知的，并且是饮食中纤维成分的惰性部分。它们是天然存在的并且存在于植物(如大蒜(garlic)、洋葱(onions)、天门冬属(asparagus)、洋蓟(artichoke)和菊苣属(chicory))的可食用部分。更具体地，不易消化的寡糖是由利用其糖苷键的β-构型而耐受胃肠道中的水解的糖部分组成的低分子量糖类。在结肠中，细菌酶类的降解可以产生水和认为具有积极的健康益处的短链脂肪酸。另外，一些不易消化的寡糖是活性益生的(prebiotic)，即，它们刺激所谓的“友好细菌”的生长。
不易消化的寡糖在食品工业中广泛用在益生制剂中，用来刺激消化系统中认为是对受试者的健康有益的细菌的生长或活性。
本发明人现在已经认识到，除了其益生特性，不易消化的寡糖还具有抗增生特性，即，它们有效产生抗增生作用。更具体地，本发明人现在已经鉴定了不易消化的寡糖可以特异性靶向角质形成细胞，并且重要的是，可以抑制银屑病皮肤特征性的增生过度。
存在数种类型的银屑病(psoriasis)，最常见的是斑块状银屑病(plaquepsoriasis)，其产生红色鳞状斑片(银屑病斑块)出现在皮肤上，该红色鳞状斑片表示炎症和过量皮肤产生的区域。其他类型包括屈侧银屑病(flexural psoriasis)、滴状银屑病(guttate psoriasis)、脓疱性银屑病(pustular psoriasis)、皮褶银屑病(inverse psoriasis)、指甲银屑病(nailpsoriasis)、红皮性银屑病(erythrodermic psoriasis)和银屑病性关节炎(psoriatic arthritis)。不同类型的银屑病基于损伤所覆盖的体表面积的量而在严重性程度上不同(例如，从小于2％的轻度；到3％至10％的中度；到基于大于10％的总体表覆盖的重度)。
皮肤疾病如银屑病的病因未被充分理解，并且认为涉及众多因素。认为这些因素包括受试者的皮肤细胞生长、繁殖和分化的过程中以及免疫介导的过程(即，异常免疫应答)中的缺陷。认为银屑病的一个病因是异常高的表皮细胞生长速率。正常的皮肤细胞以28天的周期生长，而在银屑病中，该周期急剧减少至3-6天。这导致新的皮肤细胞以是正常的5倍快的速率到达表面并且自身表现为皮肤的鳞状红色斑片发作。另外，因银屑病皮肤的特征在于长寿命的角质形成细胞，其进一步混杂疾病的凸起的鳞状性质。
银屑病深深影响患者的生命质量和社会机能，并且对于有效的治疗存在迫切的需求。发病率高，影响世界人口的1-3％或约一千六百万个体。
目前，通过药物治疗和/或暴露于紫外射线而管治银屑病。然而，部分由于差的治疗功效、差的治疗安全性、治疗花费以及由于现有治疗途径的失败而导致的患者依从性水平低，所以银屑病治疗渗透的水平低。因此，皮肤病症如银屑病可能使人虚弱并且在患者中引起焦虑、生命质量丧失和抑郁。这样的皮肤病症通常在常规治疗后复发，这使得其长期的管理和治疗变难。因此，皮肤病症如银屑病代表患者的主要问题，并且亟需有效的治疗，特别是表现出低毒性和低副作用的有效治疗。然而，所涉及的多种因素使得提供这样的有效治疗变难并且对于本领域技术人员具有挑战性。
US-2007/0065386公开了寡半乳糖醛酸酐用于刺激皮肤细胞(主要是表皮细胞且特别是角质形成细胞)的分化的应用。在该文献中没有公开不易消化的寡糖用于产生抗增生作用的应用。
US-2003/0045505(Martinez等)公开一种阻断免疫细胞活化的包含寡糖的化妆品或皮肤病学外用局部组合物。在该文献中没有公开包含不易消化的寡糖的组合物。
与本发明相反，WO 00/06115(Anderson等)记述唾液酸寡糖及其衍生物用于调控炎性反应和治疗发炎的皮肤的应用。其中还记述包含所述寡糖的局部药物和化妆品组合物及其应用的方法。
WO 98/04270(Robert等)公开至少一种包含2-6个糖苷残基并且在非还原性末端位置具有半乳糖残基的寡糖或这样的寡糖由疏水性残基取代的衍生物用于制备免疫调节药物的应用。还公开了皮肤-化妆品组合物和功能亢进皮肤的美容治疗。
US 5,994,326(Masuda等)记述一种用于婴幼儿长期治疗的抗特应性皮炎组合物(anti-atopic dermatitis composition)，其包含棉子糖作为有效成分。
在DE 20 2006 017 823 US中，公开了一种具有增加的自由基结合剂作用的包含蛋白和糖的膳食食品，其中该食品的自由基粘合作用至少比包含蛋白和/或糖的食品的自由基结合作用高50％。该膳食食品有效用于治疗变态反应病症，如例如神经性皮炎(neurodermatitis)、痤疮(acne)和银屑病，并且有效用作癌症疾病的膳食补充。然而，没有提及具有抗增生作用的膳食食品。
在JP 57055620 A(Watanabe)中，记述了一种包含提取自例如棉花植物的根和茎的蜜二糖的制癌药物，这可以提供一种完全无毒的可以连续施用而没有副作用的制癌剂。
JP 2003 137790 A(MIE KARIYOU KK)公开一种用于提高和/或预防免疫功能下降的药剂，其包含含有偶联有果糖低聚物的(β)-2，1链的果糖低聚糖作为活性成分。
最后，作为本发明的背景，Al-Daraii等在American Journal ofTranslational Research(美国转化研究杂志)卷1(2)，2009，第184-202页中记述在人角质形成细胞和皮肤中的NFAT-5、和NFAT家族边缘成员(outlying member)的调控，其首次证明NFAT-5/TonEPB mRNA蛋白在培养的角质形成细胞中的表达。
因此，本发明努力解决上述与银屑病治疗相关的问题。
与现有技术相反，本发明提供用于在受试者中产生抗增生作用的不易消化的寡糖。所述抗增生作用可以是抗过度增生作用，即，其可以包括抑制受试者中的过度增生。因此，本发明提供用于在受试者中抑制过度增生的不易消化的寡糖。所述过度增生可以是受试者中的表皮过度增生。因此，本发明提供用于在受试者中抑制表皮过度增生的不易消化的寡糖。所述过度增生可以是受试者中的角质形成细胞过度增生。因此，本发明提供用于在受试者中抑制角质形成细胞过度增生的不易消化的寡糖。
还提供不易消化的寡糖在制备用于在受试者中产生抗增生作用的药物中的应用。所述抗增生作用可以是抗过度增生作用，即，其可以包括抑制受试者中的过度增生。因此，本发明提供不易消化的寡糖在制备用于在受试者中抑制过度增生的药物中的应用。所述过度增生可以是受试者中的表皮过度增生。因此，本发明提供不易消化的寡糖在制备用于在受试者中抑制表皮过度增生的药物中的应用。所述过度增生可以是受试者中的角质形成细胞过度增生。因此，本发明提供不易消化的寡糖在制备用于在受试者中抑制角质形成细胞过度增生的药物中的应用。
还提供用于在需要其的受试者中产生抗增生作用的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。所述抗增生作用可以是抗过度增生作用，即，其可以包括抑制受试者中的过度增生。因此，本发明提供用于在需要其的受试者中抑制过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。所述过度增生可以是受试者中的表皮过度增生。因此，本发明提供用于在需要其的受试者中抑制表皮过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。所述过度增生可以是受试者中的角质形成细胞过度增生。因此，本发明提供用于在需要其的受试者中抑制角质形成细胞过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明，提供不易消化的寡糖作为抗增生剂。可以进一步提供包含不易消化的寡糖或由不易消化的寡糖组成的抗增生剂。
不希望受到任何理论的局限，本发明人已经认识到不易消化的寡糖，例如，目前用在食品工业中的不易消化的寡糖，可以刺激肠道功能，并且因此促进它们自身的剂量依赖性肠道吸收，由此它们可以基本上进入并影响其他器官。本发明人已经认识到，不易消化的寡糖对肠道功能的刺激可能是由于其通过打开表皮的紧密连接而诱导矿物离子(例如，钙和镁离子)的肠道吸收的能力。例如，已知不易消化的寡糖低聚果糖(oligofructose)、棉子糖和蜜二糖通过打开表皮的紧密连接而诱导矿物离子的肠道吸收(例如，参见Mineo H，Amano M，Chiji H，Shigematsu N，Tomita F，Hara H.，DigDis Sci.(消化疾病科学)(1)：122-32.，2004)。本发明人已经表明可消化的糖蔗糖不表现出这样的作用。另外，本发明人已经认识到，不易消化的寡糖可以直接改变皮肤中(例如，在表皮中，特别是在角质形成细胞中)的细胞功能。不易消化的寡糖的这种特性之前未被公开或提示过。
表皮是皮肤的最外层，并且由四种细胞类型和取决于所考虑的皮肤区域由4至5层组成。所述四种细胞类型是角质形成细胞、黑色素细胞、朗格汉斯细胞和梅克尔细胞。角质形成细胞是表皮的主要成分，组成表皮的约百分之九十五(95％)。处于递减次序的五层是角质层、透明层、颗粒层、棘突层和基底层。基底层的细胞分化/增生维持表皮。
认为皮肤病症如银屑病的一个特征是失控的表皮过度增生，主要是失控的角质形成细胞过度增生。在银屑病中，认为角质形成细胞增生和分化之间的平衡被破坏，从而使皮肤进入过度增生的致病性状态。不希望受到任何理论的局限，本发明人认为不易消化的寡糖，如低聚果糖，可以抑制表皮、特别是角质形成细胞的过度增生，并且因此作用为银屑病中的疗法。换言之，认为不易消化的寡糖可以通过将角质形成细胞增生的速率减缓至与无病相似的水平或减缓至与正常皮肤相等的水平而靶向银屑病。
因为不易消化的寡糖的安全特性是充分确定的，所以在所述治疗中使用不易消化的寡糖是有利的，并且因此认为提供安全的、耐受良好的和容易使用的治疗。此外，在所述治疗中使用不易消化的寡糖比替代疗法花费低。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者中的增生性病症(proliferative disorder)的不易消化的寡糖。还提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的药物中的应用。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗需要其的受试者中的增生性病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的不易消化的寡糖。还提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的药物中的应用。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的过度增生性病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
本文中述及产生抗增生作用是指抑制或阻抑细胞增生(即，细胞的生长和增殖)并且包括对细胞生长的部分或完全的抑制以及细胞增生或生长速率的降低。
过度增生意指异常高的细胞生长和增殖速率，即，其导致细胞比正常更快速地增生。因此，本文中述及抑制过度增生是指抑制或阻抑由过度增生引起的异常高的细胞生长和增殖速率，并且包括部分或完全的抑制以及细胞增生或生长速率的降低。
表皮过度增生意指异常高的表皮细胞生长和增生速率，即，其导致表皮细胞比正常更快速地增生。角质形成细胞过度增生意指异常高的角质形成细胞生长和增殖速率，即，其导致角质形成细胞比正常更快速地增生。
不希望受到任何具体理论的局限，本申请人认为本发明的机制可能在于增加的细胞凋亡而不是减少的增生，即，在健康生物体中以可控和可调节方式发生的程序性细胞死亡。
抗增生剂是可以抑制或阻抑细胞增生(即，细胞的生长和增殖)的化合物。
本文中述及增生性病症是指由细胞增生引起或导致的任何病症或疾病，例如，由增生减少或过度增生引起或导致的病症或疾病。对于增生减少，我们意指受试者中比正常细胞增生低的细胞增生。对于过度增生，我们意指受试者中与正常细胞增生相比，过量的细胞增生。过量的细胞增生意指在受试者中比正常组织更快速地细胞增生，即，细胞以加速的速率增生。特别地，增生性病症是由细胞过度增生引起或导致的任何病症或疾病。
本文中述及过度增生性病症是指在受试者中与正常细胞增生相比，由过量细胞增生引起或导致的任何病症或疾病，即，由不可控的自发性细胞生长引起或导致的任何病症或疾病。
所述增生性病症，特别是过度增生性病症可以是增生、特别是过度增生明显的任意病症。特别地，所述增生性病症，特别是过度增生性病症可以是细胞增生、特别是细胞过度增生明显的任意病症。
所述增生性病症，特别是过度增生性病症可以是皮肤病症。例如，所述皮肤病症可以是银屑病。除非另外指明，述及银屑病时包括，例如，所有类型的银屑病。例如，述及银屑病时包括斑块状银屑病、屈侧银屑病、滴状银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、光敏性银屑病、皮褶银屑病和红皮性银屑病以及银屑病性关节炎。特别地，所述皮肤病症可以是斑块状银屑病。
所述增生性病症，特别是过度增生性病症可以是由毛囊增生、特别是由毛囊过度增生引起的病症，例如，多毛症(hirsutism)。多毛症是女性中以男性分布式的毛发过量生长为特征的病症。
因此，按照本发明的第一方面，提供不易消化的寡糖或其盐用于在受试者中产生抗增生作用的应用，其中所述不易消化的寡糖是式(i)
[A]-[B]n
式1
其中
A和B各自独立地是五元或六元糖单元，并且n是2至10。
本发明的第一方面所述的不易消化的寡糖的应用还可以用于抑制过度增生，以使所述不易消化的寡糖进一步能够抑制受试者中的过度增生。在这一点上，所述过度增生是受试者中的表皮过度增生。
当不易消化的寡糖用于抑制过度增生时，优选所述过度增生是受试者中的角质形成细胞过度增生。
本发明第一方面所述的不易消化的寡糖的应用可以涉及用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的药物的制备。更具体地，本发明第一方面所述的不易消化的寡糖的应用可以涉及用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的药物的制备。
备选地，本发明第一方面所述的不易消化的寡糖的应用可以涉及用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的食品或饮料产品的制备。更具体地，本发明第一方面所述的不易消化的寡糖的应用可以涉及用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的食品或饮料产品的制备。
本发明第一方面所述的不易消化的寡糖的应用可以用在所述病症是皮肤病症的情形中。更具体地，本发明第一方面所述的不易消化的寡糖的应用用于所述皮肤病症是银屑病的情形。
此外，按照本发明的第一方面，糖单元[A]和[B]各自选自包括下述各项的组：低聚果糖、乳果糖和棉子糖(rhaffinose)。
还优选地，糖单元[A]和[B]通过β键、优选β1-6键而连接。
此外，最优选地，按照本发明第一方面使用的不易消化的寡糖包括低聚果糖。另外，优选地，按照本发明的第一方面，所述不易消化的寡糖中的n包括2至6。更优选地，所述不易消化的寡糖中的n包括2至4。
本发明第一方面所述的不易消化的寡糖可以为其盐的形式。
备选地，本发明第一方面所述的不易消化的寡糖可以为其衍生物的形式。优选地，选自包括下述各项的组的酐衍生物：二果糖酐III和二果糖酐IV。
在本发明第一方面所述的一种优选的应用中，所述不易消化的寡糖可以配制成药物组合物。备选地，在本发明第一方面所述的一种更优选的应用中，不易消化的寡糖可以配制成营养产品。
因此，按照本发明的第二方面，提供使用本发明第一方面所述的不易消化的寡糖制备的药物组合物或营养产品。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的不易消化的寡糖。还提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的药物中的应用。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的银屑病(特别是斑块状银屑病)的不易消化的寡糖。还提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的银屑病(特别是斑块状银屑病)的药物中的应用。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的银屑病(特别是斑块状银屑病)的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
如上述讨论的，本发明人已经认识到不易消化的寡糖可以进入并影响除肠道外的器官，并且特别是可以直接改变皮肤中、特别是表皮中、尤其是角质形成细胞中的细胞功能。不易消化的寡糖的这种特性之前未被公开或提示过。因此，确信本发明解决了受试者中、特别是患有过度增生性皮肤病症的受试者中过度增生的问题。之前没有公开或提示不易消化的寡糖在预防和/或治疗所述皮肤病症、例如银屑病中的应用。
不易消化的寡糖表现出对受试者(如动物、特别是温血动物，如人)毒性低或没有毒性，并且在常规剂量是良好耐受的。这意味着不易消化的寡糖在预防和/或治疗皮肤病症如银屑病的应用中是有利的，例如，与目前应用的替代药物相比，其是患者容易得到的并且潜在地提高患者的依从性，在广泛患者群体中应用以及用于较长期的治疗方案。还预期不易消化的寡糖在需要时可用于治疗受试者的整个体表。
不易消化的寡糖可以按本文所述以任何适当形式(例如，如本文讨论的)使用。例如，不易消化的寡糖可以以口服或局部施用的形式使用。
述及药物制备是指采用任何适当形式的药物，例如，包括采用本文所述的药物组合物形式的药物。
本文所述的不易消化的寡糖可以用作唯一的治疗或与常规治疗组合用于预防和/或治疗本文所述的病症，例如，用于预防和/或治疗增生性、特别是过度增生性病症，如过度增生性皮肤病症(特别是银屑病)。适当的所述常规治疗是本领域技术人员公知的。例如，用于预防和/或治疗过度增生性皮肤病症如银屑病的常规治疗包括用煤焦油、皮质类固醇、卡泊三烯(calcipotriene)、维甲类(retinoids)(如地蒽酚(anthralin))和/或生物制品和免疫抑制药物(如甲氨蝶呤(methotrexate))的治疗和/或用光线疗法的治疗。例如，不易消化的寡糖可以与光线疗法以及任选地另一种常规疗法组合，用于预防和/或治疗过度增生性皮肤病症，如银屑病(特别是斑块状银屑病)。一种或多种常规疗法可以与本文讨论的不易消化的寡糖组合使用。
按照本发明的另一个方面，提供用于在受试者中产生抗增生作用的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与常规疗法(例如，用于产生抗增生作用的常规疗法)组合使用。还提供不易消化的寡糖在制备用于产生受试者的抗增生作用的药物中的应用，其中所述药物用于与常规疗法(例如，用于产生抗增生作用的常规疗法)组合使用。
还提供用于在需要其的受试者中产生抗增生作用的方法，所述方法包括在常规疗法(例如，用于产生抗增生作用的常规疗法)之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于抑制受试者中的过度增生的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与常规疗法(例如，用于抑制受试者中的过度增生的常规疗法)组合使用。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的过度增生的药物中的应用，其中所述药物用于与常规疗法(例如，用于抑制受试者中的过度增生的常规疗法)组合使用。
还提供用于在需要其的受试者中抑制过度增生的方法，所述方法包括在常规疗法(例如，用于抑制受试者中的过度增生的常规疗法)之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于抑制受试者中的表皮过度增生的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与常规疗法(例如，用于抑制受试者中的表皮过度增生的常规疗法)组合使用。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的表皮过度增生的药物中的应用，其中所述药物用于与常规疗法(例如，用于抑制受试者中的表皮过度增生的常规疗法)组合使用。
还提供用于在需要其的受试者中抑制表皮过度增生的方法，所述方法包括在常规疗法(例如，用于抑制受试者中的表皮过度增生的常规疗法)之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与常规疗法(例如，用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的常规疗法)组合使用。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的药物中的应用，其中所述药物用于与常规疗法(例如，用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的常规疗法)组合使用。
还提供用于在需要其的受试者中抑制角质形成细胞过度增生的方法，所述方法包括在常规疗法(例如，用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的常规疗法)之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供与常规疗法组合用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的不易消化的寡糖。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备与常规疗法组合用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的药物中的应用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性病症的方法，所述方法包括在用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的常规疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的常规疗法组合使用。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的药物中的应用，其中所述药物用于与用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的常规疗法组合使用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性病症的方法，所述方法包括在用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的常规疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的用于预防和/或治疗所述受试者中的增生性病症的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供与常规疗法组合用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的不易消化的寡糖。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备与常规疗法组合用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的药物中的应用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的过度增生性病症的方法，所述方法包括在用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的常规疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的过度增生病症的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与用于预防和/或治疗受试者的过度增生病症的常规疗法组合使用。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的药物中的应用，其中所述药物用于与用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的常规疗法组合使用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的过度增生性病症的方法，所述方法包括在用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的常规疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的用于预防和/或治疗所述受试者的过度增生性病症的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供与常规疗法组合用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的不易消化的寡糖。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备与常规疗法组合用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的药物中的应用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的方法，所述方法包括在用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的常规疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的常规疗法组合使用。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的药物中的应用，其中所述药物用于与用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的常规疗法组合使用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的方法，所述方法包括在用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的常规疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的用于预防和/或治疗所述受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供与常规疗法组合用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的不易消化的寡糖。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备与常规疗法组合用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的药物中的应用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的方法，所述方法包括在用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的常规疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的常规疗法组合使用。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的药物中的应用，其中所述药物用于与用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的常规疗法组合使用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的方法，所述方法包括在用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的常规疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的用于预防和/或治疗所述受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的不易消化的寡糖。
还可以提供用于在受试者产生抗增生作用、特别是抑制过度增生和/或预防和/或治疗本文所讨论的皮肤病症(如银屑病)的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。
按照本发明的另一个方面，提供用于在受试者产生抗增生作用的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。还提供不易消化的寡糖在制备用于产生受试者的抗增生作用的药物中的应用，其中所述药物用于与光线疗法组合使用。
还提供用于在需要其的受试者产生抗增生作用的方法，所述方法包括在光线疗法治疗之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于抑制受试者中的过度增生的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的过度增生的药物中的应用，其中所述药物用于与光线疗法组合使用。
还提供用于抑制需要其的受试者中的过度增生的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于抑制受试者中的表皮过度增生的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的表皮过度增生的药物中的应用，其中所述药物用于与光线疗法组合使用。
还提供用于抑制需要其的受试者中的表皮过度增生的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的药物中的应用，其中所述药物用于与光线疗法组合使用。
还提供用于抑制需要其的受试者中的角质形成细胞过度增生的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于与光线疗法组合使用的不易消化的寡糖。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于与光线疗法组合使用的药物中的应用。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的药物中的应用，其中所述药物用于与光线疗法组合使用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性病症的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性病症的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的用于预防和/或治疗所述受试者的增生性病症的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的药物中的应用，其中所述药物用于与光线疗法组合使用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的过度增生性病症的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的过度增生性病症的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的用于预防和/或治疗所述受试者的过度增生性病症的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的药物中的应用，其中所述药物用于与光线疗法组合使用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的用于预防和/或治疗所述受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的不易消化的寡糖。
按照本发明的另一个方面，提供用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖与光线疗法组合使用。按照本发明的另一个方面，提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的药物中的应用，其中所述药物用于与光线疗法组合使用。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的不易消化的寡糖。
还提供用于预防和/或治疗需要其的受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的方法，所述方法包括在光线疗法之前和/或过程中和/或之后(特别是在之前和/或过程中)给所述受试者施用治疗有效量的用于预防和/或治疗所述受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的不易消化的寡糖。
任意适当的光线疗法可以用在本发明的这些方面中。例如，光线疗法可以包括使受试者暴露于紫外线照射，特别是窄波段的紫外线B(例如，称为Philips TL-01光线疗法)。本文中述及光线疗法时包括光化学疗法(例如，补骨脂素(Psoralen)加UVA光化学疗法，称为PUVA)。可以使用局部的或全身的光线疗法。受试者可以在用不易消化的寡糖治疗之前、过程中和/或之后用光线疗法治疗。
不易消化的寡糖可以以任何适当的形式(例如，如本文所讨论)与常规疗法如光线疗法(包括光化学疗法)组合使用。例如，不易消化的寡糖可以以口服或局部施用的形式使用。可以使用口服剂型(例如，用于口服施用的药物组合物或营养产品)，所述口服剂型可以在光线疗法之前、过程中和/或之后(特别是之前)的适当时间施用给受试者。可以使用局部剂型(例如，用于局部施用的药物组合物)，所述局部剂型可以在光线疗法之前、过程中和/或之后(特别是之前)的适当时间应用到受试者的皮肤。
本发明人已经理解，通过结合常规疗法如光线疗法而施用不易消化的寡糖，可以进一步提高预防和/或治疗。换言之，确信本发明的药物组合物、营养产品和应用提高对光线疗法的响应。这又可能有利地减少光线疗法次数、提高患者的依从性并且减少治疗花费。
不易消化的寡糖可以以任何适当的形式提供用于上文讨论的应用，例如，包括以单独施用的形式和/或配制成药物组合物、化妆品组合物或营养产品(或营养食品)。
还提供用于本文所述的应用的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖配制成药物组合物。还提供用于本文所述的应用的不易消化的寡糖，其中所述不易消化的寡糖配制成营养产品(或营养食品)。
还提供用于本文所述的任何应用的包含不易消化的寡糖的药物组合物(例如，本文所述的药物组合物)。还提供用于本文所述的任何应用的包含不易消化的寡糖的营养产品(例如，本文所述的营养产品(或营养食品))。
按照本发明的另一个方面，提供包含与药用稀释剂或载体组合的治疗有效量的不易消化的寡糖(作为活性成分)的药物组合物。
以药物组合物，我们意指包含适于施用给受试者来治疗和/或预防医学病症/疾病的活性成分的组合物。活性成分是对病症/疾病有效的药剂，以使当将其施用给患有所述病症/疾病的受试者时，其引起所述病症/疾病的减轻、好转或复原。换言之，活性成分通过引起病症/疾病的减轻、好转或复原而有效治疗所述病症/疾病。在施用给受试者时，活性成分也典型地有效预防病症/疾病，即，预防和/或延迟病症/疾病的发作。
本发明的药物组合物包含不易消化的寡糖作为活性成分(即，从而当将其不易消化的寡糖施用给患有病症(例如，如本文所述的病症)的受试者时，其引起所述病症的预防、减轻、好转和/或复原)。
在本发明的药物组合物中可以包括任意适当的药用稀释剂或载体，所述稀释剂或载体是本领域技术人员公知的。具体的稀释剂或载体基于各种因素进行选择，所述因素包括不易消化的寡糖的剂量、组合物的施用模式和不易消化的寡糖的稳定性。应该选择药用稀释剂或载体，从而将充足量的不易消化的寡糖递送至皮肤。
按照本发明使用的适当的药用载体可以包括，但不限于：惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白陶土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素低级烷基醚。
液体载体的实例包括糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯、肉豆蔻酸异丙酯或水。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任意适当的缓释物质，如例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本发明的药物组合物可以配制用于通过任意便利的途径施用。例如，药物组合物可以采用适于口服施用的形式(例如，片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适于局部施用的形式(例如，作为乳膏、油膏、明胶、或水性或油性溶液或混悬液、或通过经皮递送)，适于通过吸入施用的形式(例如，作为细小分裂的粉剂或液体气雾剂)，适于通过吹入施用的形式(例如，作为细小分裂的粉剂)或适于肠胃外施用的形式(例如，作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性溶液或油性溶液或作为直肠给药的栓剂)。
按照本发明的另一个方面，提供包含与药用稀释剂或载体组合的治疗有效量的不易消化的寡糖(作为活性成分)的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于口服施用。
应该理解，优选的施用途径取决于待治疗的受试者的综合状况和年龄、要被治疗的病症的性质以及所选的不易消化的寡糖。
例如，用于口服施用的药物组合物可以以固体剂型存在，如胶囊、片剂、糖衣片、药丸、锭剂、粉剂和颗粒剂。固体剂型可以进一步包括还可以作用为调味剂、润滑剂、增溶剂、混悬剂、填充剂、助流剂、压缩辅剂、粘合剂或片剂-崩解剂的一种或多种物质。在粉剂中，赋形剂(vehicle)通常是与活性成分混合的细小分裂的固体。在片剂中，活性成分可以与具有所需压缩特性的赋形剂以适当比例混合并且压制成所需要的形状和尺寸。适当的固体赋形剂包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
在适当情形中，可以制备固体剂型具有包衣，如肠衣，或可以按照本领域公知的方法配制它们来提供不易消化的寡糖的可控释放，如缓释或延长的释放，或推注应用。
用于口服施用的药物组合物可以备选地采用液体形式。例如，液体载体可以采用溶液、混悬液、乳剂、糖浆、酏剂和压缩组合物的形式。活性成分可以溶解或混悬在药用液体赋形剂如水(任选调味的)、有机溶剂、二者的混合物或药用油或脂中。液体赋形剂可以进一步包括其他适当的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、混悬剂、增稠剂、染色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适用于口服施用的液体赋形剂的实例包括，例如，水(部分包含上述添加剂，例如，纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如，二醇)及其衍生物、和油(例如，分馏的椰子油和花生油)。
本发明的药物组合物可以采用包含确定量的不易消化的寡糖的单位剂型的形式。优选地选择所述单位剂型，以获得所需要水平的生物学活性。
在一方面，本发明的药物组合物可以优选地配制用于口服施用，例如，作为片剂或胶囊形式的分立的单位，所述片剂或胶囊各自包含预先确定量的不易消化的寡糖和适宜的药用载体或稀释剂。
备选地，不易消化的寡糖可以配制成用于结合到胶囊中的粉剂、颗粒剂或半固体。对于以半固体形式存在，不易消化的寡糖可以溶解或混悬在粘性液体或半固体赋形剂如聚乙二醇中、或液体载体如例如二醇(例如，丙二醇或甘油)中或植物油或鱼油(例如，选自橄榄油、葵花子油、红花油、月见草油、黄豆油、鳕鱼肝油、鲱鱼油等的油)中。然后，该组合物可以填充到硬明胶或软明胶型的胶囊中或从硬或软明胶等价物中制备，软明胶或明胶等价胶囊对于粘性液体或半固体填料是优选的。
不易消化的寡糖还可以配制成粉剂，用来溶解或混悬在适当的液体载体中。
不易消化的寡糖的粉剂形式可以通过任何适当的方法制备，包括例如，冷冻-干燥或喷雾干燥，并且典型地可从商业来源获得，例如，按照所需要的药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice，GMP)合成。
粉剂形式的不易消化的寡糖可以结合在缓慢释放的胶囊或装置中，所述胶囊或装置可以被吞下并且能够将所述不易消化的寡糖在长久的时间期间内释放到肠中。
不易消化的寡糖也可以进行微胶囊包封。例如，包封可以通过形成藻酸钙凝胶胶囊进行。κ-角叉菜胶、胶凝糖、明胶和淀粉可以用作微胶囊包封的赋形剂。
在另一个方面中，本发明的药物组合物可以配制用于局部施用，包括用于直接施用到受试者的皮肤上，例如，施用在需要治疗的区域。
例如，用于局部施用的药物组合物可以采用下述形式：溶液、乳膏、油膏、胶冻剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、粉剂、脂质体、或水性或油性溶液或混悬液。适当的稀释剂和载体包括，例如，花生油、水、椰油酸乙酯(ethyl cocoate)、椰油酸辛酯(octyl cocoate)、聚氧乙烯化氢化蓖麻油、液体石蜡、异丙醇、甘油、丙二醇、石蜡、纤维素、对羟基苯甲酸、硬脂醇、聚乙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和苯氧乙醇。
在局部应用到头皮的情形中，药物组合物可以配制成洗发水。在局部应用到皮肤的情形中，药物组合物可以配制成冲洗水(如洗澡水等)的添加剂(例如，以洗澡或淋浴凝胶或乳膏的形式)。所述用于局部施用的药物组合物可以进一步包括也适用于化妆品的稀释剂或载体。
通过涂敷到皮肤进行局部施用的药物组合物可以进一步包含增湿剂(moisturisers)、和日光浴洗液和乳膏。
在通过涂敷到皮肤进行局部施用的药物组合物的情形中，优选选择稀释剂或载体，以辅助活性成分穿过皮肤屏障输送，并且可能需要是能够穿过皮肤角质层的稀释剂或载体。用于这一目的的适当的稀释剂/载体的实例包括，但不限于：二甲亚砜和乙酸。已知多种用于制备用于局部应用的药物组合物的方法。例如，不易消化的寡糖可以与本文讨论的已知的载体物质混合。
适于局部施用的药物组合物可以进一步包含已知的化学吸收促进剂。吸收促进剂的实例，例如，二甲基乙酰胺(如在US-3,472,931中所述)、三氯乙醇或三氟乙醇(如在US-3,891,757中所述)、特定的醇及其混合物(如在GB-1,001,949中所述)。GB-1,464,975中还描述了用于局部涂敷到未破损的皮肤上的载体物质，其公开由溶剂组成的载体物质，所述溶剂包含40-70％(体积/体积)异丙醇和0-60％(体积/体积)甘油，平衡剂(balance)(如果有的话)是不超过溶剂总体积40％的稀释剂的惰性组分。
备选地，如本领域技术人员应该理解的，施用可以通过局部注射，例如，皮内注射实现。
备选地，专业人员还应该理解，局部施用可以利用从适当材料中扩散到皮肤或穿过适当材料扩散到皮肤实现，即，其中不易消化的寡糖可释放地包含在该材料中或涂敷到该材料上，用以在与皮肤接触时释放到皮肤上。例如，适当的材料可以以服装的形式提供，优选以直接与皮肤接触的服装形式提供，如例如，但不限于：手套、袜子或紧身衣，由此当受试者穿戴该服装时，实现与皮肤的接触。例如，适宜的这样的服装的实例公开在US 5,614,202中，其具体的教导通过引用结合在本文中。
不易消化的寡糖以治疗有效量存在于药物组合物中。“治疗有效量”是当施用给患有病症的受试者时，针对该病症有效的、引起该病症的预防、减轻、好转和/或复原的不易消化的寡糖的任意量(例如，如包含在本文所述的药物组合物中)。
依据公知的医学原理，与药用稀释剂或载体组合产生单一剂型的治疗有效量的不易消化的寡糖将取决于所治疗的病症(如过度增生性皮肤病症)的性质和严重性、所治疗的具体患者和具体施用途径而必要地变化。例如，配制用于给人口服施用的组合物通常包含约0.5mg-7g活性组分。优选地，配制用于给人口服施用的组合物包含0.1g-7g处于活性组分形式的不易消化的寡糖。更优选地，配制用于给人口服施用的组合物包含1g-7g活性组分。最优选地，配制用于给人口服施用的组合物通常包含2.5g-5g活性组分。在所有情形中，组合物可以混合有适当的和便利量的稀释剂/载体，其可以在总组合物重量的5-98％之间变化。
典型地，用于口服施用的单位剂型，如片剂和胶囊，包含0.5mg-1g(例如，0.5mg-0.5g)作为活性成分的不易消化的寡糖。例如，用于口服施用的单位剂型，如片剂和胶囊，可以优选地包含0.2g-1g。最优选地，用于口服施用的单位剂型，如片剂和胶囊，可以包含0.2g-0.5g作为活性成分的不易消化的寡糖。
典型地，用于口服施用的单位剂型，如粉剂或液体形式(例如，其中不易消化的寡糖溶解或混悬在药用液体赋形剂中)，包含1g-40g作为活性成分的不易消化的寡糖。
典型地，用于局部施用的组合物(如乳膏)包含0.5-80％。更优选地，用于局部施用的组合物(如乳膏)包含0.5-50％。然而，最优选地，用于局部施用的组合物(如乳膏)包含占总组合物重量的1-25％的作为活性成分的不易消化的寡糖。
本发明的药物组合物可以通过常规步骤使用本领域公知的常规药物稀释剂或载体获得。
可以提供本发明的药物组合物用于本文所述的任何应用。可以提供本发明的药物组合物用于预防和/或治疗本文讨论的受试者中的增生性、特别是过度增生性皮肤病症(如银屑病)。
按照本发明，还提供用于在受试者中产生抗增生作用的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于在受试者中产生抗增生作用的药物组合物中的应用。
按照本发明，还提供用于在需要其的受试者中产生抗增生作用的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于在受试者中抑制过度增生作用的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的过度增生的药物组合物中的应用。
按照本发明，还提供用于在需要其的受试者中抑制过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于抑制受试者中的表皮过度增生作用的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的表皮过度增生的药物组合物中的应用。
按照本发明，还提供在需要其的受试者中抑制表皮过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生作用的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的药物组合物中的应用。
按照本发明，还提供在需要其的受试者中抑制角质形成细胞过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗增生性、特别是过度增生性皮肤病症的药物组合物中的应用。
按照本发明，还提供预防和/或治疗需要其的受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗银屑病(特别是斑块状银屑病)的药物组合物中的应用。
按照本发明，还提供预防和/或治疗需要其的受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
本文所述的不易消化的寡糖可以配制用于作为营养产品或营养食品施用给受试者。所述产品可以用作主食以及用在可能是临床需要的情形中。例如，所述产品可以用作宠物食品。
因此，提供一种营养产品(或营养食品)，其包含治疗有效量的不易消化的寡糖(作为活性成分)。
本发明的营养产品(或营养食品)可以提供用于本文所述的任何应用。本发明的营养产品(或营养食品)可以提供用于预防和/或治疗本文讨论的受试者中的增生性、特别是过度增生性皮肤病症(如银屑病，特别是斑块状银屑病)。
按照本发明，还提供用于在受试者中产生抗增生作用的营养产品(或营养食品)，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于在受试者中产生抗增生作用的营养产品(或营养食品)中的应用。
按照本发明，还提供用于在需要其的受试者中产生抗增生作用的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的营养产品(或营养食品)，所述营养产品(或营养食品)包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于在受试者中抑制过度增生作用的营养产品(或营养食品)，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的过度增生的营养产品(或营养食品)中的应用。
按照本发明，还提供用于在需要其的受试者中抑制过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的营养产品(或营养食品)，所述营养产品(或营养食品)包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于抑制受试者中的表皮过度增生作用的营养产品(或营养食品)，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的表皮过度增生的营养产品(或营养食品)中的应用。
按照本发明，还提供在需要其的受试者中抑制表皮过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的营养产品(或营养食品)，所述营养产品(或营养食品)包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生作用的营养产品(或营养食品)，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于抑制受试者中的角质形成细胞过度增生的营养产品(或营养食品)中的应用。
按照本发明，还提供在需要其的受试者中抑制角质形成细胞过度增生的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的营养产品(或营养食品)，所述营养产品(或营养食品)包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于预防和/或治疗受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的营养产品(或营养食品)，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗增生性、特别是过度增生性皮肤病症的营养产品(或营养食品)中的应用。
按照本发明，还提供预防和/或治疗需要其的受试者的增生性、特别是过度增生性皮肤病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的营养产品(或营养食品)，所述营养产品(或营养食品)包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
按照本发明，还提供用于预防和/或治疗受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的营养产品(或营养食品)，其中所述药物组合物包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。还提供不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗银屑病(特别是斑块状银屑病)的营养产品(或营养食品)中的应用。
按照本发明，还提供预防和/或治疗需要其的受试者中的银屑病(特别是斑块状银屑病)的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的营养产品(或营养食品)，所述营养产品(或营养食品)包含治疗有效量的不易消化的寡糖作为活性成分。
所述营养产品可以采取任何适当的形式，如饮料或饮品，粉末或粉末混合物，压成块的精加工食品(food bar)或其他固体食品，并且可以进一步包括任何另外适当的成分以及不易消化的寡糖。所述另外的成分可以出于营养或医药原因或出于改善的适口性而加入。例如，固体形式的不易消化的寡糖，如采用粉末形式，可以结合在固体食品如压成块的精加工食品中(例如在水果棒、坚果棒或谷物棒中)。为了表现为压成块的精加工食品形式，粉末可以与任一种或多种选自下列各项的成分混合：干水果，如例如晒干的西红柿、葡萄干和无核葡萄干(sultanas)，花生或谷物，如燕麦和小麦。为了表现为饮料或饮品形式，粉末可以与任一种或多种成分如水、果汁和/或调味剂混合。可以提供固体形式的不易消化的寡糖，如以粉末形式存在，其任选地与任一种或多种其他成分混合，(例如，在适当的包装中，如在小药囊中)用于加入到液体中由受试者消费。
营养产品中不易消化的寡糖的治疗有效量可以如上述关于药物组合物所述，特别是关于配制用于口服施用的药物组合物所述。
一种适当的营养产品可以包括：
(a)澄清的、低粘度的、水样、稳定的、现成的、瓶装的、充碳酸气或未充碳酸气的饮料；或用于重建的包含不易消化的寡糖的浓缩的澄清液体；
(b)包含不易消化的寡糖的粉末/颗粒混合物，其可用水或任意其他口服摄取的液体重构成可饮用的液体；
(c)混合到食品中的粉末/颗粒混合物(例如，压成块的精加工食品等)。
本领域技术人员已知的常规步骤可以用来产生包含不易消化的寡糖的营养产品或营养食品，如以液体饮料、粉末混合物和食品的形式存在。
受试者所需要的活性成分的量，例如作为每日剂量，由生物学活性和生物利用度决定，这又取决于活性成分的配制、施用模式、生理化学特性和所述活性成分是用作单一治疗还是作为组合治疗。通常，用于成年人的每日剂量应该为0.1g-40g活性成分(不管是怎样配制的)。更优选地，用于成年人的每日剂量应该为1g-30g。例如，需要5g，10g，或15g。
施用的频率也受上述因素且特别是活性成分在被治疗的受试者中的半衰期的影响。例如，半衰期将受受试者的健康状况、肠道运动性和其他因素的影响。
每日剂量可以作为单次施用给与(例如，作为每日片剂、胶囊或液体混悬液或作为口服消费的营养产品)。备选地，剂量可以在一天内给与两次或多次。
本发明的药物组合物或营养产品可以作为单一治疗应用或可以与上述讨论的常规疗法组合应用。例如，本发明的药物组合物或营养产品可以与光线疗法(如上述讨论的窄波段UVB光线疗法)组合应用。
本发明的活性成分和/或药物组合物和/或营养产品(或营养食品)所施用的“受试者”是动物，对于其，我们包括哺乳动物和鸟类。特别地，意欲所述受试者是温血动物，如家畜或人，特别是人。
要治疗增生性、特别是过度增生性病症的受试者可以通过用于所述病症的标准诊断技术来鉴定，所述诊断技术是本领域技术人员公知的。
本文所用的术语不易消化的寡糖是由两个以上糖单元组成的低分子量糖。一种或多种不易消化的寡糖可以用于本文所讨论的本发明的应用、制剂和方法中。
优选地，所述不易消化的寡糖包含2-60个糖单元。更优选地，所述不易消化的寡糖包含2-35个糖单元。最优选地，所述不易消化的寡糖包含2-10个糖单元。不易消化的寡糖可以包含下述糖单元：果糖、木糖、葡萄糖、半乳糖或甘露糖。
特别地，所述不易消化的寡糖可以选自包括下述的组的一个或多个：低聚果糖、菊粉、半乳寡糖、糖基蔗糖、半乳甘露丙糖(galamaltotriose)、乳果糖、甘露寡糖、水苏糖和棉子糖。然而，更具体地，所述不易消化的寡糖是低聚果糖。低聚果糖有时也称为果糖寡糖或低聚果聚糖。
为了避免任何疑问，低聚果糖、乳果糖和棉子糖的结构显示如下：
Figure BDA0000158075020000271
Figure BDA0000158075020000281
其中n已知为聚合度，并且其中n典型地为2-10，如例如2-4。
Figure BDA0000158075020000282
棉子糖是由半乳糖、果糖和葡萄糖构成的三糖。其可以见于豆类、甘蓝、抱子甘蓝(brussels sprouts)、花椰菜、天门冬属、其他蔬菜和所有谷类中。棉子糖可以被酶α-半乳糖苷酶(α-GAL)水解成D-半乳糖和蔗糖，α-半乳糖苷酶是一种不存在于人消化道中的酶。该酶不能分解β-连接的半乳糖，如乳糖中的连接。
寡糖棉子糖家族(RFOs)是蔗糖的α-半乳糖基衍生物，并且最常见的是三糖棉子糖、四糖水苏糖、和戊糖毛蕊花糖。RFOs几乎是在植物界中遍在的，见于来自多种不同科的大量的种子中。
人和其他单胃动物(猪和家禽)不具有分解RFOs的α-GAL酶，并且这些寡糖未被消化就通过胃和上部肠道(upper intestine)。
不易消化的寡糖是天然存在的，并且易于从天然来源获得。寡糖的其他实例包括：半乳寡糖和甘露寡糖。
不易消化的寡糖可以使用公知的方法由天然来源分离。例如，不易消化的寡糖可以分离自任何适当的来源，如例如，但不限于：大蒜、洋葱、天门冬属、洋蓟和菊苣属。当由天然来源分离时，所获得的不易消化的寡糖可以包括另外的成分，如另外的糖(例如天然糖，如葡萄糖、果糖和/或蔗糖)，并且可以包括不同聚合度的成分。包括所述另外的糖和/或具有不同聚合度的不易消化的寡糖可以用在本发明中，条件是它们提供如本文所讨论的所需要的抗增生作用。典型地，不易消化的寡糖可以包括至多40重量％的所述另外的成分。适当的低聚果糖的实例包括
Figure BDA0000158075020000291
和
Figure BDA0000158075020000293
本文中述及不易消化的寡糖时包括所有可能的非对映异构体。
不易消化的寡糖可以提供为固体或半固体，优选为粉末。
另外，关于本文所述的不易消化的寡糖，也可以使用不易消化的寡糖的衍生物。适当的衍生物包括其盐，包括药用盐。另外，也可以使用二果糖酐，其包含两个连接的果糖单元，其连接不能被大部分哺乳动物(包括人)消化。适当的二果糖酐包括二果糖酐III和二果糖酐IV。二果糖酐III是一种由菊粉产生的不可消化的二糖，其结构如下：
Figure BDA0000158075020000294
现在，将通过下述非限制性实施例和附图举例说明本发明。
在实施例中，所引用的附图如下：
图1显示在caco-2细胞单层中对于对照、低聚果糖和蔗糖的经表皮电阻(TEER)测量的结果；
图2显示在caco-2细胞单层中对于添加到基底侧的对照、低聚果糖和蔗糖的经表皮电阻(TEER)测量的结果。
图3显示低聚果糖在caco-2细胞中诱导PKC信号传导的结果；
图4显示蔗糖在caco-2细胞中诱导PKC信号传导的结果；
图5显示低聚果糖抑制角质形成细胞增生的结果；
图6显示关于对照、低聚果糖和蔗糖检测汇聚单层对于LDH释放的结果。
图7示例在保持在器官培养中的人皮肤的Ki67/TUNEL染色的图。TUNEL测量凋亡。Ki67测量增生。可以看出，P95以剂量依赖性方式增加TUNEL染色。
实施例1
细胞培养
将获自欧洲细胞培养中心(European cell Culture collection)(ECACCnumber 86010202，Porton Down，UK)的Caco-2细胞保持在Dulbecco′s改良的Eagles培养基(DMEM)中，所述培养基包含高葡萄糖(4.5g/l)，10％胎牛血清，2Mm谷氨酰胺，1％非必需氨基酸和50IU/ml青霉素/50μg/ml链霉素(Invitrogen，Paisley，UK)。将这些细胞(传代41-50次)在37℃在5％CO2、恒定湿度环境下培养在75cm2T-烧瓶(Fisher，UK)中，培养基每周更换3次。当它们达到80％汇合的区域时，用0.05％胰蛋白酶/0.02％EDTA将单层以1∶10的剥离比率剥离。
大鼠表皮角质形成细胞(REK)由Pasonen教授(University of Kupoi，芬兰)馈赠获得。将REK在极限必需培养基MEM(LifeTechnologies LTD(生命技术有限公司)，Paisley，苏格兰)中在37℃在潮湿的95％空气/5％CO2下常规生长，所述极限必需培养基MEM具有10％胎牛血清，(HyClone，Logan，UT，USA)，4mM L-谷氨酰胺(Sigma，St.Louis，MO，USA)和50μg/ml硫酸链霉素和50U/ml青霉素(Sigma)。当它们达到80％汇合时，将REKs传代培养，并且用0.05％胰蛋白酶/0.02％EDTA以1∶10的剥离比率剥离。
测量经表皮电阻
经表皮电阻(TEER)包括测量细胞单层两侧的电阻。电阻是单层对离子渗透性如何的测量，并且因此可以用作紧密连接完整性的代表(proxy)。高阻抗表示紧密连接关闭，反之亦然。
将Caco-2细胞以3x105个细胞/cm2接种在平均孔尺寸为0.4μM的TranswellTM聚碳酸酯细胞培养插件(Costar)上，并且在实验应用前生长21天或直到经表皮电阻(TEER)已经稳定。使用配有Chopstick电极的Evometer(World Precision Instruments(世界精密仪器)，Hertfordshire，UK)监测TEER。TEER通过单层面积归一化，并且将空白滤器的背景TEER从细胞单层的TEER中减去。将细胞放置在不含血清的培养基中24小时，然后加入不易消化的寡糖，即低聚果糖。
用不易消化的寡糖处理细胞
将REK和Caco-2细胞置于不含血清的培养基中24小时，然后用不易消化的寡糖以不同的浓度和/或时间进行处理。将不易消化的寡糖在水中以1摩尔(M)的浓度制成储液。类似处理作为阴性对照的蔗糖。
用于高含量筛选(high content screening)的细胞制剂
高含量筛选观察到蛋白激酶C的活化，蛋白激酶C当其被活化时在细胞内运动。蛋白激酶C的活化是细胞内信号传导级联的起点，其可以改变多种细胞活性。细胞调控剂PKC的活化提示多种细胞活性响应不易消化的寡糖而改变。
将Caco-2细胞生长在96孔板中直至100％汇合。实验之前，将细胞用不含血清的培养基(SFM)孵育并且放置在培养箱中过夜。次日，将细胞用低聚果糖(50mM或100mM)或蜜二糖(50mM或100mM)处理5，10，20，40或60分钟。所有实验一式三份进行。类似地，作为对照，将一些细胞用50或100mM的蔗糖处理与不易消化的寡糖相同的时间。在这之后在室温下将2％的甲醛放置在细胞上20分钟。然后，将细胞用PBS洗涤两次，并且留置在100μl PBS溶液中进行实验。然后，将细胞用针对蛋白激酶C(PKC)产生的荧光抗体刺激并且利用平板读取荧光显微镜通过高含量筛选(HCS)进行分析。基于平板读数的荧光显微镜允许快速捕获和定量针对数种目的抗原染色的细胞，由此允许以多参数方式定量信号转导事件如磷酸化和/或亚细胞蛋白重新分布。高含量筛选(HCS)允许定量染色强度和亚细胞定位模式，这允许将图像数据转换成图表形式。高含量筛选(HCS)由Imagen Biotech Ltd(Imagen生物技术有限公司)进行。
细胞增生测定
将REK细胞以3000个细胞/孔放置在96孔板中。24小时后，将细胞放置在含有5％胎牛血清(FBS)和50mM不易消化的寡糖的培养基中。细胞生长4天，然后，使用Celltitre 96TM测定法(promega)按照供应商的使用说明确定细胞数目。
人皮肤中的KI67/TUNEL染色
人皮肤从为整容而进行选择性手术的同意的志愿者获得。将皮肤保持在器官培养物中至多7天，并且用低聚果糖处理。然后，将组织‘快速’冷冻，切开并且用关于增生标记Ki67的适当的抗体或关于凋亡标记TUNEL的适当的抗体进行染色。
结果
低聚果糖降低caco-2细胞单层中的经表皮电阻。
将在TanswellTM滤器上生长的Caco-2单层通过将低聚果糖或蔗糖添加到顶部表面上而用50mM低聚果糖或相同浓度的蔗糖进行处理。连同未处理的对照，进行TEER测量2小时。结果显示在图1中，并且表明在该时间期间过程中，对照单层的TEER测量保持不变，蔗糖对照的TEER测量也保持不变。然而，通过用不易消化的多糖处理，TEER测量显著减小。低聚果糖将TEER减小至起始值的约35％。TEER的减小仅在将不易消化的多糖添加到顶部表面时发生。底外侧处理对细胞没有影响。TEER减小表明细胞识别不易消化的寡糖并且紧密连接打开。
不易消化的多糖在Caco-2细胞中诱导PKC信号传导。
将在96孔板上生长的汇合的caco-2细胞用蔗糖或低聚果糖在5至60分钟之间变化的时间量进行刺激。利用高含量筛选，(一种基于荧光的技术，其使用抗体监测细胞内关键蛋白从细胞质到膜的运动)，在应用低聚果糖的几分钟内观察到蛋白激酶C(PKC)的运动。
图3所示的图表显示低聚果糖的结果，并且显示染色的平均膜强度高于基线4倍多的增加。
图4所示的图表显示蔗糖(其不是不易消化的寡糖)的结果，并且表明在caco-2细胞中蔗糖没有诱导膜上PKC染色强度的任何改变。
不易消化的多糖抑制角质形成细胞增生。
将在96孔板中生长的大鼠表皮角质形成细胞更换至含有50mM不易消化的寡糖的还原血清(reduced serum)(5％)培养基中，然后培养4天。使用Celltitre96监测细胞增生。
图5显示关于寡糖、低聚果糖的结果，并且表明低聚果糖而不是蔗糖抑制角质形成细胞增生。与对照相比，在用所测试的最高浓度的低聚果糖处理的样品中，细胞约少50％。
通过检测汇合单层对LDH(乳酸脱氢酶)的释放，还表明不易消化的寡糖在所用的浓度对细胞是无毒的。LDH是测量显示细胞未被损坏的一种酶。结果显示在图7中，并且表明对于所使用的任何浓度的任何不易消化的寡糖(NDS)(例如，低聚果糖)没有检测到高于基线水平的LDH释放。
结论
上述讨论的数据表明，不易消化的寡糖直接与模式肠细胞相互作用，导致其活性改变。在将不易消化的寡糖加入到caco-2细胞的5分钟内，观察到膜上PKC染色强度高于基线增加约4倍。一旦活化，PKC迁移到质膜上，在那里其通常通过将其他蛋白磷酸化而与它们相互作用。因此，运动至膜是PKC活化的代表。这表明不易消化的寡糖可以在caco-2细胞中诱导PKC活化。还观察到caco-2细胞中的紧密连接响应不易消化的寡糖而开放。第一次测量在处理后1小时进行，并且表明TEER(紧密连接开放的代表)已经减少至基线水平的约40％。经过两小时，TEER进一步减少一些。以后的时间点没有显示进一步的减少，表明紧密连接开放经过两小时最大。可消化的糖，蔗糖，不能开放紧密连接或者诱导PKC活化，表明这些作用是不易消化的寡糖所特有的。
在用不易消化的寡糖而不是用蔗糖处理的表皮角质形成细胞样品中观察到细胞数目的显著减少。不易消化的寡糖对细胞没有毒性，并且因此推论不易消化的寡糖可以抑制角质形成细胞的细胞增生。对细胞增生的作用是剂量依赖性的，增加浓度的不易消化的寡糖对增生的抑制更有效(如图5和6所示)。
数据表明不易消化的寡糖可以与肠细胞和角质形成细胞二者直接相互作用，从而改变基本细胞功能。
实施例2
为了研究低聚果糖对人皮肤的直接作用，使用新鲜人皮肤离体系统。经过1、2和3周的培养期间，将低聚果糖应用到显微切割的、完全厚度的人皮肤片段(确定体积的3mm穿孔(punches))上，所述人皮肤片段由进行选择性整形手术的知情同意的受试者获得。
皮肤片段的边缘处于(创伤诱导的)过度增生状态并且使用针对增生标记Ki67的定量免疫组织形态测定法促进抗增生测量。这种生物标记用来评估低聚果糖的抗增生作用。低聚果糖对表皮角质形成细胞的凋亡促进作用使用TUNEL测定法进行评价，该测定法使用商购测定试剂盒进行(如在Gavrieli Y，Sherman Y，Ben-Sasson SA，J.Cell Biol.(细胞生物学杂志)，1992，Nov，119(3)，493-501中所述)。
定量免疫荧光用来确定对于表皮内紧密连接调控有效的低聚果糖剂量。这提供关于不易消化的寡糖处理和紧密连接调控的原理的机制证据。组织学表明在皮肤暴露后的轻度和长期的形态改变。
基于有效性；细胞增生和细胞死亡，建立了剂量响应模式。
实施例3
临床研究计划
对于临床研究，使用称为Scholtz-Dumas生物测定法的技术，其设计来评估应用到银屑病斑块上物质是否改变它们的特征。在该研究中，将少量的乳膏透过含有不同量的天然存在的不易消化的寡糖的模板应用到患者皮肤的小区域(约2cm2)上，14天内应用6次。乳膏也在不存在不易消化的寡糖的条件下应用，并且还应用包含已知对银屑病有效的温和的类固醇的乳膏作为对照。进行两组重复应用；一组遮盖(遮蔽)，以使天然存在的化学品最大程度渗透到皮肤中，另一组不遮盖。
该研究按照Helsinki宣言(Declaration of Helsinki)和良好临床实践(Good Clinical Practice)进行。招募患有轻度至中度稳定的慢性斑块状银屑病的当地成年人(大于18岁)患者。排除标准为：小于18岁，怀孕或哺乳的，肝病，暴露于天然的或人工的UVR，由于疾病或药物而免疫抑制的。使用建立的临床严重性测量来定量疾病严重性和对治疗的响应：银屑病面积严重性指数(PASI)和皮肤病学生活质量指数(DLQI)，皮肤病学生命质量指数(DLQI)评估疾病对患者生命质量的影响。在开放的剂量范围研究中使用Scholtz和Dumas所述的斑块生物测定法(Katz等，2000)，其中将不同浓度的局部制剂在Finn室中在遮蔽下应用到单个的斑块上。使用红斑、持续时间和脱皮(EIS)的标准0-12合成分数进行局部制剂对对称斑块的作用的评估。使用评估所涉及的和未涉及的皮肤区域的皮肤屏障功能，其定量经表皮水分损失(TEWL)，并且使用适当的量器测量皮肤pH。在研究过程中，要求患者停止积极的银屑病治疗，并且仅使用非UVB吸收性软化剂。由医学统计学家进行统计学分析。
临床研究计划
组1：局部制剂的开放剂量范围研究。在由用于银屑病的活性局部药物的两周的间歇期(wash-out period)后，在Scholtz-Dumas生物测定法中，将乳膏的活性剂剂量范围在遮蔽条件下每隔一天应用到个体斑块的小区域上持续12天的期间。在每次临床随访，使用EIS系统对个体区域评分。
组2：局部制剂的随机化、双盲、安慰剂对照的研究。在两周的间歇期后，对随机分到组2中的患者以两种浓度(由Scholtz-Dumas研究告知)提供包装标记为‘左’或‘右’的盲目的、随机化的安慰剂或活性局部制剂的局部制剂。受试者每天一次将局部测试制剂涂敷到鉴定的、可及的对称斑块上，并且涂敷到每个斑块周围5cm的边缘，持续8周的时间。之前，在4周时，和研究结束时，使用EIS系统对斑块严重性评分。还关于皮肤pH和TEWL来评估斑块和边缘，以确定局部活性制剂对银屑病斑块的有益作用。
组3和4：口服NDS的随机化、双盲、安慰剂对照的研究。在两周的间歇期后，对随机分到组3和4中的患者提供相同包装的胶囊、片剂或粉末形式药囊剂的NDS或安慰剂，要求他们以饮料形式摄入。之前和在研究的每4周，进行在涉及的和未涉及的皮肤上的PASI、DLQI、和皮肤pH和TEWL的测量，以确定口服治疗对疾病严重性和皮肤屏障功能的有益作用。通过在开始时、在1个月时和治疗期间结束时的体检和实验室血液检测(包括标准肝功能检测(LFT)、尿和电解质(U&E)和全血计数(FBC))来评估安全性。下表1提供临床研究计划的详情。
Figure BDA0000158075020000371
局部不易消化的寡糖；随机化的、双盲、安慰剂对照的研究。
对受试者提供安慰剂或低聚果糖的局部制剂。建议所有受试者将活性剂和安慰剂局部制剂一天一次涂敷到两个对称斑块的每一个上，持续4周。在研究中，关于EIS(关于红斑、持续时间和脱皮的标准分级系统)和TEWL监测斑块。对安慰剂相对于活性剂斑块的EIS和皮肤TEWL的比较测量确定局部低聚果糖对疾病和皮肤屏障功能的有益作用。
口服不易消化的寡糖；随机化的、双盲的、安慰剂对照的研究。
对受试者每天一次提供包含固定剂量的安慰剂或低聚果糖的药囊剂。要求受试者将低聚果糖掺加在谷物中，或者如果优选地，将其溶解在水中并且作为饮料服用。8周后，口服治疗交换，以使服用安慰剂的患者服用活性剂，反之亦然。每4周，采取比较疾病PASI(银屑病面积严重性指数)评分和TEWL测量。
实施例4
用于局部施用的局部油膏可以包含：
Figure BDA0000158075020000381
实施例5
用于局部施用的局部油膏可以包含：
Figure BDA0000158075020000391
实施例6
用于局部施用的局部油膏可以包含：
  成分   ％重量/重量
  低聚果糖   1.0
  羟乙基纤维素   2.0
  丙二醇   20.0
  苯氧基乙醇   1.0
  纯净水   76.0
实施例7
用于局部施用的局部油膏可以包含：
实施例8
可以通过常规压片技术(例如，通过压缩)制备的典型的片剂可以包含：
Figure BDA0000158075020000393
Figure BDA0000158075020000401
*Polacrillin钾NF(Polacrillin potassium NF)，片剂崩解剂，Rohm和Haas
**酰化的单甘油酯，其用作膜包衣的成形剂
乳糖Ph.Eur.是4-o-(β-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡萄糖的一水合物(乳糖一水合物)。
实施例9
制备采用适于包装在药囊中的自由流动的粉末制剂形式的营养产品(包含5.0g低聚果糖)。需要时，由患有皮肤病症的受试者将粉末混合物稀释来品尝和饮用。
粉末制剂通过将5.0g粉末化低聚果糖和0.2g标准喷雾干燥的调味剂混合物混合而制备。
实施例10
制备采用适于包装在药囊中的自由流动的粉末制剂形式的营养产品(包含3.0g低聚果糖)。需要时，由患有皮肤病症的受试者将粉末混合物稀释来品尝和饮用。
粉末制剂通过将3.0g喷雾干燥的低聚果糖与0.5g粉末化的柠檬酸、26.3g粒化的糖和0.2g标准喷雾干燥的调味剂混合物混合而制备。
实施例11
采用橙味饮料形式的营养产品(包含3.0g低聚果糖)按下述制备：
(a)将3.5g冷冻干燥的低聚果糖(粉末)溶解在100ml橙汁中(或备选地使用橙汁浓缩物和水)；或
(b)将2.5g冷冻干燥的低聚果糖(粉末)溶解在100ml橙汁中(或备选地使用橙汁浓缩物和水)。
橙味饮料制剂(a或b)可以被受试者立即服用，冷冻用于后来的服用或者密封在瓶子或纸盒中以使储存期长久。应该理解，橙汁可以容易地替换为适口的替代物。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.不易消化的寡糖或其盐用于在受试者中产生抗增生作用的应用，其中所述不易消化的寡糖具有式1
[[A]-[B]]n
式1
其中
[A]和[B]各自独立地是五元或六元糖单元，并且
n是1至10。
2.根据权利要求1所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖还能够抑制受试者中的过度增生。
3.根据权利要求2所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述过度增生是受试者中的表皮过度增生。
4.根据权利要求2或3所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述过度增生是受试者中的角质形成细胞过度增生。
5.权利要求1至5任一项中所述的不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的药物中的应用。
6.权利要求1至5任一项中所述的不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的食品或饮料产品中的应用。
7.权利要求1至5任一项中所述的不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的药物中的应用。
8.权利要求1至5任一项中所述的不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的食品或饮料产品中的应用。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述病症是皮肤病症。
10.根据权利要求9所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述皮肤病症是银屑病。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述糖单元[A]和[B]各自选自包括下述各项的组：低聚果糖、乳果糖和棉子糖。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述糖单元[A]和[B]通过β1-6键连接。
13.根据权利要求11所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖包括低聚果糖。
14.根据权利要求11所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖中的n包括2至6。
15.根据权利要求11所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖中的n包括2至4。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖为其盐的形式。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖为选自包括二果糖酐III和二果糖酐IV的组的所述寡糖的衍生物的形式。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖配制成药物组合物。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖配制成营养产品。
20.使用关于权利要求1至19中所述的不易消化的寡糖制备的药物组合物或营养产品。

Claims (20)

1.不易消化的寡糖或其盐用于在受试者中产生抗增生作用的应用，其中所述不易消化的寡糖具有式(i)
[A]-[B]n
式1
其中
A和B各自独立地是五元或六元糖单元，并且
n是2至10。
2.根据权利要求1所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖还能够抑制受试者中的过度增生。
3.根据权利要求2所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述过度增生是受试者中的表皮过度增生。
4.根据权利要求2或3所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述过度增生是受试者中的角质形成细胞过度增生。
5.权利要求1至5任一项中所述的不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的药物中的应用。
6.权利要求1至5任一项中所述的不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的增生性病症的食品或饮料产品中的应用。
7.权利要求1至5任一项中所述的不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的药物中的应用。
8.权利要求1至5任一项中所述的不易消化的寡糖在制备用于预防和/或治疗受试者的过度增生性病症的食品或饮料产品中的应用。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述病症是皮肤病症。
10.根据权利要求9所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述皮肤病症是银屑病。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述糖单元[A]和[B]各自选自包括下述各项的组：低聚果糖、乳果糖和棉子糖。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述糖单元[A]和[B]通过β1-6键连接。
13.根据权利要求11所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖包括低聚果糖。
14.根据权利要求11所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖中的n包括2至6。
15.根据权利要求11所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖中的n包括2至4。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖为其盐的形式。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖为选自包括二果糖酐III和二果糖酐IV的组的所述寡糖的衍生物的形式。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖配制成药物组合物。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的不易消化的寡糖的应用，其中所述不易消化的寡糖配制成营养产品。
20.使用关于权利要求1至19中所述的不易消化的寡糖制备的药物组合物或营养产品。
CN201080048742.1A 2009-09-03 2010-09-03 不易消化的寡糖的应用 Active CN102596205B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0915315.6 2009-09-03
GBGB0915315.6A GB0915315D0 (en) 2009-09-03 2009-09-03 Use of non-digestible oligosaccharides
PCT/GB2010/001680 WO2011027128A1 (en) 2009-09-03 2010-09-03 Use of non-digestible oligosaccharides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102596205A true CN102596205A (zh) 2012-07-18
CN102596205B CN102596205B (zh) 2016-10-12

Family

ID=41203073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080048742.1A Active CN102596205B (zh) 2009-09-03 2010-09-03 不易消化的寡糖的应用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10265335B2 (zh)
EP (1) EP2473175B1 (zh)
JP (2) JP2013503841A (zh)
CN (1) CN102596205B (zh)
AU (1) AU2010290985B2 (zh)
CA (1) CA2772992C (zh)
ES (1) ES2730736T3 (zh)
GB (1) GB0915315D0 (zh)
WO (1) WO2011027128A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0915315D0 (en) 2009-09-03 2009-10-07 Univ Manchester Use of non-digestible oligosaccharides
CA2863681A1 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 The Procter & Gamble Company Topical use of a skin-commensal prebiotic agent and compositions containing the same
AU2017254684A1 (en) 2016-04-21 2018-12-06 Weiss Bioscience, Inc. Compositions and methods for treatment of skin disorders
US11491232B2 (en) 2017-03-30 2022-11-08 Fruithy Holdings Limited Lactuloside compounds and preparation and use thereof
KR20210135215A (ko) 2018-11-08 2021-11-12 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 위장 항상성 유지를 지원하는 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1339299A (zh) * 2001-10-09 2002-03-13 赵因 泌尿生殖系统药物的配制方法
US20030045505A1 (en) * 1999-12-20 2003-03-06 Gerard Martinez Composition in particular cosmetic or dermatological composition, containing oligosaccharides and preparation method and cosmetic treatment method
WO2005030230A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Probiomics Limited Compositions and methods for treatment or prevention of psoriasis and related disorders
CN1636577A (zh) * 2003-11-03 2005-07-13 彼得-汉森·弗尔克曼 阴道护理组合

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL281225A (zh) 1961-07-20
US3472931A (en) 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3891757A (en) 1971-11-11 1975-06-24 Alza Corp Anaesthetic topical and percutaneous administration with selected promoters
SE387536B (sv) 1973-03-13 1976-09-13 Astra Laekemedel Ab Forfarande for framstellning av en lokalanestetisk beredning
JPS5755620A (en) 1980-09-19 1982-04-02 Omron Tateisi Electronics Co Projecting circuit for photoelectric switch
CA1246556A (en) * 1984-07-24 1988-12-13 Hiroshi Yamazaki Production of fructose syrup
US5614202A (en) 1994-05-17 1997-03-25 Defina; Linda E. Moisturizing glove
EP0692252B1 (en) * 1994-06-14 2001-04-04 "Raffinerie Tirlemontoise", société anonyme: Use of a composition containing inulin or oligofructose in cancer treatment
AUPN261895A0 (en) * 1995-04-28 1995-05-18 Australian National University, The Preparation and use of sulfated oligosaccharides
FR2751876B1 (fr) 1996-07-31 1998-12-31 Roc Sa Utilisation d'un oligosaccharide comme immunomodulateur, composition dermato-cosmetique et methode de traitement cosmetique
JPH1072312A (ja) * 1996-09-02 1998-03-17 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP3665852B2 (ja) 1998-03-10 2005-06-29 日本甜菜製糖株式会社 抗アトピー性皮膚炎組成物
EP1032364B1 (en) 1998-07-27 2004-03-03 E-L Management Corp. Topical compositions containing sialyl sugars and their derivatives
WO2001038399A1 (fr) * 1999-11-24 2001-05-31 Seikagaku Corporation Procede de traitement des maladies des tissus superficiels
FI109602B (fi) * 2001-01-25 2002-09-13 Valio Oy Probioottiyhdistelmä
JP2003137790A (ja) 2001-11-01 2003-05-14 Mie Kariyou Kk β−２，１（β２→β１）結合連鎖フラクトースオリゴマーを含有するフラクトオリゴ糖を有効成分とする医薬
AU2003245156A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Canacure Corporation Liquid compositions comprising non-digestible oligosaccharides and green tea catechins, method and uses thereof
GB0229015D0 (en) 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Nutrition Ag New Compound
GB0308104D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Novartis Nutrition Ag Organic compounds
FR2854573B1 (fr) 2003-05-06 2006-08-04 Rocher Yves Biolog Vegetale Utilisation d'oligosaccharides dans des compositions cosmetiques ou dermatologiques pour stimuler la differenciation de cellules epidermiques
JP2007106724A (ja) * 2005-10-17 2007-04-26 Sanwa Denpun Kogyo Kk 膵臓癌発生抑制剤
EP2012807A4 (en) * 2006-04-10 2009-07-08 Dikovskiy Aleksander Vladimiro PHARMACEUTICAL COMPOSITION FROM AN ENTEROSORBEN AND PREBIOTIKA, DOSAGE FORMS AND METHOD FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISEASES
DE202006017823U1 (de) 2006-11-21 2007-02-15 Ionescu, John G., Dr. Diätisches Lebensmittel mit erhöhter freie Radikale bindender Wirkung
WO2010000577A2 (en) * 2008-06-09 2010-01-07 Nestec S.A. Use of honeybush or honeybush extracts for skin and hair
GB0915315D0 (en) 2009-09-03 2009-10-07 Univ Manchester Use of non-digestible oligosaccharides

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045505A1 (en) * 1999-12-20 2003-03-06 Gerard Martinez Composition in particular cosmetic or dermatological composition, containing oligosaccharides and preparation method and cosmetic treatment method
CN1339299A (zh) * 2001-10-09 2002-03-13 赵因 泌尿生殖系统药物的配制方法
WO2005030230A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Probiomics Limited Compositions and methods for treatment or prevention of psoriasis and related disorders
CN1636577A (zh) * 2003-11-03 2005-07-13 彼得-汉森·弗尔克曼 阴道护理组合

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011027128A1 (en) 2011-03-10
US20120190641A1 (en) 2012-07-26
CA2772992A1 (en) 2011-03-10
US10265335B2 (en) 2019-04-23
CA2772992C (en) 2019-06-18
CN102596205B (zh) 2016-10-12
AU2010290985B2 (en) 2016-12-15
EP2473175A1 (en) 2012-07-11
EP2473175B1 (en) 2019-01-23
JP6086373B2 (ja) 2017-03-01
ES2730736T3 (es) 2019-11-12
JP2013503841A (ja) 2013-02-04
AU2010290985A1 (en) 2012-04-19
GB0915315D0 (en) 2009-10-07
JP2016020381A (ja) 2016-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kumar et al. Traditional and medicinal uses of banana
CN102647920B (zh) 大穗金合欢种子提取物和含有大穗金合欢种子提取物的组合物
JP5479891B2 (ja) 新規ローヤルゼリー分画物とその製造方法並びに用途
KR102042967B1 (ko) 푸코실락토오스를 포함하는 피부 노화 개선용 화장료 조성물
CN102813115A (zh) 复方活性美容胶原蛋白粉
US9687438B2 (en) Method for enhancing collagen secretion and preventing cutaneous aging using chenopodium formosanum extract
CN109363006A (zh) 一种胶原蛋白肽饮品
WO2005034938A1 (ja) コラーゲン産生増強剤とその製造方法並びに用途
CN103719995A (zh) 一种胶原蛋白神经酰胺饮品
JP6086373B2 (ja) 難消化性オリゴ糖類の使用
CN103211147A (zh) 一种提高皮肤活力美白肌肤的胶原蛋白营养粉及其制备方法
CN105997602A (zh) 皮肤保湿用组合物
US10940168B2 (en) Method of treating Bruch's membrane hypofunction disease
US20150265658A1 (en) Agent for activating sirtuin gene containing egg shell membrane ingredient and composition using the same
US20090269424A1 (en) Peripheral blood flow-improving composition
KR20160122110A (ko) 발효 태반 조성물을 유효성분으로 하는 면역 증강 또는 항피로 조성물과 그의 용도
WO2019177139A1 (ja) 皮膚状態改善用組成物
JP2017132747A (ja) ＡＧＥｓ産生抑制剤
US6919306B2 (en) Method of skin care
JP2019202967A (ja) 抗老化用組成物、抗老化用皮膚化粧料および抗老化用飲食品
DE602004010741T2 (de) Verwendung von Monosachharidphosphaten zur Verbesserung der intestinalen Funktion
CN109954052A (zh) 一种具有抗氧化活性的组合物
KR101800999B1 (ko) 친환경적으로 재배된 당유자 통밀감분말을 유효성분으로 함유하는 비만억제용 조성물
JP2017042144A (ja) 経口組成物
KR20160111554A (ko) 친환경적으로 재배된 당유자 통밀감분말을 유효성분으로 함유하는 비만억제용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
GR01 Patent grant
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160914

Address after: British Glasgow

Applicant after: Kulape (Scotland) Limited

Address before: University of Manchester

Applicant before: University of Manchester